Ana Rocha R.1,2

1Unidad Endocrinología, Hospital Padre Hurtado. 2Unidad de Endocrinología Infantil, Clínica Alemana de Santiago.

2Unidad de Endocrinología Infantil, Clínica Alemana de Santiago.

Rev Chil Pediatr 2013; 84 (6): 672-680

Correspondencia a: Dra. Ana Rocha R. arochar@alemana.cl

Este trabajo cumple con los requisitos sobre consentimiento /asentimiento informado, comité de ética, financiamiento, estudios animales y

sobre la ausencia de conflictos de intereses según corresponda.

Resumen

Introducción: La hipocalcemia es un hallazgo infrecuente en los pacientes atendidos en los servicios de urgencia pediátricos. El raquitismo se puede presentar como una hipocalcemia crónica la mayoría de las veces asintomática, sin embargo, algunos pacientes presentan tetanias hipocalcémica. 

Objetivo: Presentar el caso clínico de una niña con raquitismo hipocalcémico, cuyo diagnóstico fue tardío.

Caso clínico: Prescolar de 2 años 5 meses con alteración en la marcha, mal incremento ponderal, espasmos musculares y signos de raquitismo  activo. Los exámenes revelaron hipocalcemia severa, normofosfemia, fosfatasa alcalina y PTH elevada y niveles normales de 25 hidroxivitamina D. Se manejó con calcio y calcitriol, y se diagnosticó raquitismo vitamina D dependiente tipo I.

Conclusión: Los síntomas y signos clásicos de raquitismo, así como la hipocalcemia, deben hacernos plantear hoy en día el diagnóstico de raquitismo. Un mejor conocimiento de esta patología permitirá evitar el retraso en el diagnóstico y un tratamiento más oportuno.

Palabras clave: Raquitismo, hipocalcemia, deficiencia calcitriol.

Differential diagnosis in hypocalcemic rickets. A clinical case

Abstract

Introduction: Hypocalcemia is rare in patients attending pediatric emergency services. Rickets can present as a chronic hypocalcemia often asymptomatic, poor growth rate, psychomotor delay and bone abnormalities, but some patients may present tetanic seizures. Although its incidence  as decreased, a resurgence of rickets has been described.

Objective: To present a case of a child with hypocalcemic rickets, whose diagnosis was delayed.

Case report: Preschool of 2,4 years old with gait disturbance, poor growth rate, muscle spams and signs of active rickets. Laboratory results showed hypocalcemia, normophosphemia, alkaline phosphatase, high PTH and normal 25-hydroxyvitamin D levels. She received treatment with calcium and calcitriol and had a good response; Vitamin D dependent rickets type I was diagnosed.

Conclusion: Classics signs and symptoms of rickets, as hypocalcemic manifestations, should lead us  today to diagnose rickets. Better knowledge of this disease will avoid retarded diagnosis and give a suitable treatment. Key words: Rickets,  hypocalcemia, calcitr iol-deficiency.

Introducción

La hipocalcemia grave puede manifestarse con temblores, debilidad muscular, tetania y laringoespasmo entre otros. Su detección reviste especial importancia, dado que los pacientes sintomáticos constituyen una emergencia endocrinológica que precisa de corrección intravenosa de la calcemia en forma inmediata1,2.

Dentro de las causas de hipocalcemia está el raquitismo. El raquitismo es la afección ósea resultante de la deficiente  mineralización del hueso o del tejido osteoide en crecimiento; se puede manifestar como una hipocalcemia crónica, la mayoría de las veces  asintomática, mal incremento pondoestatural, retraso del desarrollo psicomotor y alteraciones óseas como cráneo tabes, rosario costal, surco de Harrison, ensanchamiento metafisario y genu valgo o varo, sin embargo algunos pacientes pueden presentar tetania hipocalcémica3.

El raquitismo deriva de diferentes desórdenes, como carencia de vitamina D, síndromes de malabsorción intestinal, enfermedad renal crónica,  hipofosfatasia y raquitismo de origen genéticos, dentro de los cuales están los hipofosfémicos y aquellos vitamina D dependiente4.

El objetivo de esta comunicación es presentar un caso clínico de raquitismo hipocalcémico, que presentó espasmos musculares por tetania, retardo del crecimiento y alteraciones óseas.

Caso clínico

Preescolar de 2 años y 5 meses de sexo femenino, de estrato socioeconómico medio bajo. Hija de padres sanos no consanguíneos, madre 40 años talla (155 cm), padre 50 años (talla 172 cm), hermano de 4 meses sano, dos medio hermanos paternos de 13 y 20 años sanos y una media hermana materna de 15 años, sana.

Producto de un segundo embarazo, sin complicaciones, nació por parto vaginal a las 39 semanas, pesó 3.750 g, midió 49 cm, perímetro craneano  35 cm, Apgar 9-10. Recibió lactancia materna exclusiva hasta los 3 meses, luego leche maternizada, incorporando sólidos desde los 6 meses.  Actualmente recibe leche entera 500 mL al día y 2 comidas con 2 postres. Recibió vitamina ACD durante el primer mes, exposición solar en verano  y esporádica en invierno.

Caminó a los 18 meses con dificultad y caídas frecuentes, tenía una motricidad fina normal y retraso de lenguaje.

Su  crecimiento pondoestatural se observa en la Figura 1A y 1B: a los 8 meses peso 10,9 kg (P/E p99, 2,48 DS) y longitud 68,5 cm (T/E p40,8, -0,23  DS), (curvas OMS), a los 16 meses su peso era 11,2kg (P/E p85, 0,56DS) y longitud 76 cm (T/E p17, -0,96DS); a partir de entonces presenta una  disminución progresiva de velocidad de crecimiento. A los 18 meses inició control en traumatología por genu varo, alteración en la marcha e  incurvación de miembros inferiores.

Figura 1. Evolución Antropométrica. A. Talla/Edad – B. Peso/Edad

A los 19 meses fue atendida en el servicio de urgencia por presentar repetidos movimientos clónicos de extremidades sin fiebre, manejadas como crisis convulsivas parciales e interpretadas posteriormente como tetania.

En el estudio radiológico esquelético solicitado por traumatología, se encontraron signos compatibles con raquitismo, incluyendo osteopenia  generalizada, irregularidades en copa de las metáfisis (Figura 2); por lo que fue derivada a Endocrinología Infantil. 

Figura 2. Radiografía AP de ambos antebrazos (A) y rodillas (B) muestran osteopenia difusa y marcada irregularidad de las metáfisis distales de ambos radios y cúbitos (flechas), con ensanchamiento secundario de las fisis o placas de crecimiento, hallazgos característicos de raquitismo.

A los 2 años y 4 meses consultó en endocrinología infantil, destacando al examen físico, peso 11,9 kg (P/E p39, -0,28 DS), longitud 81cm (T/E p0,5, 2,58 DS), buen estado general, piel y mucosas sanas, dentición normal. A nivel osteoarticular, en el examen clínico, se encontró engrosamiento metafisario, signos de Chvostek (+), rosario costal, surco de Harrison, arqueamiento de las tibias, leve genu varo, hipotonía generalizada, abdomen  prominente e inestabilidad en la marcha (Figura 3).

Figura 3. Fotografía de la paciente a los 2 años 5 meses que consulta en endocrinología infantil. Muestra a nivel osteoarticular engrosamiento  metafisario, rosario costal, surco de Harrison y abdomen prominente. Extremidades inferiores muestran arqueamiento de las tibias y leve genu varo.

Se solicitaron exámenes que revelaron hipocalcemia severa de 5,6 mg/dL, fosfemia normal (4,9 mg/dL), fosfatasas alcalinas elevadas de 1.614 (valor  normal (VN) para la edad < 600), paratohormona (PTH) de 304 pg/mL (VN: 9-52) y 25 OH Vitamina D de 37,4 ng/ mL (VN: > 35). Otros exámenes  solicitados fueron: gases venosos normales, creatininemia de 0,49 ng/mL, función hepática normal, anticuerpos antitrasglutaminasa negativos y Ig A  normal.

El cuadro clínico era compatible con un diagnóstico de raquitismo hipocalcémico, por lo que se hospitalizó para corrección intravenosa de calcio,  inicialmente recibió 3 bolos de gluconato de calcio 10% 2 mL/kg/dosis, luego se inició infusión continua de calcio 10 mL/ kg/24 h. Por hipocalcemia  persistente de 6 y 7mg/dL; además del aporte endovenoso de calcio, se inició calcitriol vo 0,5 ug/día, logrando corregir la calcemia al 5° día de  aporte endovenosos de calcio y calcitriol en dosis de 2 ug/día. Una vez estabilizada la calcemia se disminuyó progresivamente el aporte de calcio  intravenoso hasta su suspensión mientras se iniciaba la administración oral llegando a requerir 120 mg/kg/día de carbonato de calcio, hasta el alta.

La dosis de calcitriol y calcio se disminuyó en forma ambulatoria de acuerdo a la calcemia y a la calciuria, recibiendo actualmente a los 4 meses de  seguimiento, 0,5ug de calcitriol y Vit D 400U/ día. Tabla 1 muestra una síntesis de la evolución de los parámetros bioquímicos durante su tratamiento ambulatorio.

Tabla 1. Evolución bioquímica del paciente durante el tratamiento

A los 6 meses de iniciado el tratamiento (2 años 10 meses), su peso 14,200 (P/E p65, 0,4 DS) y talla 85 cm (T/E p2,-1,89 DS), desaparecieron los  signos de raquitismo activo persistiendo sólo el ensanchamiento metafisario, la marcha si bien aún presentaba dificultad lograba desplazarse con  mayor facilidad, sin caídas. A pesar del corto tiempo de evolución, las radiografías mostraban una mineralización de los huesos del carpo y del plato  epifisiario con leve disminución del aspecto en copa (Figura 4).

Figura 4. (A) Radiografía de muñeca muestra osteopenia difusa e irregularidad de las metáfisis distales del radio y del cúbito (flechas). (B)  Radiografía de muñeca luego de tres meses de tratamiento con calcitriol muestra importante mejoría en la mineralización ósea y corrección de las  alteraciones metafisiarias del radio y del cúbito (flechas).

Discusión

Presentamos a una niña prescolar de 2 años y 5 meses con diagnóstico tardío de raquitismo pese a los signos asociados como retraso del  crecimiento, tetania, trastorno de la marcha y deformidades óseas.

El raquitismo se caracteriza por alteración de la mineralización de los huesos en  crecimiento, las manifestaciones clínicas dependen de la severidad y de la edad de inicio5,6.

Las alteraciones óseas son más floridas en la infancia como cráneo tabes, genu valgo o genu varo, ensanchamiento de las muñecas, rodillas y tobillos, rosario costal y surco de Harrison, otras características incluyen retardo del crecimiento, cierre tardío de la fontanela, frente prominente, irritabilidad, fracturas patológicas retardo en la dentición, debilidad muscular que produce hipotonía y retardo del desarrollo psicomotor3,7. La hipocalcemia severa puede producir temblores, debilidad muscular, tetania, espasmo carpo-pedal y laringoespasmo; también puede producir anemia y mayor susceptibilidad a adquirir infecciones respiratorias5,6. Nuestra paciente presentaba una caída en la curva de crecimiento a contar de los 16 meses, retardo en el inicio y alteraciones de la marcha, asociada a tetania que fueron interpretadas como crisis parciales, además de alteraciones óseas importantes que luego fueron confirmadas con el estudio radiológico.

Una de las causas más frecuentes de raquitismo es el déficit de vitamina D, por baja ingesta o falta de exposición solar. A partir de la revolución  industrial su incidencia ha disminuido en países desarrollados; pero sigue siendo un problema de salud importante en los países en vías de  desarrollo8,9. Los hijos de madres con niveles adecuados de vitamina D están protegidos durante los primeros meses de vida, ya que la vitamina D  cruza la placenta asegurando niveles adecuados los 2 primeros meses; la lactancia materna contiene un 20- 30 % de la concentración plasmática  materna de vitamina D2 y D3, aporte que resulta insuficiente10. Por lo tanto, si el estatus materno de vitamina D es pobre y la lactante mantiene  lactancia materna exclusiva, la vitamina D se hace deficitaria, dando lugar al raquitismo carencial11.

La activación de la vitamina D3 en la piel depende de la exposición solar (Figura 5) 4, por lo que la insuficiente exposición solar es una causa común de raquitismo en especial en invierno, pieles oscuras y excesivo uso de bloqueadores solares4. Factores como aumento de la migración, alimentación inadecuada y baja exposición solar, en los últimos años han determinado un resurgimiento a nivel mundial del raquitismo carencial9,12.

Figura 5. La fotoproducción y el metabolismo de la vitamina D y los diversos efectos biológicos de la 1,25(OH)2D sobre el calcio, el fósforo, y el metabolismo óseo. La vitamina D proveniente de la piel a través de la exposición a la radiación UVB o la dieta en forma de vitamina D2 o vitamina D3; una vez en la circulación es convertido por 25-hidroxilasa (25-OHasa) en el hígado a 25 (OH) D. .En los riñones gracias a la 1hidroxilasa, la 25 (OH) D es hidrolizada a 1,25(OH)2D. La 1,25 (OH) 2D mejora la absorción intestinal de calcio y fósforo y estimula la expresión de RANKL en los osteoblastos que interactúan con su receptor RANK en los preosteoclastos para inducir la actividad osteoclástica madura, que libera el calcio y el fósforo (HPO4) hacia la circulación. Además, la 1,25 (OH) 2D inhibe la 1-OHasa renal y estimula la expresión de la 25 (OH) D-24-hidroxilasa renal (24-OHasa). La 24-OHasa permite la destrucción de la 1,25 (OH) 2D en un ácido calcitroico metabolito inactivo soluble en agua (adaptado de Holick MF. 20064).

En Chile el raquitismo carencial prácticamente ha desaparecido, debido al aporte regular de esta vitamina a los niños con lactancia materna exclusiva. En nuestro país los alimentos no se suplementan con vitamina D como en los países del norte de América o de Europa, pues en la mayor parte del territorio la radiación solar se considera suficiente para suplir los requerimientos13,14. En nuestra paciente la ingesta de vitamina D fue insuficiente durante el primer año de vida, lo que podría orientar a una deficiencia de vitamina D, sin embargo los niveles normales de 25OH vitamina D, la ausencia de síntomas digestivos, sin otras carencias nutricionales, los anticuerpos antitransglutaminasa, Ig A, función hepática y renal normal y la difícil corrección de la calcemia, nos orientaba hacia otro tipo de raquitismo.

Dentro de las otras causas de raquitismo, un primer grupo está constituido por los hiposfosfémicos, y el segundo por los pseudodeficientes o vitamina D dependientes tipo I y II. La clínica y la radiología en los diferentes tipos de raquitismo pueden ser similares, pero los exámenes de laboratorio son la piedra angular para diferenciar los distintos trastornos15.

El raquitismo hipofosfémico familiar consiste en un defecto genético autosómico dominante o ligado al X en el trasporte tubular proximal de fosfato y de la 1 alfa hidroxilación renal de la vitamina D, por alteración en el factor fosfatúrico FGF2316,17.

Se evidencia a partir de los 6-10 meses de edad, cursa con fosfemia baja, fosfaturia  elevada, fosfatasa alcalina alta, calcio y niveles de PTH normales18. El síndrome de Fanconi de causa genética o adquirida produce hipofosfemia por pérdida renal de fosfato acompañado de glucosuria y aminoaciduria6. El fósforo normal y la hipocalcemia severa asociada a PTH elevada en nuestra paciente, descartó la posibilidad de raquitismo hipofosfémico.

En el segundo grupo de raquitismos vitamina D resistente la presentación clínica es la de un raquitismo con alteraciones óseas, en presencia de  hipocalcemia grave, hiperparatiroidismo secundario, fosfatasa alcalina elevada y normofosfemia; sin embargo en algunos casos el fósforo plasmático  puede estar disminuido por acción fosfatúrica de la PTH. Este perfil hormonal puede hallarse en cualquiera de las tres formas de raquitismo resistente a vitamina D: defecto de la 25 hidroxilasa, raquitismo vitamina D dependiente tipo I y II.

El defecto de la 25 hidroxilasa es la forma más rara de las tres, se descartó en la paciente porque la 25 OH Vitamina D estaba normal. El raquitismo vitamina D dependiente tipo I es un raro defecto genético autosómico recesivo, en donde los individuos afectados tienen raquitismo, hipocalcemia, hiperparatiroidismo y disminución en los niveles séricos de 1,25(OH)2 Dihidroxi Vitamina D con niveles normales de 25 OH Vitamina D.

Resulta de una mutación inactivante del gen que codifica para citocromo P450, componente de la enzima 1 alfa hidroxilasa localizado en el  cromosoma 12p13.1- 13.3 y permite la hidroxilación del calcidiol (25 OH Vit D) en calcitriol (1,25(OH)2D) a nivel renal. Estos niños responde a la  administración oral de la forma activa de vitamina D calcitriol19.

El raquitismo Vitamina D dependiente tipo II se debe a un defecto autosómico recesivo a nivel del receptor de vitamina D (VDR), la mayoría de los  pacientes presentan raquitismo, asociado a alopecía y niveles más bien altos de(1,25(OH)2D), algunos paciente que responden con dosis más altas  de calcitriol mientras que otros no.

Otra forma de raquitismo resistente conocida como tipo III, se debe a la expresión anormal de la proteína ligadora de receptor VDR (HRBP) impidiendo así la formación del complejo (1,25(OH)2D-VDR-RXR, siendo los paciente con esta forma totalmente resistente al tratamiento con calcitriol19.

El diagnóstico diferencial entre estas tres formas se realiza través de la medición de calcitriol (1,25(OH)2D); dado que no contamos en Chile con la medición de ésta, en nuestra paciente la buena respuesta a la administración exógena de calcitriol (1,25(OH)2D) y el proceso de curación clínico y radiológico, hace planteable la forma de raquitismo resistente tipo I (RVDDI)19.

Conclusión

El raquitismo no es una enfermedad del pasado, por el contrario, es una patología que cada vez se hace más prevalente, que debemos considerar  dentro del diagnóstico diferencial de todo niño que presente mal crecimiento, retardo del desarrollo psicomotor y anormalidades esqueléticas  características en el estudio radiológico. Si bien generalmente puede presentarse como un trastorno crónico de la mineralización ósea, también  puede cursar con sintomatología aguda debida a hipocalcemia, manifestándose como convulsiones, tetania o laringoespasmo, no exentos de riesgo  vital.

Un mejor conocimiento de esta enfermedad permitirá evitar el retraso en el diagnóstico y un tratamiento más oportuno.  

Referencias Bibliográficas.

1. Aranguiz C, Trujillo O: Emergencias endocrinas en pediatría: diagnóstico y manejo. Rev Med Chile 2005; 133: 1371-80.

2. Inzucchi SE: V I Disease of calcium metabolism and metabolic bone disease In: Endocrinology:VI Calcium Metabolism and Metabolic Bone  Disease; 2003. p. 1-14.

3. Nield LS, Mahajan P, Joshi A, Kamat D: Rickets: not a disease of the past. Am Fam Physician 2006; 74 (4): 619-26.

4. Holick MF: Resurrection of vitamin D deficiency and rickets. J Clin Invest 2006; 116 (8): 2062-72.

5. Wharton B, Bishop N: Rickets. Lancet 2003; 362 (9393): 1389-400.

6. Mughal Z: Rickets in childhood. Semin Musculoskelet Radiol 2002; 6 (3): 183-90.

7. Shore RM, Chesney RW: Rickets: Part I. Pediatr Radiol 43 (2): 140-51.

8. Prentice A: Nutritional rickets around the world. J Steroid Biochem Mol Biol 136: 201-6.

9. Wagner C: Rickets: emerging from obscurity. Am Fam Physician 2006; 74 (4): 561-2.

10. Dawodu A, Tsang RC: Maternal vitamin D status: effect on milk vitamin D content and vitamin D status of breastfeeding infants. Adv Nutr 3 (3):  353-61.

11. Wagner CL, Greer FR: Prevention of rickets and vitamin D deficiency in infants, children, and adolescents. Pediatrics 2008; 122 (5): 1142-52.

12. Fischer PR, Thacher TD, Pettifor JM: Pediatric vitamin D and calcium nutrition in developing countries. Rev Endocr Metab Disord 2008; 9 (3):  181-92.

13. Aguirre C, Depix MS, Pumarino H: Determinación de los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D y sus variaciones estacionales en una población  normal joven. Rev Med Chile 1996; 124 (6): 675-9.

14. Reyes ML, Hernández MI, Palisson F, Talesnik E: Deficiencia de vitamina D en niños con enfermedades crónicas evaluados por osteopenia. Rev  Med Chile 2002; 130 (6): 645-50.

15. Shore RM, Chesney RW: Rickets: Part II. Pediatr Radiol 43 (2): 152-72.

16. DiMeglio LA, Econs MJ: Hypophosphatemic rickets. Rev Endocr Metab Dis 2001; 2 (2): 165-73.

17. Ramon I, Kleynen P, Body JJ, Karmali R: Fibroblast growth factor 23 and its role in phosphate homeostasis. Eur J of Endocrinol 2010; 162: 1-10.

18. Hee Y, Cho Bum H, Lee Ju H, Kang Il S, Ha Hae I, Cheong, Yong Choi: A Clinical and Molecular Genetic Study of Hypophosphatemic Rickets in  Children. Pediatr Res 2005; 58 (2): 329-33.

19. Kato S, Yoshizazawa T, Kitanaka S, Murayama A, Takeyama K: Molecular genetics of vitamin D-dependent hereditary rickets. Horm Res 2002;    57 (3-4): 73-8.