Patricia Ramos Mayordomo*, Marta Capilla Díez, Danay Areli Ticona Espinoza, María Verónica Torres Jaramillo, Nathalie Martínez Tejeda, Thalia Gloria Ticona Espinoza, Cristina Colmenero Calleja y Virginia Fraile Gutiérrez. 

*Autora para correspondencia: Patricia Ramos Mayordomo, Servicio de Análisis Clínicos.
Hospital Universitario Río Hortega, C/ Dulzaina, 2.
Valladolid 47012, Castilla y León, España.
E-mail: pramosm@saludcastillayleon.es.
https://orcid.org/0009-0009- 5447-3384 

Marta Capilla Díez, Servicio de Análisis Clínicos.
Hospital Universitario Río Hortega, Valladolid, Castilla y León, España 

Danay Areli Ticona Espinoza, María Verónica Torres Jaramillo and Nathalie Martínez Tejeda, Servicio de Nefrología.
Hospital Universitario Río Hortega, Valladolid, Castilla y León, España 

Thalia Gloria Ticona Espinoza, Cristina Colmenero Calleja and Virginia Fraile Gutiérrez, Servicio de Medicina Intensiva.
Hospital Universitario Río Hortega, Valladolid, Castilla y León, España 

Resumen 

Objetivos: La microangiopatía trombótica (MAT) se define por trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática y daño de órganos diana. El embarazo está asociado con varias formas de MAT como preeclampsia (PE), síndrome de HELLP, púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y síndrome hemolítico urémico (SHU). Cuando SHU se produce por desregulación de la vía alternativa del complemento se denomina SHU atípico (SHUa). El diagnóstico diferencial es complejo, ya que comparten características clínicas, siendo importante realizarlo precozmente para instaurar tratamiento específico y mejorar el pronóstico. 

Caso clínico: Primigesta de 43 años ingresa a la edad gestacional de 33 semanas, con diagnóstico de preeclampsia grave y sufrimiento fetal por lo que se realiza cesárea urgente. En el puerperio inmediato, presenta insuficiencia hepática aguda y fracaso renal anúrico en contexto de síndrome de HELLP, anemia, trombopenia, hipertensión arterial (HTA) y alteraciones neurológicas. Se realiza estudio de MAT y diagnóstico diferencial evidenciando además SHUa asociado al embarazo. Se inicia tratamiento con Eculizumab presentando buena respuesta y progresiva mejoría clínica y analítica. 

Conclusiones: El SHUa es una enfermedad rara y multifactorial con elevada mortalidad antes de la aparición del Eculizumab. Debido al complejo diagnóstico, el laboratorio clínico tiene un papel clave en el diagnóstico diferencial y abordaje.

Palabras clave: anemia hemolítica microangiopática, eculizumab, microangiopatía trombótica, preeclampsia, síndrome de HELLP, síndrome hemolítico urémico atípico.

Introducción 

Las microangiopatías trombóticas (MAT) que se presentan en el embarazo o puerperio pueden ser difíciles de diagnosticar y tener impacto en la madre y en el feto. Existen diferentes formas de MAT asociadas al embarazo, como preeclampsia (PE), síndrome de HELLP, púrpura trombótica trombocitopénica (PTT), síndrome hemolítico urémico (SHU), hígado graso agudo del embarazo, síndrome antifosfolípido e incluso hemorragias post-parto graves. Estas patologías comparten síntomas y signos por lo que es importante realizar un correcto diagnóstico diferencial [1, 2]. 

La PE se caracteriza por lesión endotelial previa a las manifestaciones clínicas, multisistémica y progresiva. Complica alrededor del 3 % de las gestaciones y es causa importante de morbimortalidad materna y perinatal [3]. Mientras que el síndrome HELLP es una complicación obstétrica caracterizada por hemólisis, elevación de enzimas hepáticas y trombocitopenia [4, 5]. Es una variante o complicación de PE grave, pero algunos autores consideran que es un síndrome no relacionado con ella porque en un 15–20 % de los casos se presenta sin proteinuria ni HTA [4]. 

El SHU se define por la tríada anemia hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda (IRA). Las lesiones histológicas se caracterizan por la aparición de MAT sistémica, que afecta preferentemente a los vasos intrarrenales. La mayoría de los casos son causados por infección entérica por Escherichia coli productora de toxina Shiga (STEC), dando lugar a SHU típico. En aproximadamente 10 % de los casos se produce debido a desregulación de la vía alternativa del sistema del complemento que provoca daño endotelial y fenómenos de MAT sistémica. Este tipo de SHU se denomina SHU atípico (SHUa) y es una enfermedad rara [1, 6]. 

Las pruebas de laboratorio nos permiten realizar un adecuado diagnóstico diferencial con el fin de establecer un diagnóstico precoz para instaurar tratamiento temprano, disminuyendo la morbimortalidad. Es importante destacar la necesidad del abordaje multidisciplinar para mejorar la atención sanitaria a estos pacientes. 

Caso clínico 

Paciente primigesta de 43 años, monorrena por reflujo ureterovesical en la infancia con función renal normal previa, diagnosticada de PE precoz en semana 25 de gestación. Presentaba los siguientes marcadores angiogénicos: forma soluble de tirosina quinasa-1 similar al fms (sFlt-1): 13.901 pg/mL (24–28 semanas: 618–3.205 pg/mL), factor de crecimiento placentario (PlGF): 56,22 pg/mL (24–28 semanas: 130–1.108 pg/mL), ratio sFlt-1/PlGF: 247,26 (20–34 semanas: >85 es indicativo de sospecha de PE precoz). 

Ingresa en otro centro hospitalario a edad gestacional de 33 semanas, con diagnóstico de retraso del crecimiento intrauterino y PE grave. Se objetiva sufrimiento fetal con bradicardia mantenida, por lo que se realiza cesárea urgente. Previamente, presentaba creatinina: 1,09 mg/dL (0,51–0,95 mg/dL), alanina aminotransferasa (ALT): 30 U/L (10–49 U/L), hemoglobina: 12,1 g/dL (12–15 g/dL) y plaquetas: 328×10⁹/L (140–450×10⁹/L). 

Tras la cirugía presenta tensiones arteriales elevadas y se evidencia deterioro de función renal, fallo hepático grave y alteración de parámetros hematológicos. Aumenta el deterioro clínico y analítico con creatinina: 1,79 mg/dL (0,51–0,95 mg/dL), ALT: 266 U/L (10–49 U/L), AST: 621 U/L (≤34 U/L), lactato deshidrogenasa (LDH): 1.201 U/L (120–246 U/L), procalcitonina: 64,5 ng/mL (≤0,5 ng/mL), lactato: 4,4 mmol/L (0,5–1,6 mmol/L), hemoglobina: 10,1 g/dL (12–15 g/dL), plaquetas: 39×10⁹/L (140–450×10⁹/L) y dímero D: 35.200 ng/mL (0–500 ng/mL). Ante cuadro de insuficiencia hepática aguda grave en contexto de síndrome de HELLP, se contacta con nuestro hospital (Unidad de Referencia en trasplante hepático) y se traslada a la paciente a la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). 

Debido a sospecha de MAT asociada al embarazo, se realiza diagnóstico diferencial para establecer diagnóstico precoz, ya que existen enfermedades graves con elevada morbimortalidad que comparten características clínicas y analíticas (Tabla 1) [4, 7], [8], [9]. 

Se inicia estudio de hemólisis intravascular inmunitaria y MAT. El aumento de LDH: 4.625 U/L (100–190 U/L), haptoglobina indetectable: <6 mg/dL (36–195 mg/dL), aumento de bilirrubina total: 5,91 mg/dL (0,2–1,1 mg/dL) y presencia de esquistocitos: 2 %, confirman la hemólisis in vivo intravascular. Sin embargo, el Test de Coombs directo e indirecto negativos descartan anemia hemolítica autoinmune. 

Se determinó PLASMIC Score, herramienta de predicción clínica útil que permite diferenciar entre PTT y otras MAT, en los centros hospitalarios que no disponen de determinación de ADAMTS-13 en un tiempo <24 horas y se realiza en un laboratorio externo. El resultado fue 4 (riesgo bajo: considerar diagnósticos alternativos) y la actividad de ADAMTS-13: 15 % descartando PTT, ya que criterio diagnóstico es <5–10 % [1, 10, 11]. También se evaluó STEC siendo negativo, descartando SHU típico. 

Ante la mala evolución, necesidad de medidas de soporte desde ingreso en UCI (depuración extracorpórea combinada y plasmaféresis), IRA grave con anuria, ADAMTS-13 >5–10 % y tras excluir otras formas de MAT, la sospecha diagnóstica es SHUa asociado al embarazo [10]. Se solicita estudio funcional y genético del complemento para ver si existe desregulación con hiperactividad de la vía alternativa (valorando consumo de componentes o presencia de marcadores de activación) y se inicia tratamiento con Eculizumab el día +5 (Figura 1) [1, 11, 12]. Presentó progresivamente mejoría clínica y analítica con recuperación de la función renal y hepática, mejora hemodinámica, cese de la hemólisis in vivo y no precisando terapia de depuración extracorpórea ni plasmaféresis desde inicio con Eculizumab. Cabe destacar que los parámetros de las pruebas de función hepática no descendieron de manera progresiva debido a la complicación de un absceso hepático que se resolvió con drenaje y antibioterapia dirigida.

En la Tabla 2, podemos ver la evolución analítica desde su ingreso en nuestro hospital hasta el alta.

Los resultados del estudio del complemento fueron: C3: 34 mg/dL (70–150 mg/dL), C4: 2 mg/dL (14–60 mg/dL), CH50: <13 U/mL (42–95 U/mL), FH: 77 μg/mL (90–285 μg/mL), FI: 18 μg/mL (20–40 μg/mL), anticuerpos anti-FH: negativos y MCP: 90 % (77–121 %). Se evidencian niveles particularmente bajos de C3 y C4, proteínas del complemento de síntesis hepática, lo que se justifica con el fallo hepático. Por tanto, no hay presencia de niveles de C3dg sugestivos de activación de C3. 

Además, tampoco se identifican alteraciones genéticas en panel NGS 14 genes del complemento (CFH, CFHR1, FHR2, CFHR3, CFHR4, CFHR5, C3, CFI, MCP (CD46), CFB, THD, DGKE, CFP, ADAMTS13), la mayoría relacionados con SHUa [13]. 

A la vista de los resultados, la paciente presentó PE grave y síndrome de HELLP con fallo hepático hiperagudo en el puerperio inmediato. Ante la mala evolución con persistencia de anemia hemolítica e IRA con anuria y tras realizar diagnóstico diferencial, se sospecha que además padece SHUa asociado al embarazo. Sin embargo, no se identifican alteraciones genéticas predisponentes y existe disminución de las proteínas del complemento con síntesis hepática debido al fallo hepático. Pero, el curso clínico y la respuesta al tratamiento con Eculizumab son indicativos de SHUa secundario asociado al embarazo. Esto sugiere que existen desencadenantes de la hiperactividad del complemento, como el fenotipo proinflamatorio y procoagulante activado de las células endoteliales vasculares, que son capaces de producir el mismo cuadro clínico que en un SHUa primario causado por alteraciones genéticas [14]. 

Discusión 

Las MAT durante el embarazo y el puerperio son síndromes de diagnóstico complejo con entidades de expresión clínica variable, pudiendo solaparse entre ellas. Debido a esta complejidad, el laboratorio clínico tiene un papel clave en el diagnóstico diferencial y en su abordaje. La identificación del SHUa asociado al embarazo es diagnóstico de exclusión cuando se han descartado otras causas de MAT. El diagnóstico tardío y la no instauración de tratamiento temprano pueden poner en peligro la vida. 

El SHUa es una enfermedad rara, compleja y multifactorial caracterizada por anemia hemolítica microangiopática (hemoglobina <10 mg/dL, test de Coombs directo negativo, LDH elevada, descenso de haptoglobina, reticulocitosis, presencia de esquistocitos), trombocitopenia (plaquetas <150×10⁹/L o descenso >25 % desde inicio) e IRA [1, 2, 7, 8]. 

Debido a la hemólisis in vivo que presenta la paciente, las concentraciones de ALT, AST, LDH y potasio son propias de la situación clínica y no debido a hemólisis in vitro ocasionante de interferencia. Por lo tanto, se considera mala praxis no informarlas. Sin embargo, existe una interferencia analítica metodológica que infraestima la concentración de bilirrubina, causada por esta hemólisis. 

El tratamiento del SHUa se basa en el uso de Eculizumab, anticuerpo IgG2/4κ monoclonal humanizado que se une a la proteína del complemento C5, bloqueando su escisión e impidiendo la generación del complejo C5b-9 [15]. La desregulación de la vía alternativa del complemento conlleva una activación incontrolada de C5 que provoca daño en estructuras propias mediante la formación del complejo de ataque de membrana. El bloqueo de la vía terminal reduce rápida y sostenidamente este proceso (Figura 2) [1, 2, 12, 15].

El bloqueo del complemento con Eculizumab se asocia con una buena respuesta clínica y una reversibilidad de la MAT, reduciendo significativamente los biomarcadores de inflamación, riesgo trombótico, daño endotelial y orgánico. Esto sugiere que la desregulación del complemento sin presencia de alteraciones genéticas tiene probablemente un papel importante en el SHUa, predisponiendo a su desarrollo ya que aproximadamente en un 40 % de pacientes no se identifica susceptibilidad genética o anticuerpos anti-FH [1, 6, 11]. 

La clasificación de las MAT es un tema de actualidad y existe debate en la comunidad médica debido al constante avance en el conocimiento de la fisiopatología. Además, la importancia del abordaje multidisciplinar de enfermedades raras como SHUa, es esencial para establecer un diagnóstico precoz y mejorar el pronóstico. 

Puntos de aprendizaje 

El diagnóstico de MAT asociada al embarazo es complejo, por lo que el laboratorio clínico tiene un papel clave en el diagnóstico diferencial y abordaje debido a la importancia de las interconsultas realizadas al laboratorio por los clínicos. 

El tratamiento temprano de SHUa con Eculizumab ha demostrado mejoría clínica en el pronóstico. 

El riesgo de SHUa en embarazos posteriores es aproximadamente 25 %, siendo menor si no se identifica ninguna alteración genética del complemento. 

La identificación de la hemólisis in vivo debido a la situación clínica y la interferencia analítica metodológica causada por esta hemólisis es fundamental, por lo que los especialistas de medicina de laboratorio añaden valor esencial a la fase postanalítica en la emisión de los informes de resultados. 

Es necesario un abordaje multidisciplinar para mejorar la atención sanitaria de los pacientes, sobre todo en enfermedades raras, porque muestra beneficios clínicos, sociales y económicos. 

Aprobación ética: La Junta de Revisión Institucional local consideró el estudio exento de revisión. 

Consentimiento informado: Todos los individuos incluidos en este estudio han otorgado su consentimiento explícito. 

Disponibilidad de los datos: No procede. 

Contribución de los autores: Todos los autores han aceptado la responsabilidad de todo el contenido de este manuscrito y han aprobado su presentación. 

Conflicto de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés. 

Financiación del proyecto: Ninguno declarado. 

Nota de artículo: La versión traducida del artículo puede encontrarse aquí: https://doi.org/10.1515/almed-2024-0053.

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Received: 2023-10-07 

Accepted: 2024-02-27 

Published Online: 2024-03-22 

© 2024 the author(s), published by De Gruyter, Berlin/Boston 

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