Alejandra Lanas1, Ana Paredes2, Consuelo Espinosa1, Egardo Caamaño3,a, Francisco Pérez-Bravo4,b, Rodrigo Pinto1,c, Germán Iñiguez5,d, Darío Martínez6, Néstor Soto7 

(1) Sección Endocrinología, Hospital Clínico de la Universidad de Chile.
(2) Hospital Regional de Copiapó. Copiapó, Chile.
(3) Laboratorio de Endocrinología y Biología de la Reproducción, Hospital Clínico de la Universidad de Chile. Santiago, Chile.
(4) Laboratorio de Nutrigenómica, Departamento de Nutrición, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.
(5) IDIMI, Universidad de Chile.
(6) Unidad de Hemodinamia, Hospital San Borja-Arriarán.
(7) Unidad de Endocrinología y Diabetes, Hospital San Borja-Arriarán. Santiago, Chile.
(a) Tecnólogo Médico.
(b) Bioquímico.
(c) Interno de Medicina.
(d) Químico Farmacéutico.
Rev. méd. Chile vol.143 no.7 Santiago jul. 2015
Correspondencia: Dr. Néstor Soto Isla.
Amazonas 619, Santiago, Chile. Teléfono: 225748784
nsotoisla@gmail.com

Resumen

Insulin autoimmune syndrome (IAS) is characterized by spontaneous hypoglycemia with extremely high insulin levels and the presence of circulating autoantibodies against insulin, in patients who have never been exposed to exogenous insulin. We report two patients with the syndrome. A 36 years old male presenting with hypoglycemia in the emergency room had an oral glucose tolerance test showed basal and 120 min glucose levels of 88 and 185 mg/dl. The basal and 120 min insulin levels were 2,759 and 5,942 μUI/ml. The presence of an insulin secreting tumor was discarded. Anti-insulin antibodies were positive. He was successfully treated with a diet restricted in carbohydrates and frequent meals in small quantities. A 65 years old female presenting with hypoglycemia in the emergency room had the fasting insulin levels of 1,910 µUI/ml. No insulin secreting tumor was detected by images and anti-insulin antibodies were  positive. The polyethylene glycol precipitation test showed a basal and after exposition insulin level 1,483 and 114 µUI/ml,respectively. She responded partially to diet and acarbose and required the use of prednisone with a good clinical response. 

Key words: Autoimmune response; Hypoglycemia; Insulin antibodies. 

El síndrome de hipoglicemia autoinmune o Insulin autoimmune syndrome (IAS, enfermedad de Hirata) es una causa muy infrecuente de hipoglicemia. Se caracteriza por presentar hipoglicemia espontánea, niveles de insulina extremadamente elevados y presencia de autoanticuerpos circulantes contra la insulina en pacientes que nunca han recibido insulina exógena. Fue descrito en Japón1 y la mayoría de los casos han sido reportados en Asia, con muy escasos reportes en países occidentales. En Chile no se han comunicado casos en la literatura y nuestro objetivo es presentar los primeros dos casos. 

Caso 1 

Varón de 36 años, previamente sano, sin antecedentes familiares de diabetes, comenzó con episodios de temblor, sudoración, debilidad de extremidades y síncope de seis meses de evolución que aparecían en ayunas, en relación con el ejercicio y cedían al comer. Estuvo en control neurológico por probable epilepsia, tratándose con carbamazepina algunas semanas, sin otros fármacos. Por un nuevo episodio de pérdida de conciencia consultó en Servicio de Urgencia pesquisándose hipoglicemia recurrente, la menor de 35 mg/dL, siendo hospitalizado. El examen físico fue normal, sin acantosis nigricans y el índice de masa corporal de 25,6 kg/m2. La función tiroidea y niveles de cortisol matinal resultaron normales. Una prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) informó glicemia basal de 88 y a los 120 min 185 mg/dL, e insulinemia basal de 2.759
a los 120 min de 5.942 µUI/mL (MEIA, Axym, Abbott). Se realizó test de ayuno presentando glicemia de 46 mg/dL e insulinemia de 588 µUI/mL (RIA, Diagnostic Products, Co [DPC]) a las 15 horas de ayuno, con sintomatología asociada. Una tomografía axial computada (TAC) de abdomen resultó normal. Se realizó un test de estimulación intra-arterial selectiva con calcio para localización de insulinomas según protocolo2, el cual no permitió la localización (Tabla 1) y en la arteriografía se describió una posible lesión nodular en la cabeza del páncreas, de 1,7 x 1,4 cm, por lo que se realizó una laparatomía exploratoria que no demostró la presencia de tumor. Se midieron los anticuerpos anti-insulina mediante inmunoensayo enzimático (ELISA) con kits comerciales Medizym® Medipan GmbH, Berlín, Alemania) que resultaron positivos. Los anticuerpos antitiroideos y antinucleares fueron negativos. No presentó manifestaciones de otra enfermedad autoinmune.

Tabla 1. Insulinemias (μUI/mL) durante el test de estimulación selectiva con calcio en el caso 1

Se trató con dieta restringida en carbohidratos refinados y comidas frecuentes en pequeñas cantidades,manteniéndose asintomático, sin presentar nuevas hipoglicemias. Al año de seguimiento se realizó PTGO que informó glicemia basal 84 y a los 120 min 240 mg/dL e insulinemia basal de 434 y a los 120 min de 793 µUI/mL (RIA). Se mantenía asintomático después de tres años de seguimiento.

Caso 2

Mujer de 65 años con antecedente de hipertensión arterial y depresión en tratamiento con fluoxetina y losartan. Presentó durante dos semanas episodios de sudoración, temblor y cefalea que ocurrieron predominantemente postprandiales tardíos. Posterior a un nuevo episodio asociado a compromiso de conciencia, ingresó al Servicio de Urgencia con glicemia de 43 mg/dL, siendo hospitalizada. Negó el consumo de otros fármacos y no existían antecedentes familiares ni personales de diabetes mellitus. En el examen físico presentaba IMC de 29 kg/m2, sin acantosis nigricans ni otros hallazgos. Dentro de los exámenes destacaban hormonas tiroideas normales, HbA1c 6,4%, cortisol basal 11,7 µg/dL, insulinemia 2.910 UI/mL (ECLIA Roche), péptido C 19,5 ng/mL, sulfonilureas en orina negativo. Se realizó test de ayunas sin presentar hipoglicemia, manteniendo niveles de insulina y péptidos C persistentemente elevados. Se realizó PTGO que mostró hiperinsulinemia e hiperglicemia precoz con hipoglicemia posterior Figura 1).

Figura 1. Prueba de tolerancia a la glucosa de 5 h con medición de insulinemia en el caso 2

Se realizaron TAC y RNM de abdomen, endosonografía de páncreas y 68Ga tomografía por emisión de positrones (PET) que resultaron normales. se solicitaron anticuerpos anti insulina, que fueron positivos. Se determinó insulinemia basal y posterior a precipitación con polietilenglicol (PEG)3 que fue de 1.483 y 114 µUI/mL, respectivamente. Se diagnosticó además síndrome de Sjögren con Anti-Ro positivo. La cuantificación de inmunoglobulinas y electroforesis de proteínas fueron normales. 

Se determinó HLA clase II por PCR, utilizando el kit Dynal Reli que permitió analizar los haplogrupos DQ/DR resultando el haplotipo HLA DQ2-DQ8 y HLA-DR3-DR4. Posteriormente se utilizó un análisis extendido de alta resolución para los haplotipos específicos de las subregiones α y β del complejo HLA de clase II detectándose el siguiente haplotipo: HLA-DQB1* 201 – DQB1*0302 y HLA-DQA1* 0501 – DQA1*0301. 

Se trató con dieta fraccionada con bajo índice glicémico, presentando respuesta parcial. Se agregó acarbosa con buena respuesta inicial, pero por nuevos episodios de hipoglicemia se agregó prednisona 30 mg/día. A los 2 meses de tratamiento se midió insulinemia basal de 462 µUI/mL y post PEG 46 µUI/mL. Durante el seguimiento los síntomas e insulinemias descendieron de manera progresiva (Figura 2), permitiendo suspender la terapia farmacológica. Actualmente se encuentra asintomática, sin necesidad de terapia y con niveles de insulina en disminución.

Figura 2. Evolución de niveles de insulina total e insulina post Polietilenglicol en el caso 2.

Discusión

El primer caso de IAS fue descrito por Hirata en 1970 y la presencia de anticuerpos a insulina endógena fue documentada en 1972 1,4. Veinte años después se habían comunicado 197 casos en Japón y en más de la mitad de ellos existía el antecedente de exposición a medicamentos que poseen el grupo sulfidrilo, tales como metimazol, tiamazol, ácido alfa-lipoico, penicilamina o glutatión (Tabla 2)5. La mayoría de los casos remitieron espontáneamente, incluso en ausencia de tratamiento, al retirar el medicamento relacionado. 

Tabla 2. Condiciones asociadas al síndrome de hipoglicemia autoinmune.

Actualmente se estiman en alrededor de 300 los casos descritos en Japón. 

En países occidentales la incidencia es muy baja, con comunicaciones de casos aislados en Europa6-8 y solamente tres casos en Sudamérica9-11.

Se ha descrito una predisposición genética asociada al haplotipo HLA, siendo de mayor riesgo el haplotipo DRB1*0406, DQA1*0301 y DQB1*030212, más frecuente en población asiática. En nuestro segundo caso el HLA resultó concordante con dos de los alelos descritos en estudios previos (DQB1*0302 y DQA1* 0301). Ninguno de los pacientes tenía ancestros de origen asiático conocidos. 

La hipoglicemia es generalmente reactiva y ocurre varias horas después de una comida o carga de glucosa más que en estado de ayuno, como se evidenció en nuestro segundo caso, pudiendo presentar hiperglicemia inmediatamente después de una carga de glucosa. Durante la hipoglicemia, las concentraciones de insulina, proinsulina y péptido C exceden considerablemente las observadas en pacientes con insulinoma y dichas mediciones están interferidas por los autoanticuerpos, los cuales tienen un porcentaje de unión a insulina humana mayor a 50% y pueden ser policlonales o monoclonales de clase IgG. El mecanismo de hiperglicemia transitoria e hipoglicemia tardía se explicaría por la teoría del efecto “buffer” de los altos niveles de anticuerpos en la biodisponibilidad de insulina en los tejidos blanco13. Esto da cuenta de la falta de respuesta en reducción de la glicemia después de la estimulación aguda de secreción de insulina, con intolerancia a la glucosa o diabetes franca, seguida de una prolongación de la vida media de la insulina la cual, al ser liberada desde el pool de anticuerpos circulantes independiente de los cambios en la glucosa plasmática, puede resultar en hipoglicemia tardía después de la ingesta de carbohidratos, pero menos probablemente después de ayuno prolongado. 

También se han descrito casos de IAS asociados a mieloma múltiple, con producción de anticuerpos monoclonales por transformación desde un clon autoreactivo de células B, que remite con el tratamiento exitoso de la neoplasia14. Por esto se ha planteado la pesquisa de paraproteinemia en casos de IAS sin una causa clara. 

Debe diferenciarse de la hipoglicemia inducida por anticuerpos anti receptor de insulina, también llamada insulinoresistencia tipo B. En estos casos los anticuerpos causan hipoglicemia mediante la activación directa del receptor de insulina. Se caracteriza por la presencia de acantosis nigricans marcada, asociación con hiperglicemia severa y otras condiciones de autoinmunidad15. 

Para confirmar el diagnóstico es útil la incubación de la muestra con polietilenglicol, con lo cual se logra la precipitación de los anticuerpos antiinsulina, como en nuestro segundo caso, o del péptido C si se encontrare elevado16. 

La terapia más efectiva, además de suspender la droga causante, es ingerir varias comidas en pequeñas cantidades y evitar comidas abundantes en hidratos de carbono de alto índice glicémico. También se ha descrito de utilidad la maicena17 y los inhibidores de alfa glucosidasa como la acarbosa, que retrasan la absorción de glucosa disminuyendo la respuesta de hipersecreción de insulina18. Otra medida terapéutica utilizada son los corticoides, en forma transitoria, que a veces debe ser prolongada19. En caso de no haber respuesta se puede plantear el uso de inmunosupresores o plasmaféresis14.

Recientemente se ha planteado el uso de monitoreo continuo de glucosa para evaluar las excursiones de glicemias con distintas alternativas de terapia y objetivar su efectividad20. 

En conclusión, pese a la muy baja incidencia del síndrome, se debe sospechar IAS frente a un caso de hipoglicemia espontánea en que se presentan concentraciones extremadamente elevadas de insulina. En estos casos se debe realizar medición de anticuerpos anti-insulina y tratar la muestra con polietilenglicol para precipitar los anticuerpos y determinar la insulina libre, logrando una aproximación diagnóstica oportuna, evitando estudios de imágenes de alto costo o invasivos y poder realizar una terapia adecuada 

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