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Quemerina: Un posible biomarcador del proceso proinflamatorio en tejido adiposo blanco

Quemerina: un posible biomarcador del proceso proinflamatorio en tejido adiposo blanco 

ARTÍCULO DE REVISIÓN 
Ricardo Adolfo Manivel Chávez* (1) 
Rosalynda Sánchez Vázquez (1) 
Mireya Ramos Rendón (1) 

(1) Facultad de Químico Farmacobiología, Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo. CP. 58030. Morelia, Michoacán. México 
* Correspondencia: ricardo.manivel@umich.mx 
Revista de Educación Bioquímica (REB) 42(4):187-195, 2023

Resumen 

La quemerina es una adipocina secretada por el tejido adiposo blanco responsable de regular diversos procesos biológicos como adipogénesis, angiogénesis y metabolismo; además, actúa como agente proinflamatorio favoreciendo el desarrollo de la obesidad. La evidencia experimental muestra una asociación entre sus concentraciones séricas y el desarrollo del estado inflamatorio, sobrepeso, obesidad y patologías asociadas como enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus 2, e hipertensión, entre otras. Lo anterior plantea la posibilidad de utilizar los niveles séricos de quemerina, en conjunto con una evaluación médica, en el diagnóstico oportuno del sobrepeso y obesidad. El objetivo de este trabajo es analizar el papel de la quemerina en el inicio y desarrollo del proceso inflamatorio y su posible utilidad como biomarcador temprano de sobrepeso y obesidad.

Palabras clave: Tejido adiposo, adipocinas, quemerina, obesidad.

Abstract 

Chemerin is an adipokine secreted by white adipose tissue, and is responsible for regulating different biological processes such as adipogenesis, angiogénesis, and metabolism. In addition, it acts as a proinflammatory agent, favoring the development of obesity. Experimental evidence shows an association between its serum concentration and the development of an inflammatory state, overweight, obesity and associated pathologies such as cardiovascular disease, type 2 diabetes mellitus, and hypertension, among others. This raises the possibility of using chemerin serum levels, in conjunction with a medical evaluation, in the timely diagnosis of overweight and obesity. The aim of this work is to analyze the role of chemerin in the initiation and development of the inflammatory process and its possible utility as an early overweight and obesity biomarker. 

Keywords: Adipose tissue, adipokines, chemerin, obesity.

Introducción 

El tejido adiposo (TA) constituye no solo el principal depósito de lípidos del organismo, es también un órgano endócrino metabólicamente activo cuya importancia radica en la regulación de diversos procesos fisiológicos como aquellos mediados por la insulina, metabolismo de lípidos y carbohidratos, cambios vasculares, procesos inflamatorios, coagulación, termo-regulación (homeotermia), entre otros; además, sirve como mecanismo de protección para algunos órganos (riñón, intestinos, corazón) (1). 

El TA es muy heterogéneo, está conformado por varios tipos de células como leucocitos, macrófagos, neutrófilos, fibroblastos, linfocitos, preadipocitos y células endoteliales, siendo el adipocito su unidad funcional básica. La proporción entre los diferentes tipos de células es variable y depende de la condición fisiológica y localización en el organismo. Posee, además, diversos receptores que le permiten responder a estímulos de diferentes hormonas como insulina, glucagón, angiotensina II, y catecolaminas, entre otras (2, 3). 

Se tienen identificados 3 tipos de TA, los que difieren en su localización, función y estructura (Fig. 1): el tejido adiposo marrón (TAM) ubicado en zonas superficiales (interescapulares, cervicales, y axilares) y profundas (perirrenales, periaórticos, inguinales, y pericárdicos); el tejido adiposo blanco (TAB) localizado en zonas subcutáneas, perivasculares, y viscerales y que es el tipo de tejido más abundante; y el tejido adiposo beige, presente en regiones subcutáneas del TAB (2, 5). 

El TAB está en constante comunicación con otros órganos periféricos regulando diversos procesos a través de moléculas de acción hormonal que él mismo secreta y que se denominan adipocinas (Tabla 1).

Estas moléculas actúan en diversos órganos diana como cerebro, hígado, músculo esquelético, y órganos linfoides, entre otros, ejerciendo efectos autocrinos/paracrinos (locales) o endócrinos (sistémicos) regulando así procesos como el metabolismo de lípidos y carbohidratos, el balance energético, la presión sanguínea, y la angiogénesis; además, algunas de ellas pueden inducir procesos inflamatorios, resistencia a la insulina, dislipidemias, y disfunción endotelial, entre otros (7, 8). 

Quemerina 

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La quemerina es una adipocina sintetizada tanto por adipocitos del TAB como por algunos otros órganos (hígado, páncreas, riñones, glándula adrenal, pulmones), y que regula diversos procesos biológicos sobre el mismo tejido como la adipogénesis (formación y desarrollo del adipocito), metabolismo de lípidos y carbohidratos (hígado y músculo esquelético), angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos), presenta, además, efectos negativos como disminución de la sensibilidad a la insulina y acción proinflamatoria (Fig. 2) (9, 10). 

En la Figura 3 se muestra la activación de la quemerina. Esta adipocina es secretada al medio extracelular en forma inactiva (proquemerina; 163 a.a; 18 kDa) y convertida a su forma activa (143 a.a; 16 kDa) por acción de proteasas presentes en plasma (plasmina, chimasa) o liberadas por neutrófilos y macrófagos (elastasa, catepsina G) mediante hidrólisis en su extremo C-terminal (12). La hidrólisis mediante plasmina, elastasa y catepsina G genera isoformas (K158, S157, F156) con diferente afinidad por su receptor. La hidrólisis por chimasa produce F154 (isoforma sin actividad) al eliminar los dos aminoácidos finales del extremo C-terminal de la isoforma S157. Los mecanismos que regulan la expresión de quemerina, así como la de su receptor, aún no son del todo claros; sin embargo, se sabe que es estimulada por diversas citocinas (TNF-α, ILB1β, IL-6) e insulina (11, 14). 

Para realizar su función, la quemerina se une a receptores celulares que están involucrados en la regulación de diferentes procesos fisiológicos a través de la activación de diversas vías de señalización (MAPK-ERK, PI3-AKT, y NFkβ, entre otras) (15). Se han identificado 3 receptores de unión para la quemerina: 1) Receptor similar a la quemerina (CMKLR1), es el principal receptor y está expresado en TAB, hígado y sistema nervioso central, principalmente; 2) Receptor similar a la quimiocina (CCRL-2), su unión con este receptor ocurre mediante su extremo N-terminal dejando libre su extremo C-terminal, facilitando la unión de la quemerina a CMKLR1 en células adyacentes, amplificando así su respuesta; y, 3) receptor acoplado a la proteína G (GPR-1) de función aún desconocida (9, 15, 16). 

La desregulación en la síntesis de quemerina y el aumento en su secreción se han relacionado con el inicio y desarrollo del proceso proinflamatorio en el TAB generando un incremento en la cantidad de este tejido. Lo anterior puede derivar en cuadros de sobrepeso y obesidad que son un importante factor de riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV), diabetes, osteoartritis, hipertensión y diversos tipos de cáncer (mama, próstata, ovario, y riñón) (7, 17). La Organización Mundial de la Salud (18) la ha catalogado como una enfermedad crónica, recurrente y progresiva, enfatizando la necesidad de acción inmediata para su prevención y control. 

Fisiológicamente, la obesidad constituye un proceso inflamatorio crónico caracterizado por un aumento en la cantidad de TAB en el organismo, principalmente en la región abdominal. A nivel celular, los adipocitos experimentan procesos de hipertrofia (aumento en tamaño) o hiperplasia (aumento en número) lo cual conlleva una alteración en su función, estructura, inmunidad, y metabolismo; además, se presenta un aumento significativo de células inmunes en dicho tejido, principalmente de macrófagos (6).

MERCK

Papel de la quemerina en el inicio del proceso proinflamatorio 

El incremento en la cantidad de TAB conlleva un aumento en la producción de quemerina y otras adipocinas proinflamatorias (TNF- α, IL-6, resistina, PAI-1, MPC-1) disminuyendo a su vez aquellas con efecto antiinflamatorio (adiponectina, omentina), favoreciendo así el proceso proinflamatorio. 

Como resultado, se produce una serie de desajustes metabólicos como hipertrigliceridemias, hipertensión, resistencia a la insulina (en TAB y órganos periféricos), alteraciones en la fibrinólisis y disfunción endotelial, los cuales aumentan el riesgo de desarrollar enfermedades crónico-degenerativas como enfermedad cardiovascular (ECV), diabetes mellitus tipo 2 (DM2), dislipidemias, y componentes del síndrome metabólico (SM) (19, 20, 21).

El papel de la quemerina durante el proceso proinflamatorio es complejo y aún no está esclarecido del todo; sin embargo, se sabe que estimula procesos de adipogénesis, angiogénesis, y modifica además la función del adipocito (Fig. 4) (22). Actúa también como un quimioatrayente para diversos tipos de células inmunes (macrófagos, natural killer, células dendríticas) que expresan el receptor CMKLR1, y estimulan la secreción de otras adipocinas proinflamatorias, manteniendo así el proceso inflamatorio del TAB y deteriorando su función metabólica. Como consecuencia, se presentan diversos efectos sistémicos como alteraciones en la sensibilidad a la insulina, disfunción endotelial, y osteoartritis, entre otros (23, 24, 11). Esta doble función de la quemerina (regulación metabólica y proinflamatoria) parece ser la conexión entre los procesos de inflamación, sobrepeso, y obesidad.

Un posible biomarcador clínico de sobrepeso y obesidad 

BERNARDO LEW

Un biomarcador se define como un parámetro biológico (molécula, medida antropométrica o proceso fisiológico) que proporciona información sobre la condición normal o patológica de un individuo. Estos deben ser capaces de ser medibles objetivamente y ser evaluados para identificar procesos fisiológicos, patológicos o respuestas farmacológicas (25). 

Actualmente, el índice de masa corporal (IMC) es uno de los biomarcadores más utilizados para identificar el sobrepeso y la obesidad (Tabla 2). Sin embargo, como mencionan Aguilera et al. (2019) (17), el diagnóstico del sobrepeso y obesidad basado tan solo por un punto de corte como el valor del IMC se considera insuficiente y se debe considerar un proceso de estudio más amplio y riguroso que incluya también un examen físico, el historial clínico, así como varios parámetros de laboratorio (glucosa, triglicéridos, electrocardiograma, hormonas como insulina y las contempladas dentro del perfil tiroideo, entre otros) que permitan identificar dichos procesos oportunamente.

En personas sin sobrepeso y obesidad, las concentraciones de quemerina oscilan de 90-200 ng/mL en suero. Estudios realizados por Bozaoglu et al. (2007) (24); Hong-Jung et al. (2019) (23); Ibrahim et al. (2019) (10); y Martí et al. (2021) (26) han mostrado que las concentraciones séricas de quemerina se encuentran elevadas (superiores a 240 ng/ml) en pacientes con sobrepeso y obesidad, mostrando una correlación positiva con parámetros del síndrome metabólico, tales como la circunferencia de cintura, la hipertrigliceridemia, la hipertensión, y la hiperglucemia, entre otros. Del mismo modo, Cajas et al. (2021) (22) encontraron que las concentraciones séricas de quemerina en pacientes con osteoartritis primaria fueron superiores a las encontradas en el grupo clínicamente sano, sin asociación significativa con el grado de severidad de la enfermedad y el IMC. Así mismo, González et al. (2021) (27) identificaron una correlación positiva en pacientes con artritis reumatoide y las concentraciones séricas de Quemerina, concluyendo que dicha adipocina puede servir como un biomarcador en la identificación de artritis reumatoide. Se ha planteado, por tanto, utilizar sus concentraciones séricas como un biomarcador útil en la identificación de sobrepeso/obesidad y enfermedades asociadas (DM2 y ECV). 

Chang et al. (2016) (30); Falah et al. (2021) (28); y Habib et al. (2017) (29) utilizan la prueba de ELISA para la determinación sérica de quemerina en estudios con pacientes con obesidad, síndrome de ovario poliquístico y diabetes tipo II, respectivamente, siendo una herramienta útil clínicamente para identificar aquellos individuos con mayor riesgo de sobrepeso y obesidad y así realizar el diagnóstico oportuno. 

Sin embargo, los estudios realizados son escasos y existe poca homogeneidad en los resultados. La mayoría de estos estudios ha sido de corte transversal en los que pueden establecerse asociaciones más no una relación de causalidad, por lo que es necesario que se lleve a cabo un mayor número de estudios para establecer tanto el mecanismo de acción de la quemerina, así como su utilidad en el diagnóstico de sobrepeso/obesidad. 

GEMATEC

Conclusión 

La quemerina desempeña un papel importante en la regulación de diferentes procesos en el TAB; sin embargo, también presenta acción proinflamatoria contribuyendo al deterioro de las funciones del TAB y generando, además, efectos adversos sobre otros órganos. Diversos estudios han puesto en evidencia que existe una correlación positiva entre las concentraciones séricas de quemerina con el inicio y desarrollo del proceso proinflamatorio en TAB, el cual puede derivar en sobrepeso y obesidad. Se plantea, por tanto, la posibilidad de utilizar los niveles séricos de quemerina como un biomarcador en conjunto con la evaluación médica integral para el diagnóstico oportuno de sobrepeso/obesidad. Sin embargo, aún es necesario mayor investigación para esclarecer la base de su mecanismo de acción, así como su potencial uso en el diagnóstico de estos padecimientos.

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MERCK

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