Dra. Rosa Inés Barañao. Instituto de Biología y Medicina Experimental, IBYME- CONICET
Revista SAEGRE – Volumen XVI – Nº 2 – agosto de 2009

Resumen

Existe una evidente interrelación entre el sistema endócrino y el sistema inmunológico. Un ejemplo de esto es el efecto que las hormonas sexuales ejercen sobre las distintas poblaciones de leucocitos (linfocitos T y B, Células NK, granulocitos y macrófagos), así como sobre la producción y liberación de citoquinas y proteínas inmunoreguladoras.

Tanto en las mujeres como en las hembras de otras especies, los estrógenos y la progesterona harían que primase una respuesta inmune humoral, lo cual resultaría beneficioso para la gestación, pero al mismo tiempo favorecería la aparición de ciertas enfermedades autoinmunes. Contrariamente, la testosterona haría que en los machos predominase la respuesta inmune celular.

El siguiente trabajo es una revisión de distintos estudios referentes a la acción que las hormonas sexuales esteroideas ejercen sobre distintos componentes del sistema inmunológico.

¿Por qué en general los hombres mueren más jóvenes que las mujeres?

Se puede suponer que esto se debe a que están expuestos a trabajos más estresantes, o de mayor riesgo físico, o bien porque las estadísticas incluyen a muchos hombres que mueren en guerras o en accidentes automovilísticos.

Sin embargo, excluyendo estos posibles factores, la sobrevida de los hombres en comparación con la de las mujeres sigue siendo menor. Esta diferencia en la tasa de mortalidad por géneros no sólo se observa en la especie humana, sino que es comprobable entre hembras y machos de muchas otras especies, y esto se debe a la acción que las hormonas sexuales (HS) femeninas y masculinas ejercen sobre el sistema inmunológico (1).

Los primeros estudios tendientes a dilucidar esta incógnita han demostrado que las hembras muestran una mayor producción de anticuerpos, o sea, una mayor respuesta inmunológica humoral con respecto a los machos.

Esto se refleja también en la mayor proporción de hembras con desarrollo de enfermedades autoinmunes (2-6).

La interregulación sistema endocrinológico sistema inmunológico e incluso sistema nervioso y aparato psíquico está ampliamente demostrada y ha dado origen a una nueva disciplina que es la psiconeuroendocrinoinmunología (7-9).

En el presente trabajo de revisión se describen los efectos que las HS esteroideas ejercen sobre distintos componentes del sistema inmunológico, ya sea estimulando o inhibiendo su actividad.

Efecto de las HS sobre el timo

El timo es una glándula fundamental en el desarrollo y diferenciación de los linfocitos T.En los mamíferos está constituida por dos lóbulos y se localiza en la región media del tórax (sobre el corazón y los vasos sanguíneos mayores).

El proceso de maduración de los linfocitos T en el timo o linfopoyesis T comienza con la llegada de los precursores de los linfocitos T, que durante el proceso de maduración intratímica reciben el nombre de timocitos.

Dentro de cada lóbulo tímico se pueden distinguir una corteza con las células linfoides o timocitos inmaduros y una médula interna constituida por células maduras. Durante la linfopoyesis mueren aproximadamente el 95% reconocen los antígenos propios del organismo. El resto de las células abandonan el timo, vía sanguínea, como linfocitos T maduros (10).

Es un hecho conocido que alrededor de los 15 años comienza un proceso atrófico y degenerativo con gran invasión grasa, de tal forma que en las personas mayores de 65 años sólo quedan residuos funcionales del mismo. Debido a que esta involución tímica comienza con la pubertad, distintos autores decidieron evaluar el efecto de las HS sobre esta glándula.

Estudios realizados por Grossman (11) demostraron que la castración en machos aumentaba significativamente el tamaño del timo y el número de linfocitos periféricos, siendo este efecto aún más evidente, si la castración se realizaba post-puberalmente. Asimismo, animales castrados y tratados con estradiol (E2) o testosterona (T) mantenían un tamaño de timo normal, ya que el tratamiento con E2 o T disminuía el peso del timo por destrucción de los linfocitos, mientras que aumentaba el tejido conectivo y el adiposo.

En trabajos realizados in vivo, Grossman y Roselle (12) observaron que tanto la gonadectomía como la adrenalectomía aumentaba la respuesta inmune celular, el rechazo de injertos, la producción de anticuerpos y el número total de linfocitos periféricos. Además, se observaba que en los machos la gonadectomía producía un significativo aumento del tamaño del bazo y del timo, lo cual era revertido por el reemplazo hormonal con E2.

En otros estudios de los mismos autores realizados “in vitro”, cultivando timocitos de ratas machos normales en medio de cultivo con mitógenos tales como Concanavalina A (Con A) o Phytohemaglutinina (PHA), observaron que tanto en presencia de suero de rata normal o sin suero, obtenían la misma respuesta linfoproliferativa.

Sin embargo, este mismo ensayo realizado en presencia de suero de rata castrada producía una respuesta entre 2 y 5 veces mayor para los cultivos estimulados con PHA y con A respectivamente. Además, si los timocitos provenían de animales previamente adrenalectomizados, la respuesta a mitógenos aumentaba 7 veces, y si a estas células se les agregaba suero de animal castrado, la respuesta proliferativa era 10 veces mayor (12).

Estos experimentos indicaban que la presencia de HS inhibía en parte la respuesta mitogénicade los linfocitos T. Por ello, tanto al eliminar la presencia de esteroides de origen gonadal o adrenal la respuesta aumentaba significativamente. Dichos autores propusieron entonces una interregulación entre el eje hipotálamohipófisis-gónadas y el timo. Tanto el E2 como la T ejercerían una acción inhibitoria sobre el timo, el que a su vez produciría factores reguladores sobre la función hipofisaria asimismo las hormonas hipofisarias tales como la hormona de crecimiento (GH) y la prolactina (PRL) tendrían una acción directa sobre las células T (Figura 1).

Actualmente tanto a la GH como a la PRL se las considera dentro de las citoquinas/ hematopoyetinas tales como la eritropoyetina, el factor estimulante de colonias granulocíticomacrofágicas (GM-CSF) e interleuquinas.

Además existen receptores de PRL en células T, B y macrófagos y los mismos LT son capaces de producirla. Se sabe también que sobre distintas poblaciones leucocitarias la PRL es mitogénica e inhibe la apoptosis (13-15).

Más recientemente otros autores han confirmado que las hormonas sexuales disminuyen las hormonas tímicas, aumentan la apoptosis de los timocitos y disminuyen su proliferación (4;-6-18).

Efecto de las HS sobre los linfocitos T

Las celulas o Linfocitos T (LT) son aquellos que se diferencian en el timo y que intervienen en las repuestas inmunologicas celulares. Funcionalmente los LT se pueden agrupar en LT cooperadores o ghelperh (LTh) que son CD4+, LT citotoxicos o citoliticos (LTc) CD8+ y los LT reguladores (LTreg) antes considerados gsupresoresh, porque bloquean la activacion y el funcionamiento de otros linfocitos. A su vez los LTh pueden agruparse en subpoblaciones:

• Th1: aquellos LTh que producen mayormente citoquinas (fundamentalmente IFN-ƒÁ) que favorecen la respuesta inmune celular, la respuesta a infecciones y microbios intracelulares.
• Th2: LTh que producen citoquinas que principalmente amplifican la respuesta inmune humoral, la respuesta de los eosinofilos e inhiben a los Th1.
• Th17: los cuales producen principalmente una citoquina que es la Interleuquina 17 (IL-17), que protege contra determinadas infecciones bacterianas y respuestas patogenas de ciertas enfermedades autoinmunes.

Se ha observado que todos los LT expresan receptores para T y esta hormona induciria la apoptosis en este grupo de leucocitos (19). Esto se reflejaria en un menor porcentaje de LT en hombres con respecto a las mujeres, mientras que el numero de linfocitos totales seria semejante en ambos sexos (18).

En cuanto a las hormonas femeninas, Stimson (20) ha postulado que solo expresarian receptores para E los LTreg y los LTc pero no los LTh, y 2 que solo los linfocitos activados expresarian receptores para progesterona (P ). Mas recien-temente Prieto y Rosenstein (21) han observado que el E potencia la función supresora de los 2 LTreg (CD4+ CD25+) aumentando su proliferación.

Las alteraciones hormonales a corto plazo, como las que se producen durante el embarazo, no provocan cambios en la población total de LT ni en las distintas subpoblaciones. Sin embargo, la marcada disminución de P4 y E2 por tiempos prolongados, como ocurre en la menopausia, afecta la población linfocitaria ya que en la post-menopausia se observa una disminución de los linfocitos totales debida fundamentalmente a la disminución de LTh y de linfocitos B (1,22).

Efecto de las HS sobre los linfocitos B

Los linfocitos B (LB) constituyen un 10- 30% del total de linfocitos circulantes y dan origen a las células plasmáticas de las cuales depende la inmunidad humoral o mediada por anticuerpos (inmunoglobulinas).

Reconocen específicamente a los antígenos mediante su complejo receptor específico BCR y los marcadores específicos de superficie son CD19 y CD21. Existen tres subpoblaciones de linfocitos B:

LB1: Son las primeras células B que se generan durante el desarrollo embrionario. Son pocos en sangre periférica pero abundantes en cavidad peritoneal y pleural. La principal función es la producción de anticuerpos dirigidos contra antígenos bacterianos no proteicos, como polisacáridos, fosfatidilcolina y lipopolisacáridos y son independientes de la interacción con los linfocitos Th2. Intervienen en autoinmunidad.

LB2: Son los más abundantes en sangre (90%) y en tejidos linfoides secundarios. Las células plasmáticas derivadas producen anticuerpos anti antígenos proteicos. Necesitan señales coestimulatorias de los Th2, por lo cual se dice que su actividad es T dependiente.

LB de zona marginal del bazo: Al igual que los B1 producen anticuerpos sin necesidad de recibir señales co-estimulatorias de los Th2 y responden preferentemente a antígenos polisacáridos de bacterias capsulares.

Los linfocitos B de hombres y mujeres expresan receptores para estrógenos, los que “in vitro” inducen su activación. Además, poseen recetores intracelulares para T pero no hay evidencia de receptores para P4 (18,23,24).

Kamada y col (25) han observado que después de la menopausia el número de LB1 permanece invariable, sin embargo los LB2 disminuyen. Además, estos autores postulan que la terapia de remplazo hormonal restablece la normal cantidad de LB periféricos. Asimismo, se ha comprobado que los estrógenos aumentan el número de progenitores de LB en médula ósea y en ratones protegen a estos progenitores de la apoptosis, aumentando también la sobrevida de células B esplénicas.

Con respecto a la producción de anticuerpos no se observan cambios durante el ciclo menstrual, sin embargo, niveles altos de estrógenos aumentarían la producción de Igs (26). Por otra parte, se demostró que la T inhibe la producción de IgG e IgM (27).

Efecto de las HS sobre los monocitos/macrófagos

Los monocitos son macrófagos inmaduros en sangre. Estas células se forman en la médula ósea, están poco tiempo en circulación (de 2 a 3 horas) y luego pasan a los tejidos convirtiéndose en macrófagos donde duran meses. El macrófago aumenta de tamaño y aumenta su actividad enzimática, su adherencia y fagocitosis.

Constituyen sólo un 3-7% de los leucocitos pero son capaces de regular la respuesta inmunológica, ya que poseen múltiples funciones tales como la fagocitosis, la reparación de tejidos y la muerte de microrganismos (intra y extracelulares) y de células alteradas o malignas.

Son células presentadoras de antígenos (APC), se activan por citoquinas y son las principales productoras de citoquinas pro-inflamatorias y factores de crecimiento. Su marcador de membrana es el Cd14.

Los macrofagos pueden fagocitar microrganismos en forma directa, pero esta actividad aumenta cuando el microrganismo ha sido opsonizado por anticuerpos o por la fraccion C3b del Complemento, ya que poseen receptores para ambos. Las sustancias microbicidas mas potentes de los monocitos y de los macrofagos son productos del metabolismo del oxigeno, tales como el ion superoxido (O-2 ), el oxigeno singulete (1O2), el radical hidroxilo (OH-) y el peroxido de hidrogeno (H2O2).
Es probada la existencia de receptores para estrogenos en estas celulas. Mas exactamente, los monocitos expresan el receptor beta de estrogenos (ERB), mientras que los macrofagos expresan el receptor alfa (ERA).

En la menopausia disminuyen los monocitos ER+. La presencia de receptores para la P4 es mas discutida, sin embargo Khan y col (28) han observado la expresion de estos receptores en macrofagos peritoneales de mujeres con endometriosis y en mujeres sanas. Solo se observaron receptores para T en macrofagos de ratones (29).

En mujeres menopausicas y en hombres el numero de monocitos es mayor que en mujeres en edad reproductiva durante su fase folicular (30). Esto llevaria a pensar que tanto E2 como P4 disminuirian el numero de monocitos. Sin embargo, durante embarazo y durante la fase luteal hay aumento del numero de monocitos, probablemente por accion de estas hormonas sobre los precursores medulares (31). Se ha demostrado que el E2 en concentraciones fisiologicas aumenta el numero de macrofagos circulantes, puesto que produce un aumento en el numero de colonias granulocitico-macrofagicas en la medula osea (32).

En trabajos realizados en nuestro laboratorio observamos que en los macrofagos peritoneales de ratones machos y hembras gonadectomizados disminuia la expresion de receptores para el complemento, la fagocitosis de complejos antigeno-anticuerpo y la produccion de radicales libres de oxigeno (evaluado por reduccion del nitro azul de tetrazolio o NBT). Cuando a estos ratones se les realizaba un remplazo hormonal con E2, los receptores para el complemento permanecian bajos pero los otros parametros se normalizaban, mientras que si el remplazo se realizaba con P4 se obtenian resultados opuestos, normalizandose solo la expresion de receptores para el complemento y permaneciendo bajos los otros parametros. Si el tratamiento se hacia con ambas hormonas, el efecto del E2 enmascaraba el efecto de la P4. El tratamiento con dihidrotestosterona (DHT) no produjo ningun efecto significativo (33).

En 2004 Hong y Zhu (34) demostraron que los macrofagos peritoneales tratados con distintas dosis de 17B estradiol aumentan su capacidad citotoxica, producen mas factor de necrosis tumoral alpha (TNFA) y cambian de morfologia. Estos datos confirman la importancia que tendrian estas celulas en el desarrollo de la endometriosis, puesto que en el liquido peritoneal de estas pacientes los macrofagos se hallan significativamente elevados en numero y grado de activacion, lo cual se deberia al aumento de E2 local. Otro dato de interes es que los macrofagos poseen la enzima aromatasa P450, o sea que por si mismos son capaces de sintetizar estrogenos (35,36).

En otra serie de estudios sobre la funcionalidad de los macrofagos peritoneales de ratonas gestantes realizados por nuestro grupo, hemos observado que la produccion de interleuquina-1 (IL-1) y la presentacion antigenica aumentaban significativamente durante la primera semana de preñez, volviendo a los valores normales en el momento del parto, contrariamente a lo que ocurria con la actividad fagocitica (37,38).

Polan y col (39) demostraron que concentraciones altas de E2 y P4 (mayores a 10-7 M) inhiben la produccion de IL-1 por parte de los macrofagos, mientras que concentraciones bajas de ambas hormonas (menores a 10-9 M) resultan estimulantes. Este dato es de importancia porque, dado que una de las funciones de la IL-1 es estimular la resorcion osea, durante la menopausia los bajos niveles de ambas hormonas producirian una aumento de IL-1, lo que contribuiria a la mayor incidencia de osteoporosis (40).

Efecto de las HS sobre los granulocitos

Los granulocitos son leucocitos cuya función principal es la fagocitosis. Hay tres tipos diferentes dentro de la serie de los granulocitos, que se conoce también como serie mieloide: los neutrófilos, los basófilos y los eosinófilos. Se distinguen por el tamaño, forma del núcleo y color de sus gránulos. Estos gránulos contienen enzimas y otras sustancias que pueden destruir los gérmenes que causan las infecciones. En humanos los neutrófilos o polimorfonucleares (PMN) son los leucocitos más abundantes en sangre periférica (aproximadamente 60%) y constituyen una de las primeras barreras frente a los microrganismos.

En las mujeres, durante el embarazo y en la fase luteal hay un significativo aumento en el número de neutrófilos.

Esto sugiere que tanto la P4 como el E2 favorecen su proliferación (41-43).

Se ha demostrado que los estrógenos favorecen la degranulación y aumentan tanto la actividad de la enzima óxido nítrico sintetasa como la actividad de mieloperoxidasa en estas células, por lo cual aumentaría su actividad microbicida (44,45).

Además, de acuerdo a los trabajos publicados, la P4 aumentaría la actividad quimiotáctica mientras que el E2 la inhibiría (46,47).

Efecto de las HS sobre las células citotóxicas naturales (NK)

Las células NK (Natural Killer, por sus siglas en inglés) son un tipo de leucocitos morfológicamente indistinguibles de los linfocitos grandes, excepto por los gránulos que contienen y por carecer de los marcadores de superficie de LB y LT. Las células NK destruyen
determinadas células dianas (células tumorales o infectadas por virus). Atacan la membrana plasmática y causan difusión de agua e iones hacia el citoplasma; de este modo, aumentan el volumen interno hasta un punto de ruptura en el cual ocurre la lisis. Poseen el marcador Cd56.

Se ha observado que durante la fase luteal tardía se produce una disminución de la población de células NK y se ha postulado que los estrógenos producen una disminución tanto del número como de la actividad de células NK, aunque no disminuye la producción de citoquinas (48,49).

Por otra parte, se ha observado que los anticonceptivos orales disminuyen la citotoxicidad de estas células, lo cual también ocurre durante el embarazo de manera proporcional al aumento de estrógenos en suero (48,50,51).

Además existen proteínas séricas, dependientes de la P4 , que inhiben la actividad de las células NK, como son el PIBF (Progesterone-induced Blocking factor) y la Glicodelina A (también llamada PP14 o proteína endometrial asociada a progesterona).

Efecto de las HS sobre la producción de citoquinas

Las citoquinas son proteínas o glicoproteínas solubles producidas por leucocitos y otros tipos de células que tienen actividad como mediadores citoquímicos en la comunicación entre células pero no son moléculas efectoras por sí mismas. La mayoría son secretadas pero algunas pueden ser expresadas sobre la membrana celular.

Las citoquinas se unen a receptores específicos de la superficie celular de la célula diana; de este acoplamiento se traduce la señal y se activa la vía de los segundos mensajeros. Algunas citoquinas tienen diferentes células diana y pueden estimular diferentes vías.

El término “citoquina” agrupa a aquellas moléculas secretadas por linfocitos (linfocinas o linfoquinas) o a las secretadas por monocitos y macrófagos (monocinas o monoquinas). Muchas citoquinas se denominan “interleucinas o interleuquinas o interleukinas” (IL) haciendo referencia a que son secretadas por leucocitos que actúan sobre otros leucocitos. Se han identificado hasta el momento desde la IL-1 a la IL-25.

Algunas citoquinas se denominan atendiendo a su función: interferones (cuando interfieren en las infecciones virales), hematopoyetinas (si intervienen en pasos de la hematopoyesis), factores de crecimiento y transformación o quimiocinas (si tienen propiedades quimiotacticas).

El termino citoquina es no obstante el mas general y el preferido para denominarlas en su conjunto.

Las citoquinas son un grupo de proteinas de bajo peso molecular que actuan mediando interacciones complejas entre celulas linfoides, celulas inflamatorias y celulas hematopoyeticas.

Ejemplos de citoquinas que cumplen funciones de regulacion sobre:

• la hematopoyesis: IL-3, IL-7, IL-9, IL-11, GMCSF, G-CSF, M-CSF – la inmunidad natural: TNFA, IL-1, IL-6, IL-8, IL-17, IFN tipo I: IFN-A, IFN-B, quimiocinas.
• la activacion, proliferacion y diferenciacion linfocitaria: IL-2, IL-4, IL-13, IL-15, TGF-B.
• la inflamacion de origen inmunologico: IL-10, IL-5,IL-12, IL-16, IFN-Y, TNF-B.

Los linfocitos Th1 producen IL-2, INF-Y y TNF-A las cuales favoreceran la respuesta inmune celular y la respuesta a patogenos intracelulares (bacterias, virus y tumores). Los linfocitos Th2 producen principalmente IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 e IL-13, las cuales favoreceran la respuesta inmune humoral, antiparasitaria y alergenica. En condiciones normales estas citoquinas se hallan en equilibrio, pero dependiendo del tipo de estimulo, se gatillara una u otra respuesta. Ambos grupos de citoquinas son inhibitorias entre si (Figura 2).

Giron Gonzalez y col (52) han observado que entre hombres y mujeres no existen diferencias en los niveles de citoquinas de tipo Th1 (INF-y, IL-2), ni citoquinas de tipo Th2 (IL-4 e IL-10), ni tampoco en las distintas fases del ciclo menstrual. No obstante, la relacion INF-y/IL-4 es significativamente mayor en los hombres, duplicando los valores hallados en mujeres tanto en la fase folicular como en la fase luteal.

Estos autores concluyen que las mujeres presentan un perfil de citoquinas Th2, lo que implica una mayor respuesta de LB y la consiguiente produccion de anticuerpos.

Faas y col (53), sin embargo, tomando como parametro las mismas citoquinas, observaron diferencias de acuerdo a la fase del ciclo menstrual. Estos autores midieron además los niveles de E2 y P4 y los porcentajes de PMN,  monocitos y linfocitos. Hallaron que en fase luteal (días 6-9 post pico de LH) aumentaba el porcentaje de las tres poblaciones leucocitarias evaluadas, como así también los niveles de IL-4 produciendo un aumento de citoquinas tipo Th2, probablemente por el aumento de E2 y P4.

En las mujeres esto representa una ventaja adaptativa, puesto que en el caso de producirse la fecundación, la respuesta humoral favorecería el no rechazo fetal, mientras que si estuviera aumentada la respuesta citotóxica causaría a la muerte del embrión (54-56).

En un estudio realizado por Giltay y col (57) sobre una población de 30 hombres y 30 mujeres transexuales se pudo evaluar el efecto de las HS sobre distintas poblaciones de linfocitos, niveles de citoquinas y tipos y títulos de anticuerpos. En el caso de los hombres (de una edad promedio de 25 años), éstos fueron tratados con estrógenos y anti-andrógenos hasta alcanzar valores indetectables de T y gonadotrofinas. Las mujeres de igual promedio de edad se trataron con T hasta alcanzar niveles elevados de esta hormona y niveles bajos de estrógenos y gonadotrofinas.

Se observó que en los hombres transexuales, post-tratamiento hormonal, existía un mayor número de leucocitos totales, probablemente debido al aumento de la población de LB y una disminución significativa de células NK.

En las mujeres tratadas con andrógenos no se observaron cambios significativos, aunque se observo una tendencia a la disminucion de LB y al aumento de células NK.

Previo al tratamiento hormonal, en los hombres los niveles de INF-y sericos eran muy superiores a los hallados en las mujeres (5,99 ng/mL vs. 1.37 ng/mL) y la relacion INF-y/IL-4 era de 60.1 vs. 19.9. Post-tratamiento hormonal no se registraron cambios significativos en los niveles de citoquinas en los hombres, sin embargo, en las mujeres se observo un aumento significativo en los niveles de INF-y y por lo tanto la relacion INF-y/IL-4 aumento.

Asimismo, en las mujeres transexuales bajaron los titulos de IgA y aumentaron los de IgM.

Estos autores concluyeron entonces que los androgenos inducirian citoquinas de tipo Th1 y esto seria suavemente inhibido por los estrogenos (57).

En cuanto a las citoquinas pro-inflamatorias como la IL-1 y el TNFA, se sabe que en las mujeres aumentan sus niveles durante la fase luteal (58). Burger y Dayer (59) han postulado que tanto los estrogenos como los androgenos inhiben la sintesis de IL-1 y TNFA en la medula osea. Por otra parte, es sabido que la deficiencia de estrogenos producida por la menopausia, el estres, la excesiva actividad fisica o el bajo peso corporal, induce a la perdida de masa osea porque al aumentar TNFA (y IL-1), aumenta la resorcion osea (40,60).

Con respecto a las citoquinas tipo Th1, Mc Murray y col (61) sostienen que el E2 inhibe la IL-2 y su receptor. La terapia de remplazo hormonal produce disminucion de IL-2, mientras que en la postmenopausia aumenta y en el embarazo no se modifica (1). Otros autores han postulado que el E2 inhibe ademas IFNA, sin embargo esto es controversial (59,62).

En referencia a las citoquinas tipo Th2 se ha observado que la IL-4 aumenta en la fase luteal con respecto a la fase folicular, pero aun no se ha dilucidado si es por efecto de E2 por P4 o por ambas, y tampoco ha podido ser comprobado gin vitroh. La T inhibiria las citoquinas Th2, en particular la IL-4, ya que no se han demostrado diferencias en los niveles de otras citoquinas Th2 como la IL-10 entre hombres y mujeres fertiles o postmenopausicas, ni su efecto gin vitroh (59).

Gil Mor (63) ha postulado una interesante regulacion endocrina del sistema inmunologico que se produciria durante la gestacion. Basicamente, su hipotesis es que si durante la diferenciacion del precursor de LTh existen bajos niveles de estrogenos y altos niveles de PRL, se favorece la diferenciacion de la linea Th1; mientras que, si como ocurre en la gestacion, esta maduracion del Th0 se produce en presencia de altos niveles de E2 y P4, se favorece la linea Th2, lo cual es beneficioso para el mantenimiento de la preñez, ya que no se produce el rechazo materno fetal (63).

Existen algunas proteínas inducidas por los altos niveles de P4 que favorecen esta inmunotolerancia hacia el embrión, algunas de las cuales se detallan a continuación.

HS y producción de proteínas inmunoreguladoras

Una de las proteínas inmunomoreguladoras que se producen por el aumento de los niveles de P4 es la gliocodelina A o PP14 (proteína endometrial asociada a progesterona). La PP14 es producida y secretada por las células del tejido glandular del endometrio y las vesículas seminales. Aumenta su producción a partir del período peri-implantatorio y tiene su pico durante el primer trimestre de embarazo. Se sabe que impide el reconocimiento y unión del ovocito con el espermatozoide pero también impediría el reconocimiento del antígeno por parte de las células inmunocompetentes. Además inhibiría la proliferación de linfocitos, la producción de citoquinas tipo Th1, actividad de LT citotóxicos y de NK (64,65).

Otra de las proteínas inmunomuladoras asociada a P es el factor bloqueante inducido 4 por Progesterona (PIBF), el cual tiene la capacidad de incrementar la producción de citoquinas Th2 in vitro (IL-3, IL-4, IL-10) y de bloquear la secreción de IL-12 por los linfocitos periféricos de mujeres embarazadas (66).

Druckmann y Druckmann (67) han propuesto un mecanismo de regulación inmunológica que se produciría tanto durante la gestación. Postulan que en presencia de niveles altos de P4 se produce PIBF con la consecuente generación de citoquinas Th2 (lo cual favorece el no rechazo fetal), mientras que bajas concentraciones de P4 no gatillan la producción de PIBF y se producen citoquinas Th1 (que inducirán el rechazo inmunológico hacia el embrión), (Figura 3).

Otras proteínas reguladas por progesterona que son importantes en la respuesta inmunológica son las galectinas. La galectinas (Gal) son proteínas que se unen a glicanos de la superficie celular. Dentro de las galectinas, la Gal-1 juega un papel crucial como inmunomoduladora puesto que actúa por distintos mecanismos: regula la proliferación y supervivencia de las células T efectoras, favorece el recambio leucocitario, bloquea la secreción de las citoquinas pro-inflamatorias, disminuye las citoquinas Th1 y aumenta las citoquinas Th2. Se ha demostrado la expresión de Gal-1 en el endometrio en la fase secretoria y en el tejido decidual y ha sido comprobada una interregulación entre esta proteína y las HS, ya que tanto E2 como P4 aumentan la producción de Gal-1 y viceversa. Gal-1 induce la producción de estas hormonas sexuales (68,69).

En ratonas preñadas y sometidas a estrés el tratamiento con P4 produjo el aumento en los niveles de Gal-1, asimismo, si estas ratonas eran tratadas con Gal-1, se producía un aumento en los niveles de P4, de PIBF, IL-10 y en el número de Ltreg (69).

HS y enfermedades autoinmunes

Más de 100 años atrás, cuando se realizaron las primeras descripciones de lupus eritematoso sistémico (LES) y de esclerosis múltiple (EM), se notó que las mujeres se veían más afectadas que los hombres.

En general, en la clínica es común observar una mayor proporción de mujeres que de hombres que presentan enfermedades autoinmunes. En 2001 sólo en E.E.U.U. de 8.500.000 personas afectadas con EM, LES, Tiroiditis, Artritis Reumatoidea (AR) y otros trastornos autoinmunes, 6.700.000 fueron mujeres (6;70-72).

En un estudio reciente se han reportado las proporciones de mujeres afectadas con distintas enfermedades autoinmunes en relación a los hombres (Tabla 1) y este fenómeno puede observarse también en otras especies (rata, ratón, perro, pollo) que presentan este tipo de patologías, ya sea de manera espontánea o inducida (73,74).

Por otra parte Ackerman (75) ha realizado un estudio sobre la prevalencia del tipo de respuesta que aparece en los distintos tipos de enfermedades autoinmunes, observando que principalmente en aquellas donde el mayor porcentaje de personas afectadas son mujeres, el tipo de respuesta predominante es tipo Th2, o sea con mayor respuesta humoral (Tabla 2). Esta prevalencia de hembras con enfermedades autoinmunes se debería fundamentalmente al efecto que las HS estarían ejerciendo sobre el sistema inmunológico.

Como ha sido expresado previamente, los niveles altos de estrógenos y P4 favorecen la respuesta Th2 y como consecuencia aumentan la respuesta humoral en general, incluyendo la producción de anticuerpos capaces de reaccionar hacia los propios antígenos (si existe la predisposición genética para la aparición de una enfermedad autoinmune). Al mismo tiempo, éste sería un mecanismo regulatorio importante para evitar el rechazo inmunológico hacia el embrión en el momento de la preñez.

Contrariamente, en presencia de niveles bajos de estrógenos y altos de PRL se genera predominantemente un tipo de respuesta Th1, favoreciendo la respuesta celular y la aparición de otro tipo de autoinmunidad como en el caso del LES y la AR, siendo desfavorable para el establecimiento de un embarazo (13,14,71,76).

Conclusiones:

Los estrogenos estimulan la produccion de anticuerpos, alteran la actividad de las celulas T perifericas aumentando los LTreg, reducen el numero y la actividad de las celulas NK, aumentan el numero y la actividad de los granulocitos y los macrofagos, reducen la estimulacion osteoclastica mediante la disminucion de IL-1 y TNF-A y aumentan la respuesta tipo Th2.

La progesterona inhibe la activación y la proliferación linfocitaria, aumenta la apoptosis de los linfocitos T y B, inhibe la generación y la actividad de células killer-T, induce la producción de PIBF, PP14 y Gal-1, inhibe la producción de anticuerpos, favorece la sobrevida de injertos y reduce la citoquinas Th1.

Los andrógenos aumentan los linfocitos T citotóxicos CD8+, reducen la población de células pre-B en la médula ósea, no tienen efecto sobre los linfocitos B periféricos y estimulan la respuesta Th1.

Por todo lo expuesto anteriormente, es indudable la interrelación sistema endócrino-sistema inmunológico y es importante tener en cuenta que las alteraciones hormonales tendrán como consecuencia alteraciones inmunológicas. Estas pueden presentarse como una respuesta autoinmune o como alteraciones más localizadas, como las observadas en la cavidad peritoneal de las pacientes con endometriosis.

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