Graciela Rita Rodríguez (1), Federico Zazzetti (2), Silvia Raquel da Representaçao (3), María Verónica Lencina (4), Juan Carlos Barreira (2), Karina
Elizabeth Álvarez (1)

1 Sección de Reumatología del Hospital Gener al de Agudos “Dr. I. Pirovano”. Buenos Aires, Argentina.
2 Servicio de Reumatología del Hospital Br itánico de Buenos Aires.
3 Unidad de Laboratorio Central del Hospital General de Agudos “Dr. I. Pirovano”. Buenos Aires, Argentina.
4 Sección de Reumatología del Instituto de Rehabilitación Psicof ísica (IREP). Buenos Aires, Argentina.

Revista médica de Chile versión impresa ISSN 0034-9887
Rev. méd. Chile vol.142 no.12 Santiago dic. 2014
http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872014001200003
Correspondencia: Dr. Rodríguez GR
Monroe 3550, Código postal 1430, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Fax: +54-011-4825 7310
grrodrigue@intramed.net

Background: The detection of anti-transglutaminase IgA (tTG) and anti-endomysial (EMA) is used for screening of celiac disease (CD) with a  sensitivity and specificity of 90 and 99% respectively. There is an association between CD and connective tissue diseases (CTD). Aim: To report the  frequency of IgA tTG and EMA in patients with a definite diagnosis of CTD and inflammatory arthropathies (IA). Material and Methods: One hundred  forty nine patients, aged 19 to 86 years (133 females) with CTD and IA were studied. tTG were determined by ELISA and EMA by indirect  immunofluorescence. Results: Eight participants had at least one positive antibody (5.4%, confidence intervals (CI) = 1.8-9), six had both (4.0% CI =  0.9-7.2) and two had only tTG positive. An intestinal biopsy was performed in four of these participants, finding a marked villous atrophy in three and  partial atrophy in one. Conclusions: Five percent of this group of patients with CTD or IA had positive antibodies for CD.

Key words: Autoimmunity;  Celiac disease; Connective Tissue Diseases; Rheumatic Diseases.

La enfermedad celíaca (EC) es una enteropatía autoinmune desencadenada por la ingesta de gliadina, proteína contenida en el trigo y otros cereales  como el centeno y la cebada, en individuos genéticamente predispuestos. Esta intolerancia provoca un daño intestinal de distinta magnitud que  revierte con la supresión del gluten de la dieta. En los últimos años, la aparición de nuevas y más exactas pruebas serológicas, además del  reconocimiento de las distintas formas de expresión clínica de la enfermedad, han permitido conocer que es una afección relativamente frecuente afectando a 1 de cada 120-130 individuos en Estados Unidos de Norteamérica y Europa1. En Argentina, un estudio en población general demostró una prevalencia de 1/167 individuos2.

Aunque se desconoce la causa, en las últimas décadas, el porcentaje de pacientes que se presentan con los  síntomas clásicos (diarrea crónica, síndrome de malabsorción) ha disminuido; observándose una mayor proporción de formas clínicas atípicas o subclínicas3. Mientras que la biopsia de intestino delgado continúa siendo el gold standard para el diagnóstico de EC, en este grupo de pacientes pauci o asintomáticos, las pruebas serológicas son importantes para determinar aquellos pacientes que deberán ser referidos a biopsia. Las pautas  propuestas por la Conferencia de Consenso del Instituto Nacional de la Salud (NIH) en junio de 2004, recomendaron la utilización del título de IgA antitransglutaminasa (tTG) o antiendomisio (EMA) para la investigación de EC junto al título de IgA sérica total; basándose en una sensibilidad de 90% y una especificidad de 99%. Sin embargo, en individuos con deficiencia de IgA, que puede observarse hasta en 2% asociada a EC4, estas pruebas pueden resultar en falsos negativos, recomendándose en dichos casos la detección de IgG-tTG o IgG-EMA5.

La asociación entre EC y enfermedades del tejido conectivo (ETC) ha sido comunicada en por lo menos 13 enfermedades de fisiopatogenia  autoinmune, particularmente con referencia a síndrome de Sjögren (SS) y artritis psoriásica6-9. Los pacientes con SS, por ejemplo, tienen una  prevalencia de EC de alrededor de 15%, recomendándose en la actualidad el screening serológico en este grupo de alto riesgo6,7,9. Asimismo, se  ha descrito una artritis seronegativa como manifestación extra-intestinal de la EC hasta en 26% de los pacientes celíacos comparado con 7,5% de  los controles10. La artritis reumatoidea (AR) también ha sido asociada a la EC1; apoyando esta observación la detección de anti-tTG en suero y  líquido sinovial de pacientes con AR y otras artropatías11.

En base a lo expuesto anteriormente, podemos afirmar que existe una asociación comprobada entre la EC y distintas ETC y artropatías inflamatorias (AI); sin embargo, en nuestro conocimiento, no existen publicaciones en Argentina que aborden esta asociación. Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue describir la frecuencia de positividad para IgA tTG y EMA en pacientes con diagnóstico definido de ETC y AI.

Materiales y Método

Se llevó a cabo un estudio descriptivo de corte transversal. Se incluyeron pacientes ambulatorios consecutivos ≥ de 18 años con diagnóstico de ETC definida según criterios de clasificación del American College of Rheumatology (ACR) incluyendo: AR, SS, lupus eritematoso sistémico (LES),  artritis psoriásica (APs), artritis reactiva (ARe), esclerosis sistémica difusa o limitada (ESd o ESl), polimiositis (PM), dermatomiositis (DM),  enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC), enfermedad indiferenciada del tejido conectivo (EITC) y AI indiferenciadas evaluados entre mayo de  2008 y junio de 2011 en consultorio externo por los Servicios de Reumatología de los centros de derivación participantes. Se destinó un consultorio de 2 h semanales al que concurrían pacientes referidos de los 3 centros intervinientes con diversas patologías reumatológicas. Luego, aquellos con  diagnóstico de enfermedades autoinmunes sistémicas eran derivados al laboratorio para la realización de los anticuerpos.

Se registraron datos de variables demográficas (edad, sexo) y datos clínicos, incluyendo diagnóstico principal y diagnósticos secundarios, fecha de  diagnóstico de la ETC o AI, manifestaciones articulares y extra-articulares, antecedentes familiares de ETC y enfermedades autoinmunes y síntomas gastrointestinales. El examen físico incluyó piel, aparato locomotor y semiología visceral. Se excluyeron pacientes con diagnóstico  previamente conocido de EC.

Entre las pruebas de laboratorio solicitadas periódicamente a estos pacientes como control de su enfermedad de base, se incluyó la detección de anticuerpos para EC según un algoritmo diagnóstico preestablecido (Figura 1). Los pacientes con hallazgo de anticuerpos positivos fueron referidos a los Servicios de Gastroenterología de las instituciones intervinientes para la realización de la biopsia de intestino delgado. Para la detección de  anti-tTG se empleó el método de ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) utilizando kits comerciales (INOVA Diagnostics, San Diego, CA). Para la detección de EMA se utilizó el método de inmunofluorescencia indirecta (IFI) mediante un kit comercial (BioSystems S.A, Barcelona)  que utiliza como sustrato esófago de mono. Los kits utilizados para determinar ambos anticuerpos fueron de tipo IgA. Se consideraron positivos valores ≥ a 20 para anti-tTG y para EMA, se realizaron diluciones de 1:5, considerándose positivas a aquellas iguales o mayores a esta dilución, según las recomendaciones del fabricante. Se utilizaron los mismos kits comerciales durante todo el estudio.

Figura 1. Algoritmo diagnóstico de enfermedad celíaca propuesto por el NIH en 2004. (a) Nefelometría; (b) Inmunofluorescencia Indirecta
(IFI), substrato tercio inferior de esófago de mono. Biolinker, Barcelona; (c) Inmunoensayo enzimático de micropartículas (MEIA). Inova, San Diego.

El registro de datos siguió los procedimientos recomendados por el Comité de Revisión Institucional de los centros intervinientes. Durante todo el proceso de recolección de datos se siguieron los principios establecidos por la declaración de Helsinki.

Análisis estadístico

Los resultados fueron informados como medianas para variables numéricas y porcentajes para categóricas. La edad se informó como promedio ±  desvío estándar. Los intervalos de confianza (IC) fueron calculados para un valor de 95%. Se utilizó test de Student para comparar variables  continuas. Se tomó un valor de p < 0,05 para indicar significancia estadística. El análisis estadístico se realizó mediante el programa Intercooled  STATA 10.0.

Resultados

Se incluyeron 149 pacientes (todos con IgA normal) en quienes se analizaron los datos de anticuerpos en 76 AR, 26 LES, 12 SS, 7 ES, 7 APs, 6  miopatías inflamatorias (PM/DM), 6 AI, 4 EITC, 4 ARe y 1 EMTC. En la Tabla 1 se presentan las características demográficas de los pacientes  analizados.

Tabla 1. Características demográficas de 149 pacientes con enfermedades del tejido conectivo y artropatías inflamatorias

De los 149, ocho pacientes (5,37%; IC = 1,75-8,99) presentaron al menos un anticuerpo positivo para EC, 6 pacientes tuvieron ambos  anticuerpos positivos (4,03%; IC = 0,87-7,18) y 2 pacientes presentaron positividad sólo para tTG; dichos hallazgos se resumen en la Tabla 2. El  tiempo de evolución de los pacientes seronegativos fue de 78,7 semanas y de 49,5 semanas para los seropositivos (p = 0,38). Los pacientes con serología positiva (n = 8) presentaban como diagnóstico de base LES (n = 2), AR (n = 2), PM (n = 1), SS (n = 1), APs (n = 1) y AI (n = 1); sólo la paciente con SS presentó diarrea crónica, pérdida de peso y pérdidas fetales recurrentes.

Tabla 2. Características clínicas de pacientes con anticuerpos positivos para enfermedad celíaca (n = 8)

Los otros pacientes no presentaban síntomas gastrointestinales. En 4 pacientes, con ambos anticuerpos positivos, se realizó diagnóstico de EC por biopsia: 1 SS, 1 PM y 2 LES. Se aplicó la  clasificación de Marsh modificada, histológicamente se observó marcada atrofia en 3 casos (Marsh IIIb), en el paciente con SS y en ambos con  LES. En el paciente con PM se observó atrofia parcial e hiperplasia de las criptas (Marsh IIIa). En los restantes 4 pacientes (2 AR, 1 APs y 1 AI) no se realizó biopsia, ya que 2 rechazaron el procedimiento y 2 se perdieron en el seguimiento.

Discusión

La EC es una enfermedad autoinmune frecuentemente subdiagnosticada; en particular en sus formas atípicas. En nuestro estudio, 5,37% de los pacientes con diversas ETC presentó serología positiva para EC. Se hallaron anticuerpos positivos en pacientes con diagnóstico de SS, AR, APs,  PM y LES consistente con lo reportado por otros autores.

De acuerdo a la bibliografía, el SS es la ETC que con mayor frecuencia se asocia a EC. Iltanen y col. hallaron una frecuencia de 14,7% en 34 pacientes con SS primario. En este estudio, se reconocieron como factores de susceptibilidad  genética a los haplotipos HLA DQ2 y DQ8 compartidos por ambas patologías7.

En un estudio realizado en enfermedades reumatológicas autoinmunes, Koehne y col. sugieren que la positividad para antigliadina IgA e IgG y anti  EMA probablemente no sea específica para detectar EC en pacientes con enfermedades reumatológicas autoinmunes12. En otro estudio, de tipo  transversal, realizado por Castillo-Ortiz y col, en el cual evaluaron la presencia de anticuerpos para EC en pacientes con AR, 18,6% presentó  anticuerpos antigliadina y sólo 1 paciente anti-tTG positivos; sin embargo, no evaluaron EMA, como en nuestro protocolo13.

Comunicaciones previas demostraron la existencia de una susceptibilidad genética compartida entre diversas enfermedades autoinmunes, entre  ellas: AR y EC. Ciertos polimorfismos de nucleótidos simples, tales como el TAGAP y el SH2B3 han sido asociados tanto a AR como a EC14-16.

En relación a las miositis, en nuestra población, se detectó un paciente con EC y PM. La asociación entre miopatías inflamatorias y EC ha sido  documentada en niños17,18 y adultos19. Otros autores, que evaluaron los títulos de autoanticuerpos para múltiples enfermedades autoinmunes en  pacientes con miopatías inflamatorias; observaron que los anticuerpos para antigliadina y anti-tTG fueron más prevalentes en pacientes con  miopatías inflamatorias comparados con los controles20.

En nuestro estudio, además, se realizó el diagnóstico de EC en 2 pacientes con lupus sistémico. Ludvigsson et al demostraron en un estudio  poblacional prospectivo, que pacientes con EC presentan un riesgo mayor de desarrollar LES (HR: 3,49; IC = 2,48-4,90)21. Asimismo, otros han  demostrado que en la coexistencia de estas enfermedades, la EC puede preceder, manifestarse de manera concomitante o posteriormente al  diagnóstico de LES22,23.

En relación a otras enfermedades del tejido conectivo, la asociación entre esclerodermia y EC ha sido previamente reportada24. En el año 2009, se comunicó una prevalencia de EC de 8% (4/50) en pacientes con ES evaluados mediante anti-tTG y EMA con confirmación anatomo-patológica25.

En nuestra serie, una paciente con artritis indiferenciada y anti-tTG y EMA positivos que podría interpretarse como posible ETC o como manifestaciones articulares asociadas a EC, negativizó dichos anticuerpos con la introducción de la dieta sin gluten; motivo por el cual la paciente no aceptó la realización de la biopsia.

De acuerdo a nuestros hallazgos, sería de utilidad realizar la evaluación serológica para EC en las ETC por la superposición de enfermedades autoinmunes entre sí; así como en artritis indiferenciadas, para determinar en quienes se debe realizar la biopsia de intestino delgado para su diagnóstico definitivo e instauración de la terapéutica adecuada. Cabe mencionar la posibilidad de falsos positivos en la detección de anticuerpos anti-tTG (tanto en población general como en pacientes con enfermedades autoinmunes)9. Las posibles razones de falsos positivos incluyen la presencia de trastornos intestinales inflamatorios crónicos (enfermedad de Crohn), enfermedades autoinmunes sistémicas, hepatopatías crónicas (hepatitis C) o enfermedades parasitarias como la giardiasis. Por otra parte, la positividad de los mismos puede representar un estadio temprano de la EC, que aún no se ha manifestado clínicamente; por lo cual en este subgrupo, se torna esencial el seguimiento con la evaluación seriada de los anticuerpos, ya que pueden representar una subpoblación con EC latente. Por último, en general, múltiples enfermedades autoinmunes (como el SS, el LES o la AR) pueden presentar hipergamaglobulinemia, en cuyo caso el método de ELISA puede presentar falsos positivos9.

Aunque no hallamos ningún paciente con estas características en nuestro estudio, como ha sido mencionado previamente, la deficiencia selectiva de IgA se asocia con enfermedad celíaca. Por ello, en los pacientes con este trastorno siempre se debe determinar la presencia de autoanticuerpos de tipo IgG. Otras potenciales debilidades o limitaciones del estudio, resultan principalmente de los aspectos metodológicos del mismo, e incluyen: el diseño descriptivo del estudio, el bajo número de pacientes incluidos y la heterogeneidad de los diagnósticos de los pacientes analizados, que podrían afectar los resultados. Debido al bajo número de casos analizados de algunas ETC, no podemos establecer el significado de la coexistencia entre estas patologías autoinmunes y la EC. En nuestro estudio, se realizó la confirmación histológica en 4 casos, y en los 4 restantes no se realizó por motivos personales y pérdida de seguimiento. La prevalencia general de EC por serología fue de 5,37%. Un mayor número de pacientes sería necesario para aseverar estas observaciones.

Si bien el diagnóstico definitivo de enfermedad celíaca aún se basa en los hallazgos de la biopsia intestinal, la detección de anti-tTG IgA y/o EMA constituyen una herramienta indispensable para el diagnóstico serológico cuantitativo y la pesquisa de la enfermedad celíaca en sujetos con enfermedades del tejido conectivo y artropatías inflamatorias.

Responsabilidades éticas: Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos: Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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