Ceftazidima/avibactam frente a otros antimicrobianos para el tratamiento de bacteriemias por Enterobacterales productores de carbapenemasa KPC: datos de la vida real en un hospital universitario de Argentina
Fabián Herrera1, Andrés Nicolás Rearte1, Jairo Chevel Mejía1, Diego Torres1, Federico Nicola2, Jimena Nievas2, Elena Temporiti1, Florencia Bues1, Rocío Rojas1, María Victoria Leone1, Marcia Querci1, Pablo Bonvehí1
1Sección Infectología, Departamento de Medicina Interna, Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas (CEMIC), Buenos Aires, Argentina.
2Laboratorio de Microbiología, Departamento de Análisis Clínicos, Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas (CEMIC), Buenos Aires, Argentina.
Revista chilena de infectología – versión impresa ISSN 0716-1018 – Rev. chil. infectol. vol.40 no.6 Santiago dic. 2023- http://dx.doi.org/10.4067/s0716-10182023000600589 – Bernanda Morín #488, 2° Piso, Providencia Santiago – Chile, Fono/Fax: (56-2) 23413539 – revinf@sochinf.cl
Correspondencia: Fabián Herrera fabian1961@gmail.com
Resumen
Introducción: Las bacteriemias por Enterobacterales productores de carbapenemasa KPC (EPC-KPC) presentan una mortalidad elevada y opciones terapéuticas limitadas.
Objetivos: Describir y comparar la evolución de los pacientes con bacteriemia por EPC-KPC tratados con ceftazidima/avibactam (CA) frente a otros antimicrobianos (OA).
Pacientes y Métodos: Estudio prospectivo y retrospectivo de casos y controles. Se incluyeron pacientes adultos con bacteriemia por EPC-KPC, con una proporción entre casos tratados con CA y controles tratados con OA. de 1:2. Se analizaron variables clínicas, epidemiológicas y de evolución.
Resultados: Se incluyeron 48 pacientes (16 CA y 32 OA). Los casos se encontraban más frecuentemente neutropénicos (50 vs.16%, p = 0,012); asimismo, presentaron medianas de score de APACHE II más altas y de score de Pitt más bajas. El 65% de la cohorte total presentó un foco clínico y Klebsiella pneumoniae fue el microorganismo más frecuentemente aislado. Los casos recibieron una mayor proporción de tratamiento antimicrobiano empírico adecuado (81 vs. 53%, p = 0,05). La antibioterapia dirigida en casos y controles fue combinada en 38 y 91%, p = 0,009. Los casos presentaron menor mortalidad al día 7 y al día 30 relacionada a infección (0 vs. 22%, p = 0,04 y 0 vs. 34%, p = 0,008). Solo los controles desarrollaron shock, ingresaron a la unidad de cuidados intensivos y presentaron bacteriemia de brecha.
Conclusión: CA mostró beneficio clínico frente a OA para el tratamiento de pacientes con bacteriemia por EPC-KPC.
Palabras clave: ceftazidima/avibactam, bacteriemia, Enterobacterales, carbapenemasa KPC
Abstract: Ceftazidime/avibactam versus other antibiotics for the treatment of KPC carbapenemase-producing Enterobacterales bacteremia: real-life data from a university hospital in Argentina
Background: KPC-producing Enterobacterales bacteremia (KPCCPE) is associated with a high mortality rate and limited therapeutic options.
Aim: To describe and compare the outcome of patients with KPC-CPE bacteremia treated with ceftazidime/avibactam (CA) versus other antibiotics (OA).
Methods: Prospective and retrospective cases and control study performed in adult patients with KPC-CPE bacteremia, with a 1:2 ratio between cases treated with CA. and controls treated with OA. Clinical, epidemiological, and outcome variables were analyzed.
Results: Forty-eight patients (16 CA and 32 OA) were included. Cases were more frequently neutropenic (50 vs. 16%, p = 0.012), presented higher median APACHE II score and lower Pitt score. Of the total cohort, 65% had a clinical source, and Klebsiella pneumoniae was the most frequently isolated microorganism. Cases received more adequate empirical antibiotic treatment (81 vs. 53%, p = 0.05). Targeted antibiotic therapy in cases and controls was combined in 38 and 91%, p = 0.009. Cases had a lower 7-day mortality and 30-day infection-related mortality (0 vs. 22%, p = 0.04 and 0 vs. 34%, p = 0.008). Only controls developed shock, were admitted to the intensive care unit, and had breakthrough bacteremia.
Conclusion: CA. showed clinical benefit over OA in the treatment of patients with EPC-KPC bacteremia.
Keywords: ceftazidime/avibactam; bacteremia; Enterobacterales; KPC carbapenemase
Introducción
Durante la última década, las infecciones causadas por Enterobacterales resistentes a carbapenemes (ERC) constituyen uno de los problemas más importantes para los sistemas de salud a lo largo del mundo. El mecanismo de resistencia más común es la presencia de genes que codifican la producción de carbapenemasas y se encuentran principalmente en Klebsiella pneumoniae. Estos genes usualmente se localizan en plásmidos que pueden transferirse entre diferentes especies y géneros, y asociarse a otros mecanismos de resistencia contra diferentes clases de antimicrobianos haciendo que las bacterias sean resistentes a múltiples antimicrobianos1,2. Durante 1997-2016, el Programa de Vigilancia Antimicrobiana SENTRY recolectó aislados de Enterobacterales de 42 países ubicados en cuatro regiones geográficas. En dicho estudio, se observó un incremento estadísticamente significativo en las tasas de ERC a lo largo del tiempo en todas las regiones, pero este aumento fue más pronunciado en América Latina, siendo K. pneumoniae productora de carbapenemasa KPC la principal causa. Aunque los genes que codifican la carbapenemasa KPC fueron prevalentes en varias áreas geográficas, las especies de Enterobacterales que portan genes que codifican variantes de NDM y OXA-48 están en aumento, especialmente en países de América Latina3,4.
El problema más relevante es la alta tasa de mortalidad que tienen estas infecciones. En un estudio sobre bacteriemias por Enterobacterales en siete países latinoamericanos, la mortalidad global fue de 37%, siendo cuatro veces mayor en los pacientes con Enterobacterales productores de carbapenemasas (EPC) que en aquellos con Enterobacterales sensibles a carbapenemes5. Esto en gran parte se debe a las limitadas opciones de tratamiento que tienen estas infecciones.
En los últimos años, se han incorporado tres nuevos fármacos β-lactámicos/inhibidores de β-lactamasa para el tratamiento de infecciones por EPC-KPC que han mejorado el pronóstico de los pacientes: ceftazidima/ avibactam (CA), meropenem/vaborbactam e imipenem/ relebactam6–12.
Para nuestro conocimiento, no hay datos publicados de América Latina que comparen ceftazidima/avibactam frente a otros antimicrobianos (OA) para el tratamiento de bacteriemias por EPC-KPC.
Objetivos
Objetivo general: Describir y comparar la evolución de los pacientes con bacteriemia por EPC-KPC tratados con CA frente a OA.
Objetivos específicos
Evaluar la mortalidad por todas las causas a 7 y 30 días.
Evaluar la mortalidad relacionada a la infección a 30 días.
Describir y comparar entre ambos grupos el desarrollo de shock, el ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI), la bacteriemia de brecha y la respuesta clínica a los 7 días.
Pacientes y Métodos
El presente estudio forma parte de un protocolo de investigación sobre bacteriemias por Enterobacterales, con y sin producción de carbapenemasas, que se lleva a cabo en nuestro hospital. Se trata de un estudio observacional de casos y controles, prospectivo/retrospectivo, desde enero de 2015 hasta mayo de 2021 en un hospital universitario de la ciudad de Buenos Aires, Argentina. La población estuvo conformada por pacientes adultos de 18 años o más que ingresaron por cualquier causa y desarrollaron una bacteriemia monomicrobiana por EPC-KPC en cualquier momento desde su ingreso. Los casos fueron todos los pacientes que recibieron al menos 48 horas de CA como tratamiento definitivo (TD) desde agosto de 2018 hasta mayo de 2021, y los controles fueron pacientes que recibieron OA con actividad frente a EPC-KPC como TD durante al menos 48 horas desde enero de 2015 hasta octubre de 2018. Se incluyeron dos controles no pareados por caso, con una proporción de 2:1 entre los controles y los casos. En ambos grupos, se excluyeron los pacientes con bacteriemia recurrente (episodio previo de bacteriemia por EPC-KPC en los últimos dos meses) y pacientes en cuidados paliativos, en tanto que en los controles, a aquellos con datos ausentes que impedían evaluar la evolución. Los casos se identificaron en el momento de conocerse de un hemocultivo positivo y luego se siguieron prospectivamente. Los datos se obtuvieron de las historias clínicas y mediante la atención directa al paciente, con una doble verificación realizada con los registros microbiológicos del laboratorio. El seguimiento fue realizado durante 30 días posteriores al episodio de bacteriemia (por atención directa del paciente en casos hospitalizados, o mediante atención ambulatoria o llamada telefónica en casos de pacientes dados de alta), o hasta la muerte del paciente, lo que ocurriera primero. Los controles se identificaron en el laboratorio de microbiología y los datos se recopilaron mediante la revisión de los registros de historias clínicas, de las bases de datos del laboratorio y de la Sección Infectología. El tratamiento antimicrobiano empírico (TAE) se consideró adecuado si incluía uno o más antimicrobianos activos in vitro contra la bacteria aislada dentro de las 24 horas desde la obtención de los hemocultivos. En los pacientes que recibieron tigeciclina como único fármaco activo, con o sin meropenem, el TAE se consideró inadecuado. Se consideró tratamiento combinado a la administración de dos o más fármacos activos in vitro y TD a la administración de los antimicrobianos ajustados a los resultados finales de sensibilidad in vitro. Los controles recibieron los siguientes regímenes de OA: monoterapia con colistín, tratamiento combinado con dos o más antimicrobianos activos (colistín, gentamicina, amikacina, fosfomicina, ciprofloxacina y tigeciclina), meropenem más dos o más antimicrobianos activos y doble carbapenem (meropenem y ertapenem) más dos o más antimicrobianos activos. El TAE y el TD de los controles fue prescripto por los médicos tratantes o infectólogos, pero luego siempre fue consensuado con la Sección Infectología. El TAE y el TD de los casos fueron prescriptos por un médico de la Sección Infectología, de acuerdo con las guías institucionales. El TD con CA fue la opción de tratamiento preferida para las bacteriemias por EPC-KPC desde su disponibilidad en nuestro país.
Definiciones
El foco clínico de infección se determinó en base al aislamiento de la bacteria del foco sospechoso y/o los signos y síntomas clínicos asociados, y se clasificó de acuerdo con los criterios de los CDC de Atlanta, E.U.A.13.
La bacteriemia se clasificó como nosocomial, asociada a los cuidados de la salud o adquirida en la comunidad según Friedman y cols.14.
Bacteriemia de brecha: un episodio de bacteriemia continua en un paciente que recibía los antimicrobianos apropiados para el microorganismo aislado en los hemocultivos.
Neutropenia: recuento absoluto de neutrófilos < 500 céls/mm3.
Neutropenia febril de alto riesgo: se definió de acuerdo con una puntuación del score de MASCC < 2115.
Se consideró que los pacientes estaban inmunosuprimidos por fármacos si recibieron agentes biológicos (durante los seis meses anteriores al ingreso) o corticosteroides (a una dosis mayor o igual a 20 mg diarios de prednisona o equivalente, durante al menos dos semanas antes del ingreso).
Shock: necesidad de vasopresores para mantener una presión arterial media mayor o igual a 65 mmHg y un nivel de lactato sérico mayor a > 18 mg/dL16.
La gravedad de la infección se definió mediante los scores de APACHE-II y de Pitt.
Uso reciente de antimicrobianos: cualquier antimicrobiano administrado por al menos 48 horas, durante los 30 días previos al episodio de bacteriemia.
Ingreso reciente en la UCI: aquel que ocurrió dentro de los 14 días previos al episodio de bacteriemia por un tiempo no menor a 72 horas.
Colonización con EPC-KPC: “previa” aquella que ocurrió dentro de los seis meses anteriores a la hospitalización; “reciente” si se detectó dentro de la semana previa al episodio de bacteriemia.
Respuesta al tratamiento antimicrobiano al día 7: ausencia de fiebre durante al menos cuatro días, ausencia de hipotensión arterial y resolución clínica de todos los signos y síntomas de infección.
La mortalidad se relacionó con la infección siempre que hubiera evidencia microbiológica, histológica o clínica de infección activa.
Estudios microbiológicos
La bacteriemia fue diagnosticada mediante el aislamiento de bacterias patógenas en al menos un frasco de hemocultivo, frascos de aerobios y anaerobios (BD BACTEC™ Plus Aerobic/F y Plus Anaerobic/F) y monitoreados en el sistema automático BD BACTEC (Becton Dickinson, Sparks, Maryland, USA) durante un período mínimo de incubación de cinco días. Se definió como bacilo gramnegativo multirresistente a aquel que presentaba resistencia a tres o más de las siguientes clases de antimicrobianos: carbapenemes, piperacilina/ tazobactam, cefalosporinas de tercera y cuarta generación, aztreonam, fluoroquinolonas o aminoglucósidos17,18. Las identificaciones microbiológicas se realizaron con MALDI-TOF (BD Bruker Microflex MALDI Biotyper, Bruker Daltonics, Bremen, Germany). Las pruebas de sensibilidad a antimicrobianos se realizaron mediante difusión en disco, pruebas epsilométricas y/o el sistema automatizado BD Phoenix (Becton Dickinson). Los puntos de corte y la interpretación fueron acordes con las recomendaciones del CLSI. La producción de carbapenemasas se investigó mediante el ensayo BlueCarba y/o las pruebas de sinergia de doble disco (con discos de carbapenemes colocados cerca de un disco de ácido borónico para KPC y un disco de EDTA para la identificación de metalo-P-lactamasas). La presencia de genes que codifican las principales carbapenemasas (blaVIM, blaNDM, blaIMP, blaKPC y blaOXA-48-group) se investigó mediante una reacción de polimerasa en cadena (RPC) multiplex usando partidores específicos19. La colonización con EPC, se realizó mediante hisopados rectales de forma rutinaria, una vez por semana, en pacientes con tumores sólidos, neoplasias hematológicas, trasplante de células progenitoras hematopoyéticas, trasplante de órganos sólidos, hospitalizados en UCI y aquellos pacientes que presentaran otros factores de riesgo para EPC-KPC. Los hisopados se sembraron en medios cromogénicos apropiados (CHROMAgar, Paris, Francia). Además, se realizó una RPC multiplex directamente a partir de hisopados rectales para detectar blaKPC y blaOXA-48-group.
Análisis estadístico
Se evaluaron variables clínicas, microbiológicas, de tratamiento y de evolución. Se utilizó la mediana con rangos intercuartílicos (RIC) y porcentajes entre casos y controles para describir la distribución de datos para variables continuas y categóricas respectivamente. Se utilizó la prueba de X2 para evaluar las variables categóricas y la prueba de Mann-Whitney para las variables continuas. El análisis se realizó con un software Stata/ IC 16.1 (StataCorp LLC; EE. UU.).
El estudio se realizó de acuerdo con la declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación del CEMIC el 20 de marzo de 2018 (Número de aprobación 1109).
Resultados
Se incluyó un total de 48 pacientes con bacteriemia por EPC-KPC, de los cuales 16 fueron casos y 32 controles. Las distribuciones de edad y género fueron similares entre ambos grupos. La neoplasia hematológica fue la enfermedad de base predominante en la cohorte total (n: 22, 46%), en tanto que la presencia de neutropenia (en todos los pacientes fue de alto riesgo) y la terapia con agentes biológicos o corticosteroides fue significativamente mayor en los casos. Los controles tendieron a tener más comorbilidades que los casos, con una mediana del índice de comorbilidad de Charlson de 4 (RIC: 2-6) frente a 2 (RIC: 2-3), p = 0,057).
En cuanto a las características epidemiológicas y la presencia de factores de riesgo para infecciones por EPC-KPC, ambos grupos presentaban similitudes respecto a tiempos de hospitalización, ingreso reciente en la UCI, uso reciente de antimicrobianos, ventilación mecánica, catéter venoso central, catéter vesical, cirugía y hemodiálisis. Sin embargo, la colonización rectal previa y reciente por EPC-KPC fue significativamente mayor en los casos. Del total de las bacteriemias, 31 (65%) tuvieron un foco clínico, siendo los más frecuentes la infección respiratoria baja en los controles y la infección perineal en los casos. Hubo diferencias en la gravedad de la presentación clínica, los casos tuvieron una mediana de puntuación de score de APACHE-II más elevada 21 (RIC: 17-24) frente a 15 (RIC: 12-19), p=0,013), mientras que los controles tuvieron una puntuación de score de Pitt más alta 2 (RIC: 1-3) frente a 1 (RIC: 0-2), p=0,013). Las características basales, epidemiológicas y clínicas se detallan en la Tabla 1.
En cuanto a los hallazgos microbiológicos, K. pneumoniae fue la principal causa de bacteriemia en la cohorte total (n: 30; 63%) (Figura 1). La resistencia a ciprofloxacina, fosfomicina, gentamicina y tigeciclina fue mayor en los casos, siendo todos los aislados sensibles a CA (Figura 2). La mediana de concentración inhibitoria mínima (CIM) para meropenem fue mayor para los casos que para los controles, 8 µg/ml (RIC: 4-16) frente a 2 µg/ ml (RIC: 1-16), p = 0,04).
Del total de la cohorte, 30 (63%) de los pacientes recibieron TAE adecuado, siendo ligeramente superior en los casos, de los cuales 12 (75%) recibieron CA. Además, la monoterapia fue el régimen más comúnmente prescripto en ambos grupos. El TD se prescribió de forma combinada en la mayoría de los controles (n: 29; 91%); mientras que, en los casos, fue más frecuente la monoterapia (n: 10; 62%). Los regímenes de tratamiento antimicrobiano prescriptos en pacientes con bacteriemia causada por EPC-KPC se detallan en la Tabla 2. Respecto de las variables de evolución, los casos tuvieron una mayor respuesta clínica y menor mortalidad al día 7 (100% frente a 56%, p = 0,002 y 0% frente a 22%, p = 0,043, respectivamente). No hubo diferencias en la mortalidad global al día 30 entre los grupos (19% frente a 42%, p = 0,130); no obstante, la mortalidad relacionada a la infección solo se observó en los controles (0% frente a 34%, p = 0,008). Solamente los controles desarrollaron shock, tuvieron ingreso en la UCI y bacteriemia de brecha. La Tabla 3 detalla la evolución de los pacientes en ambos grupos.
Discusión
Este estudio evaluó la evolución de pacientes con bacteriemias por EPC-KPC según hubieran recibido TD con CA o con OA activos. La población estuvo compuesta por pacientes con múltiples factores de riesgo para EPC-KPC, en especial colonización intestinal. También hubo una alta proporción de pacientes con inmunocompromiso profundo, particularmente en el grupo de CA. Klebsiella pneumoniae fue el microorganismo más frecuentemente aislado y dos tercios de las bacteriemias tuvieron foco clínico. Todos los pacientes, y en mayor medida los que recibieron CA, presentaban alto riesgo de mortalidad determinada por un score de APACHE II elevado. En la mayoría de los pacientes que recibieron OA, el TD fue combinado, a diferencia de los que recibieron CA en los cuales fue más frecuente el uso de monoterapia. Los pacientes que recibieron CA presentaron mayor respuesta clínica, menor mortalidad temprana y menor mortalidad a 30 días relacionada a la infección.
Desde la aparición de EPC-KPC se han utilizado muchas estrategias antimicrobianas; no obstante, no se han realizado ensayos clínicos aleatorizados para definir el tratamiento óptimo para las bacteriemias por EPC-KPC. La evidencia clínica existente con respecto al tratamiento se basa en estudios clínicos observacionales, datos de sensibilidad in vitro y modelos animales in vivo. Las opciones de tratamiento para las infecciones por EPC-KPC incluyen la monoterapia con colistín, o la combinación con diferentes antimicrobianos como colistín, amikacina, gentamicina, tigeciclina, fosfomicina y fluoroquinolonas. Varios estudios demostraron beneficios clínicos y menor mortalidad con regímenes que contenían una combinación de uno o más fármacos activos, además de meropenem en infusión prolongada, y a dosis altas si la bacteria aislada tenía una CIM ≤ 8 ug/ml20,21.
Un estudio de cohorte retrospectivo multicéntrico internacional (estudio INCREMENT) evaluó la evolución de pacientes con bacteriemias por EPC que recibieron diferentes estrategias de tratamiento, pero no se incluyeron pacientes tratados con CA. Los pacientes más gravemente enfermos que recibieron tratamiento combinado tuvieron menor mortalidad22. Por este motivo, en la última década, el tratamiento combinado ha sido la estrategia más utili-zada en pacientes con infecciones graves por EPC-KPC, siendo colistín el antimicrobiano mayormente prescripto. A pesar de esto, existen varias limitaciones sobre el uso de este fármaco, que incluyen su toxicidad, la escasa eficacia, la incertidumbre sobre la dosificación y la emergencia de resistencia23–25. En este sentido, la resistencia a todos los antimicrobianos utilizados actualmente es alta, así como la proporción de aislados con CIM elevada a meropenem.
En concordancia con esos datos, nuestro estudio mostró que los aislados tenían un alto perfil de resistencia a los diferentes antimicrobianos. Este complejo escenario hace que el abordaje terapéutico de estas infecciones no sea una tarea fácil.
En los últimos años, han surgido nuevos fármacos para el tratamiento de ERC; estos incluyen, entre otros, CA, meropenem/vaborbactam e imipenem/relebactam. La Sociedad Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas (ESCMID) recomienda CA o meropenem/vaborbactam para infecciones graves por ERC si son activos in vitro26. Por otro lado, la Infectious Diseases Society of America (IDSA) recomienda CA, meropenem/vaborbactam o imipenem/relebactam como las opciones de tratamiento preferidas para las infecciones por EPC-KPC fuera del tracto urinario. Sin embargo, ninguna de las guías emiten recomendaciones referentes al TAE27.
Ceftazidima/avibactam cuenta con los datos más extensos de la vida real para el tratamiento de estas infecciones. Avibactam es un inhibidor de la p-lactamasa no p-lactámico, que tiene actividad contra las serin carbapenemasas de clase A y clase D de Ambler, incluida la carbapenemasa KPC y las carbapenemasas tipo OXA-48. Por el contrario, avibactam no inhibe las enzimas metalo β-lactamasas.
En los últimos años, varios estudios pudieron demostrar beneficios clínicos de CA frente a OA en el tratamiento de las infecciones por EPC-KPC.
Tumbarello y cols., en un estudio retrospectivo multicéntrico en Italia, analizaron la eficacia de CA como terapia de rescate en las infecciones por K. pneumoniae productora de carbapenemasa KPC. La mortalidad a 30 días en los pacientes con bacteriemia tratados con CA fue significativamente menor que los que recibieron OA (36,5% frente a 55,7%, p = 0,005). En el análisis multivariado haber recibido CA fue un predictor independiente de supervivencia28.
A pesar de esto, la mortalidad en los pacientes tratados con CA fue elevada, probablemente debido a que solo se incluyeron los que fracasaron con un tratamiento de primera línea. En nuestro estudio, observamos una tasa de mortalidad más baja en los pacientes que recibieron CA, especialmente relacionada a la infección. Asimismo, en nuestra cohorte la tasa de mortalidad a 30 días fue menor que en el estudio previo, pero a diferencia de este, incluimos una proporción importante de pacientes tratados con CA como TAE.
vanDuin y cols., en un estudio multicéntrico en E.U.A., evaluaron la eficacia de CA para el tratamiento de infecciones por ERC (96% con EPC-KPC). Compararon 38 pacientes (15 de ellos con bacteriemia) que recibieron CA frente a 99 pacientes (48 de ellos con bacteriemia) tratados con colistín, en su mayoría combinado con OA. La mortalidad a 30 días fue de 9% frente a 32%, p=0,001. Aunque la mortalidad en los pacientes tratados con CA fue inferior a la observada en nuestro estudio, solo 39% tuvo bacteriemia, siendo un tercio de foco urinario. Asimismo, en nuestra cohorte en ningún caso la muerte se relacionó a la bacteriemia29.
Tsolaki y cols., evaluaron en forma retrospectiva una cohorte de 77 pacientes críticos, en asistencia respiratoria mecánica y con fallo multiorgánico, que desarrollaron infecciones por EPC-KPC, de los cuales más de 50% presentaba bacteriemia. Compararon la evolución de aquellos tratados con CA (n: 41) frente a los tratados con OA activos (n: 36). Un 22% de los pacientes tratados con CA recibió monoterapia. Los pacientes tratados con CA tuvieron mayor cura clínica y microbiológica (80,5 vs 52,8%, p=0,01 y 94,3 vs 67,7%, p=0,02, respectivamente). Asimismo, presentaron mayor supervivencia al día 28 (85,4 vs 65,1%, log Rank=0,03), y en el análisis multivariado, haber recibido CA fue un predictor independiente de supervivencia (OR: 5.57; IC 95%,1.46-21.16, p=0,012)30. Nuestro estudio presenta diferencias respecto del anterior, ya que dentro de los pacientes tratados con CA, dos tercios recibieron TD con CA en monoterapia. En tanto que la mortalidad a 30 días fue similar a la observada en el estudio previamente mencionado.
Un aspecto importante sobre el que se ha debatido, es si CA debería utilizarse como tratamiento combinado para EPC-KPC, al igual que otros regímenes de antimicrobianos. Este fármaco ha sido aprobado para uso en monoterapia; sin embargo, los estudios pivotales aleatorizados no se llevaron a cabo en infecciones por ERC. Recientemente, Tumbarello y cols., en un estudio multicéntrico retrospectivo que involucró 577 pacientes con infecciones por EPC-KPC (391 fueron bacteriemias) tratadas con CA, demostraron que la mortalidad a 30 días fue semejante entre los tratados con monoterapia o tratamiento combinado (26,1 vs 25,0%, p = 0,79)31.
Una revisión sistemática y metaanálisis evaluó la eficacia y seguridad del tratamiento con CA para bacteriemias por ERC. Los pacientes tratados con CA tuvieron una mortalidad a 30 días significativamente menor que los tratados con OA (RR = 0,55, IC del 95%; 0.45-0.68, p = < 0,00001). Además, los que recibieron CA tuvieron una tasa de curación clínica significativamente más alta (RR = 1,75, IC 95%; 1,57-2,18, p = 0,00001) y una tasa de nefrotoxicidad más baja (RR = 0,41, IC 95%; 0,20 a 0,84, p = 0,02)32.
Finalmente, la elevada mortalidad que tienen los pacientes con bacteriemia por ERC determina la importancia de la identificación temprana de pacientes en riesgo, ya que el retraso en el inicio del TAE adecuado mayor a 24 horas incrementa significativamente la mortalidad33. En este sentido, varios estudios han identificado los factores de riesgo asociados con bacteriemia por ERC en diferentes escenarios y poblaciones. Asimismo, se desarrollaron varios scores para definir con mayor precisión el riesgo de infección por ERC y optimizar el TAE para reducir la mortalidad y evitar el uso innecesario de antimicrobianos de amplio espectro con el objetivo de disminuir la emergencia de resistencia y los costos de atención34–37.
Nuestro estudio presenta algunas limitaciones. Primero, cuenta con una muestra pequeña de un solo centro, y esto podría no ser extrapolable a otras instituciones; no obstante, nuestros datos son coincidentes con toda la bibliografía consultada. Segundo, los controles se incluyeron en forma retrospectiva pudiendo ocasionar sesgos por datos ausentes; sin embargo, los pacientes sin datos que permitieran evaluar apropiadamente los objetivos del estudio fueron excluidos. Tercero, los casos y controles no fueron apareados según la edad o variables clínicas relevantes; no obstante, muchas de estas características fueron semejantes entre ambos grupos, y todos los casos fueron pacientes con alto riesgo de mortalidad. Cuarto, dado que no se trata de un estudio aleatorizado y controlado, la elección del TAE y el TD se decidió en base a factores epidemiológicos y presentación clínica, que podrían dar lugar a sesgos según la interpretación de los médicos tratantes; sin embargo, las decisiones terapéuticas en todos los pacientes fueron implementadas o consensuadas con la Sección Infectología acorde con las guías institucionales.
Conclusiones
En resumen, nuestra cohorte de pacientes con bacteriemia por EPC-KPC presentaba múltiples factores de riesgo para tener infecciones por estos microorganismos, una elevada proporción presentaba inmunocompromiso profundo y alto riesgo de mortalidad. Los pacientes tratados con CA como TD, lo recibieron mayormente en monoterapia y presentaron mayor respuesta clínica, menor mortalidad temprana y menor mortalidad relacionada a la infección. Estos datos sustentan el uso de CA como tratamiento de elección para bacteriemias por EPC-KPC.
Financiamiento: El estudio no contó con financiamiento.
Agradecimientos: A Valeria Melia, traductora científica de la Unidad de Investigación del CEMIC por la edición del resumen en idioma inglés.
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Conflictos de interés: Fabián Herrera recibió honorarios como disertante de Pfizer. El resto de los autores declara no tener conflictos de interés.
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