El cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, del inglés Non-small-cell lung cancer) es la principal causa de mortalidad relacionada con el cáncer en todo el mundo. La enfermedad generalmente es diagnosticada en etapas avanzadas o tardías, para las que las opciones de tratamiento son limitadas y los resultados generalmente deficientes. El NSCLC tiene una tasa de sobrevida a 5 años del 14% para el estadio 3A, que cae a <5% para los estadios 3B y 4^1,2.

La caracterización molecular del NSCLC avanzado mediante la identificación de mutaciones oncogénicas activadoras se ha acelerado en los últimos 10 a 20 años, mejorando las técnicas de diagnóstico y el desarrollo de terapias dirigidas, aumentando la sobrevida general y disminuyendo la morbilidad de los pacientes con mutaciones accionables ^1,3.

Las mutaciones en gen EGFR, que codifica para el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) tienen un papel crucial en la patogénesis del NSCLC⁴. Entre ellas, las deleciones en el exón 19 y las mutaciones puntuales del exón 21 son las dos más comunes⁵. Estas modifican la configuración tridimensional del receptor, resultando en su funcionamiento anómalo y activando vías de señalización que permiten el crecimiento tumoral. Los tumores que poseen dichas mutaciones son generalmente tratados con inhibidores de tirosinquinasa (TKI), siendo sensibles al tratamiento con este tipo de fármacos de primera, segunda y tercera generación³.

La tercera mutación más común de EGFR son las inserciones el exón 20 (E20I), que también promueven cambios conformacionales en el receptor, pero de forma distinta a las anteriores mencionadas. El resultado es el mismo, el EGFR pasa a la forma de tirosinquinasa activo, produciendo los eventos ya mencionados. A pesar de que los pacientes con E20Is de EGFR tienen características clínicas similares a aquellos con mutaciones más comunes, poseen un peor pronóstico⁶, dado que estas mutaciones generalmente son insensibles a los TKIs aprobados, dificultando el tratamiento^3–7. Por este motivo, las E20Is representan un área de significativas necesidades médicas no cubiertas^6,7.

En junio del pasado año, la ANMAT aprobó el uso en Argentina de amivantamab, un nuevo tratamiento contra el NSCLC para pacientes con E20Is, que desde enero de 2024 se encuentra disponible en nuestro país. Diversos estudios clínicos han confirmado la eficacia del fármaco para tratar los casos de NSCLC, aumentando la calidad de vida y sobrevida de los pacientes^5,8–13.

Amivantamab es un anticuerpo de tipo IgG1 de alta afinidad, derivado de la combinación de dos anticuerpos monoclonales parentales distintos. Uno de estos reconoce al EGFR, y el otro al factor de transición mesenquimal epitelial (MET). Esto define al fármaco como sea biespecífico, con un sitio de unión en cada fragmento Fab para sendos receptores¹.

El diseño de amivantamab permite 3 vias de acción potenciales. En primer lugar, el bloqueo de ligandos previene que estos se unan a sus respectivos receptores, reduciendo entonces la activación de EGFR y MET por esta vía. En segundo lugar, la unión de amivantamab a EGFR y/o MET desencadena su internalización y tráfico hasta lisosomas, produciendo su degradación. Por último, la unión de células inmunes a través de del receptor Fc e estas a la porción Fc del anticuerpo desencadena citotoxicidad, fagocitosis, liberación de citoquinas y trogocitocis¹.

A pesar de la aprobación del fármaco para su utilización en nuestro país, los pacientes generalmente enfrentan el desafío de la obtención de un diagnóstico genético rápido y de calidad. Los tiempos de respuesta de este tipo de análisis, es decir, desde la toma de muestra al resultado, son generalmente extensos. Esto provoca que en muchos casos se indiquen tratamientos genéricos antes de poseer los resultados, que no pueden interrumpirse hasta terminarse y pueden resultar iatrogénicos; incluso algunos pacientes llegan a fallecer antes de obtener sus reportes14. En nuestro Focus On de septiembre pasado, “La carrera contra el tiempo en el cáncer avanzado”, desarrollamos esta temática con mayor profundidad.

En este sentido, el sistema Idylla™ posibilita una reducción drástica en el tiempo de procesamiento. Mediante métodos como RT-PCR y NGS puede tardarse hasta 3 semanas para la adquisición de un resultado; en cambio, Idylla™ permite obtener el informe en 1 a 2 días luego de la preparación de la muestra, que es directamente un corte de tejido fijado en formol y embebido en parafina (FFPE). Es decir, se elimina la necesidad de realizar un procesamiento previo como la desparafinización, extracción del ADN o purificación. 

El sistema es muy simple, y consta tan solo de 3 elementos: 

Un cartucho cerrado en el que se encuentran liofilizados o en forma líquida la totalidad de los elementos necesarios para la realización de todos los pasos de la técnica basada en RT-PCR sobre una muestra FFPE; incluye 6 cámaras de PCR en su interior, lo que elimina la necesidad de tener un laboratorio de biología molecular con áreas pre y post PCR separadas.

Un instrumento que realiza la desparafinización, licuefacción de la muestra, lisis celular, extracción y purificación de ácidos nucleicos, y la PCR.

Una consola que contiene la interfaz de usuario, donde se introducen los datos del paciente, se monitoriza el proceso y se obtienen los resultados.

En particular, para el análisis de EGFR el Idylla™ EGFR Mutation Test (CE-IVD) ofrece la evaluación simultánea de 51 mutaciones clínicamente accionables en un solo cartucho, seleccionadas según guías internacionales (NCCN, ASCO, ESMO, IASLC, entre otras). La prueba permite evaluar los exones 18, 19, 20 y 21, incluyendo inserciones en el exón 20 (podés consultar aquí el listado completo de mutaciones detectables). Además, con menos de dos minutos de manejo previo de la muestra, los resultados se obtienen en tan solo 2,5 h.

Las enfermedades de difícil caracterización y tratamiento, como este tipo de cánceres, representan un gran desafío para la humanidad entera, desde los inicios de la medicina moderna. Por ello, los avances e innovación en las técnicas de diagnóstico y terapia como los descritos en este artículo, representan una esperanza para todas aquellas personas que transitan tan difícil camino.

Ventajas del sistema Idylla™:

Automatización completa desde la muestra al informe, con resultados objetivos.

Eliminación de la necesidad de acumular muestras.

Sin necesidad de un cuarto pre-PCR y post-PCR: el laboratorio de biología molecular completo está dentro del cartucho.

Tamaño pequeño.

Escalable: hasta 8 instrumentos pueden conectarse a una misma consola.

Sistema sencillo de usar.

Almacenamiento de los cartuchos a temperatura ambiente.

Referencias Bibliográfica

 1. Cho, B. C. et al. Amivantamab, an Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) and Mesenchymal-epithelial Transition Factor (MET) Bispecific Antibody, Designed to Enable Multiple Mechanisms of Action and Broad Clinical Applications. Clinical Lung Cancer vol. 24 89–97 Preprint at https://doi.org/10.1016/j.cllc.2022.11.004 (2023).

2. Brazel, D. & Nagasaka, M. The development of amivantamab for the treatment of non-small cell lung cancer. Respiratory Research vol. 24 Preprint at https://doi.org/10.1186/s12931-023-02558-4 (2023).

3. Yun, J. et al. Antitumor activity of amivantamab (Jnj-61186372), an egfr–met bispecific antibody, in diverse models of egfr exon 20 insertion–driven nsclc. Cancer Discov 10, 1194–1209 (2020).

4. Li, K., Yang, M., Liang, N. & Li, S. Determining EGFR-TKI sensitivity of G719X and other uncommon EGFR mutations in non-small cell lung cancer: Perplexity and solution (Review). Oncology Reports vol. 37 1347–1358 Preprint at https://doi.org/10.3892/or.2017.5409 (2017).

5. Choi, D.-H. et al. Effectiveness and safety of amivantamab in EGFR exon 20 insertion (E20I) mutations in non-small cell lung cancer (NSCLC). Transl Lung Cancer Res 12, 2448–2459 (2023).

6. Oxnard, G. R. et al. Natural history and molecular characteristics of lung cancers harboring egfr exon 20 insertions. Journal of Thoracic Oncology 8, 179–184 (2013).

7. Vyse, S. & Huang, P. H. Targeting EGFR exon 20 insertion mutations in non-small cell lung cancer. Signal Transduction and Targeted Therapy vol. 4 Preprint at https://doi.org/10.1038/s41392-019-0038-9 (2019).

8. Haura, E. B. et al. JNJ-61186372 (JNJ-372), an EGFR-cMet bispecific antibody, in EGFR-driven advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Journal of Clinical Oncology 37, 9009–9009 (2019).

9. Moores, S. L. et al. A novel bispecific antibody targeting EGFR and cMet is effective against EGFR inhibitor-resistant lung tumors. Cancer Res 76, 3942–3953 (2016).

10. Nagasaka, M. et al. Amivantamab (JNJ-61186372) induces clinical, biochemical, molecular, and radiographic response in a treatment-refractory NSCLC patient harboring amplified triple EGFR mutations (L858R/ T790M/G796S) in cis. Lung Cancer 164, 52–55 (2022).

11. Chouaid, C. et al. An Adjusted Treatment Comparison Comparing Amivantamab Versus Real-World Clinical Practice in Europe and the United States for Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer with Activating Epidermal Growth Factor Receptor Exon 20 Insertion Mutations. Adv Ther 40, 1187–1203 (2023).

12. Minchom, A. et al. Amivantamab compared with real-world therapies in patients with advanced non-small cell lung cancer harboring EGFR exon 20 insertion mutations who progressed after platinum-based chemotherapy. Lung Cancer 168, 74–82 (2022).

13. Park, K. et al. Amivantamab in EGFR Exon 20 Insertion-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer Progressing on Platinum Chemotherapy: Initial Results From the CHRYSALIS Phase I Study. J Clin Oncol 39, 3391–3402 (2021).

14. Finall, A. et al. Integration of rapid PCR testing as an adjunct to NGS in diagnostic pathology services within the UK: evidence from a case series of non-squamous, non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with follow-up. J Clin Pathol 76, 391–399 (2023)

La presente publicación no es publicidad sino material de divulgación científica.