Autoanticuerpos Antitiroideos (TPOAb, TgAb y TRAb)
Liliana M. Bergoglio, Bioquímica Endocrinóloga, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina.
E-mail: liberg@uolsinectis.com.ar
Jorge H. Mestman, Médico Endocrinólogo, Universidad del Sur de California, Los Ángeles, CA, Estados Unidos NACB: Guía de Consenso para el Diagnóstico y Seguimiento de la Enfermedad Tiroidea
Fuente: Revista Argentina de Endocrinología y Metabilismo, Vol 42, N° 2, Año 2005.
Mencionamos con reconocimiento los nombres de los profesionales que participaron en la revisión de la traducción del documento original sobre el cual está basada esta monografía:
Claudio Aranda, Hospital Carlos C. Durand, Buenos Aires, Argentina; Aldo H. Coleoni, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba,Argentina.
N. Liliana F. de Muñoz, Hospital de Niños de la Santísima Trinidad, Córdoba, Argentina; Silvia Gutiérrez, Hospital Carlos C. Durand, Buenos Aires, Argentina.
H. Rubén Harach, Hospital Dr. A. Oñativia, Salta, Argentina; Gustavo C. Maccallini, Hospital Carlos C. Durand, Buenos Aires, Argentina
Mirta B. Miras, Hospital de Niños de la Santísima Trinidad, Córdoba, Argentina; Hugo Niepomniszcze, Universidad Nacional de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina.
Adriana Oneto, Hospital Carlos C. Durand, Buenos Aires, Argentina; Eduardo Pusiol, Universidad Nacional de Cuyo, Mendoza, Argentina
Gerardo C. Sartorio, Hospital J. M. Ramos Mejía, Buenos Aires, Argentina; Adriana Oneto, Hospital Carlos C. Durand, Buenos Aires, Argentina
Eduardo Pusiol, Universidad Nacional de Cuyo, Mendoza, Argentina; Gerardo C. Sartorio, Hospital J. M. Ramos Mejía, Buenos Aires, Argentina
La enfermedad tiroidea autoinmune (AITD) causa daño celular y altera la función tiroidea por mecanismos humorales y celulares. Se produce daño celular cuando los linfocitos-T sensibilizados o los autoanticuerpos se fijan a las membranas celulares tiroideas provocando lisis celular y reacciones inflamatorias. Las alteraciones en la función tiroidea se producen por acción de los autoanticuerpos estimulantes o bloqueantes sobre los receptores de membrana de las células. Tres autoantígenos principales participan en la A I T D :
Tiroperoxidasa (TPO), Tiroglobulina (Tg) y Receptor de TSH. También se han descripto otros autoantígenos, como el co-transportador Na+/I-(NIS), pero todavía no tienen un rol diagnóstico en la enfermedad tiroidea autoinmune (248). Los anticuerpos antireceptor de TSH (TRAb) son heterogéneos y pueden simular la acción de TSH y causar hipertiroidismo, como se observa en la enfermedad de Graves, o pueden antagonizar la acción de TSH y causar hipotiroidismo. Esta segunda posibilidad se produce en el neonato como resultado del pasaje trasplacentario de los anticuerpos de la madre con AITD.
Los anticuerpos anti TPO (TPOAb) parecen participar en los procesos tisulares destructivos asociados con el hipotiroidismo que se observan en la tiroiditis de Hashimoto y en la tiroiditis atrófica. La aparición de TPOAb generalmente precede al desarrollo de disfunción tiroidea.
Algunos estudios sugieren que los TPOAb pueden ser citotóxicos para la tiroides (249,250). El rol patológico de los TgAb no está aún del todo claro. En áreas suficientes de yodo, los TgAb se determinan principalmente como ensayo adjunto a la determinación de Tg sérica, porque la presencia de estos anticuerpos puede interferir con los métodos de Tg. En áreas deficientes de yodo, las determinaciones de TgAb pueden resultar útiles para la detección de enfermedad tiroidea autoinmune en pacientes con bocio nodular y para el control
del tratamiento con yodo en el bocio endémico.
Los métodos de laboratorio que determinan los procesos autoinmunes mediados por células no están disponibles por el momento. Sin embargo, en la mayoría de los laboratorios clínicos se dispone de ensayos para evaluar la respuesta humoral, por ejemplo los anticuerpos antitiroideos. Lamentablemente, el uso diagnóstico y pronóstico de las determinaciones de anticuerpos antitiroideos está afectado por los problemas técnicos que se discutirán. Si bien los ensayos de autoanticuerpos tienen utilidad clínica en una serie de patologías, se los debe emplear selectivamente.
1. Significado Clínico de los Autoanticuerpos Antitiroideos
Los TPOAb y/o TgAb están presentes frecuentemente en el suero de pacientes con AITD (251). Sin embargo, a veces los pacientes con AIDT tienen anticuerpos negativos. Los TRAb están presentes en la mayoría de los pacientes con enfermedad de Graves pasada o presente. Durante el embarazo, la presencia de TRAb es un factor de riesgo de disfunción tiroidea fetal o neonatal a causa del pasaje trasplacentario de los mismos. (252, 253). La prevalencia de autoanticuerpos tiroideos aumenta cuando los pacientes tienen enfermedades autoinmunes no tiroideas, como diabetes tipo 1 y anemia perniciosa (254). El envejecimiento también se asocia con la aparición de anticuerpos antitiroideos y con un aumento en la prevalencia de AITD (255). El significado de los valores bajos de anticuerpos antitiroideos en individuos clínicamente eutiroideos no se conoce. (256). Sin embargo, estudios longitudinales sugieren que los TPOAb pueden ser un factor de riesgo de futura disfunción tiroidea incluyendo tiroiditis post parto (TPP) y complicaciones autoinmunes después del tratamiento con algunos agentes terapéuticos (50, 257, 258). Estos incluyen amiodarona para las cardiopatías, interferónalfa para la hepatitis C crónica, y litio para los trastornos psiquiátricos (75, 259-262). Generalmente no se recomienda el uso de los anticuerpos antitiroideos para el control del tratamiento de la AIDT (263), ya que este se dirige a la consecuencia (disfunción tiroidea) y no a la causa (autoinmunidad) de la enfermedad.
Sin embargo, en las concentraciones de los autoanticuerpos reflejan con frecuencia una modificación en la actividad de la enfermedad.
2. Nomenclatura de los Ensayos de Anticuerpos Antitiroideos
La nomenclatura utilizada para los autoanticuerpos antitiroideos ha sido muy variada, en particular en el caso de los anticuerpos anti-receptor de TSH (LATS, TSI, TBII, TSH-R y TRAb). Los términos incluidos en esta monografía, TgAb, TPOAb y TRAb son los recomendados internacionalmente. Estos términos corresponden a las entidades moleculares (inmunoglobulinas) que reaccionan con los autoantígenos específicos reconocidos por la prueba de laboratorio. Las diferencias entre métodos pueden sesgar la medición de estas entidades moleculares; por ejemplo: los métodos pueden detectar sólo IgG o IgG más IgM; TPOAb o anticuerpos dirigidos contra TPO y otros autoantígenos de membrana; TRAb inhibidores de la unión de TSH y/o estimulantes del receptor de TSH.
3. Especificidad de los Ensayos de Anticuerpos Antitiroideos
Ciertos problemas específicos han obstaculizado el uso de los ensayos para anticuerpos antitiroideos. Los estudios muestran que los resultados varían ampliamente dependiendo del método utilizado. Esto se debe a diferencias tanto en la sensibilidad como en la especificidad, y a la ausencia de una estandarización adecuada. En los últimos años, los estudios a nivel molecular han demostrado que los autoanticuerpos reaccionan con sus autoantígenos blanco, uniéndose a dominios o epitopes “conformacionales”.
El término “conformacional” se refiere al requisito de una estructura tridimensional específica para cada epitope reconocido por los autoanticuerpos. En consecuencia, los resultados de los ensayos dependen fundamentalmente de la estructura molecular del antígeno utilizado en el mismo. Los pequeños cambios en la estructura de un determinado epitope pueden resultar en una disminución o pérdida de reconocimiento del autoantígeno por parte del anticuerpo dirigido hacia ese epitope. Últimamente, se ha demostrado la especificidad doble de los anticuerpos TGPO, que reconocen tanto Tg como TPO en el suero de pacientes con AITD (264).
| Recomendación Nº 29. Diferencias de sensibilidad y especificidad entre métodos para determinación de anticuerpos antitiroideos |
| *Conocer que los resultados de los anticuerpos anti tiroideos son dependientes del método. *Los anticuerpos antitiroideos presentes en suero son heterogéneos (reconocen diferentes epitopes antigénicos), y diferentes métodos reconocen diferentes poblaciones de anticuerpos. *Las diferencias entre ensayos de anticuerpos antitiroideos reflejan diferentes preparaciones de receptores (ensayos de radiorreceptor) o de células (bioensayos) usadas en el ensayo. *Las diferencias entre ensayos pueden ser el resultado de contaminación del reactivo que contiene el antígeno con otros autoantígenos. *Las diferencias entre ensayos pueden provenir del diseño del ensayo (por ejemplo, inmunoensayo competitivo versus no-competitivo) así como de la señal utilizada. *Las diferencias entre ensayos pueden ser el resultado del uso de diferentes estándares secundarios. |
Se conoce desde hace mucho tiempo que los autoanticuerpos están dirigidos contra uno pocos epitopes en comparación con los anticuerpos heterólogos. Los métodos actuales presentan amplias diferencias en cuanto al reconocimiento de epitopes. Específicamente, que pueden provenir de un reconocimiento erróneo de un epitope que introduce un sesgo en la población de autoanticuerpos analizada. Esto genera intervalos de referencia muy diferentes, incluso cuando los métodos están estandarizados contra la misma preparación de referencia internacional. Cualquiera sea el autoantígeno, los anticuerpos antitiroideos claramente no son entidades moleculares únicas sino más bien mezclas de inmunoglobulinas que solamente tienen en común su capacidad de interactuar con Tg, TPO o el receptor de TSH.
Las diferencias en la sensibilidad de los métodos para autoanticuerpos pueden derivar del diseño del ensayo (por ejemplo RIA (compe-titivo) versus IMA de dos sitios (no competitivo), como del tipo de señal (por ejemplo radioisotópica versus quimiolumi-niscente). Las diferencias en especificidad pueden ocurrir como resultado de la contaminación de la preparación del autoantígeno con otros autoantígenos (por ejemplo, microsomas tiroideos versus TPO purificada).
| Recomendación Nº 30. Sensibilidad funcional de los ensayos de anticuerpos antitiroideos |
| La sensibilidad funcional de los ensayos de autoanticuerpos antitiroideos debería:*Determinarse con mezclas de suero humano que contengan unpa concentración baja de autoanticuerpos. *Determinarse utilizando el mismo protocolo descripto para TSH (Recomendación Nº 20) pero analizando la precisión entre ensayos durante un lapso entre 6 a 12 meses que represente una adecuada frecuencia clínica de evaluación. |
Además, el error en el recono-cimiento de un epitope puede llevar a la subestimación de la cantidad total de autoanticuerpos circulantes presentes, y a una disminución en la sensibilidad.
La sensibilidad funcional se debería determinar con mezclas de suero humano que contengan una concentración baja de autoanticuerpos. El protocolo para la sensibilidad funcional debería ser el mismo que se describió para TSH (Recomendación Nº 20). La precisión interensayo de los ensayos de TgAb utilizados para el seguimiento de los pacientes con CDT y TgAb positivos se debería evaluar durante un lapso más prolongado (entre 6 y 12 meses) acorde con la frecuencia con que se los solicita para el control seriado en la práctica clínica.
| Recomendación Nº 20. Protocolo para obtener la sensibilidad funcional de TSH y el perfil de precisión |
| Medir la TSH en mezclas s de suero humano que cubran el rango del ensayo en por lo menos 10 corridas diferentes. El valor de la mezcla más baja debería estar un 10% por encima del límite de detección y el valor de la mezcla más alta debería estar un 90% por sobre el límite superior del ensayo.*El fenómeno de «arrastre» se debería evaluar analizando primero la mezcla más alta seguida de la más baja. *Utilizar el mismo modo de prueba que para las muestras de pacientes (por ejemplo, simplificado o duplicado) *El operador debería desconocer la presencia de mezclas de sueros de prueba en la corrida. *Las corridas se deberían distribuir en un intervalo clínicamente representativo (por ejemplo 6 a 8 semanas para TSH en pacientes ambulatorios). Utilizar por lo menos dos lotes diferentes de reactivos y dos calibraciones distintas del instrumento durante el período de prueba. *Cuando se corra el mismo ensayo en dos instrumentos similares, periódicamente se deberían correr duplicados ciegos en cada instrumento para verificar la correlación. |
4. Estandarización de los Ensayos de Anticuerpos Antitiroideos
La estandarización de los ensayos de anticuerpos antitiroideos no ha alcanzado todavía un nivel óptimo. Se dispone de las Preparaciones Internacionales de Referencia MRC 65/93 para TgAb, y MRC 66/387 para TPOAb) del National Council for Biological Standards and Control en Londres, Reino Unido (www.mrc.ac.uk). Estos Estándares de Referencia se prepararon y se liofilizaron a partir de una mezcla de suero de pacientes con enfermedad tiroidea autoinmune ¡hace 40 años!
Se sabe que los anticuerpos liofilizados tienden a degradarse con el tiempo. Esta degradación puede introducir un sesgo en la capacidad de unión de estas preparaciones de referencia hacia anticuerpos más estables, de importancia clínica desconocida. Debido a la escasez de estas preparaciones, sólo se las utiliza como estándares primarios para calibrar los métodos de ensayo. Los equipos comerciales contienen estándares secundarios que difieren para cada método. Con las calibraciones actuales, los ensayos varían según las condiciones experimentales y la preparación antigénica usada por el fabricante. Esto puede introducir un sesgo adicional en la detección de anticuerpos heterogéneos presentes en las muestras de pacientes. En el caso de los TRAb, la preparación de referencia MRC 90/672 es más reciente (1990) pero actualmente es usada por unos pocos fabricantes.
| Recomendación Nº 31. Para la estandarización de los Ensayos de Anticuerpos Antitiroideos por los fabricantes. |
| *Los ensayos se deberían estandarizar contra las Preparaciones Internacionales de Referencia MRC. MRC 65/93 para TgAb, MRC 66/387 para TPOAb y MRC90/672 para TRAb *Se deberían elaborar nuevas Preparaciones Internacionales de Referencia para TgAb y TPOAb. *Los estándares secundarios se deberían caracterizar completamente para evitar el desvío entre diferentes métodos. *Cuando fuera posible se deberían utilizar preparaciones de referencia o preparaciones con antígeno recombinante. |
5. Determinaciones de TPOAb
La Peroxidasa tiroidea (TPO), de 110 KD es una hemoglucoproteína unida a membrana, con un gran dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio intracelular corto. La TPO participa de la síntesis de hormonas tiroideas en el polo apical de la célula folicular. Se han descripto varias isoformas relacionadas con empalmes alternativos del mRNA de TPO. Las moléculas de TPO también pueden diferir en su estructura tridimensional, grado de glucosilación y unión a grupos hemo.
La mayoría de las moléculas de TPO no alcanzan la membrana apical y son degradadas intracelularmente.
| Recomendación Nº 32: Metodología que se prefiere para TPOAb |
| *Los inmunoensayos de TPOAb sensibles y específicos, que utilizan como antígeno preparaciones adecuadas de TPO humana nativa o recombinante altamente purificada deberían reemplazar a los antiguos métodos de aglutinación, insensibles y semicuantitativos, para determinar anticuerpos anti-microsomales (AMA). (Nivel de consenso 90%) *El significado clínico de las concentraciones bajas de TPOAb requiere más estudio. |
Los anticuerpos anti TPO se describieron inicialmente como autoanticuerpos antimicrosomales (AMA) ya que se encontró que reaccionaban con preparaciones crudas de membranas de células tiroideas. Más tarde, el antígeno microsomal se identificó como TPO (265). Los antiguos métodos inmunofluorescentes para AMA así como los métodos de aglutinación pasiva con glóbulos rojos tanados, o micropartículas de gel sensibilizadas, todavía se utilizan en la actualidad, además de los nuevos inmunoensayos de TPOAb, más sensibles, tanto competitivos como no competitivos. Estos nuevos inmunoensayos para TPOAb han venido reemplazando en gran medida a los antiguos métodos de aglutinación para AMA porque son cuantitativos, más sensibles y se los puede automatizar con facilidad. Sin embargo, su variabilidad en cuanto a sensibilidad y especificidad es muy amplia. Parte de esta variabilidad proviene de las diferencias en las preparaciones de TPO utilizadas en los diversos equipos de reactivos.
Cuando se extrae la TPO de tejido tiroideo humano, se puede usar como preparación de membrana cruda o puede ser purificada por diferentes métodos. La especificidad de los ensayos también puede diferir debido a la contaminación con otros antígenos tiroideos, en especial Tg y/o por variaciones en la estructura tridimensional de la TPO. El uso de TPO humana recombinante (rhTPO), elimina el riesgo de contaminación pero no soluciona el problema de las diferencias en la estructura de la TPO que dependen de la técnica utilizada para aislarla. La mayoría de los ensayos actuales para TPOAb se cuantifican en unidades internacionales usando la preparación de referencia MRC 66/387. Lamentablemente, el uso de este estándar primario no disminuye las variaciones entre métodos como resulta evidente al observar la amplia variabilidad en los límites de sensibilidad que declaran los diferentes fabricantes de reactivos (rango
(a) Prevalencia e Intervalos de Referencia de los TPOAb
La estimación de la prevalencia de los TPOAb depende de la sensibilidad y especificidad del método utilizado. El reciente estudio NHANES III en EE.UU de ~17,000 individuos sin enfermedad tiroidea aparente, informó niveles detectables de TPOAb en el 12% de los individuos utilizando un inmunoensayo competitivo (18). Aún no está claro si los valores bajos de TPOAb detectados en individuos sanos o en pacientes con enfermedades autoinmunes no tiroideas reflejan la fisiología normal, preceden a la enfermedad tiroidea autoinmune o son un problema de especificidad del ensayo. Los valores de referencia para los ensayos de TPOAb son altamente variables y a menudo se establecen arbitrariamente, de modo se obtengan resultados positivos en una amplia mayoría de pacientes con AITD y negativos en la mayoría de individuos sin evidencia clínica de AIDT. El límite inferior normal parece estar relacionado con factor es técnicos. Específicamente, los ensayos que tienen un límite de detección bajo (ensayos de TPOAb que reportan límites de detección más altos (>10kUI/L) citan un “rango normal de referencia”. Como estos últimos, no parecen tener una mayor sensibilidad para detectar AITD, estos valores del “rango normal” pueden representar “ruido” inespecífico del ensayo y es posible que no tengan significado patológico.
El estudio de seguimiento de la cohorte de Whickham realizado durante 20 años informó que la presencia de títulos detectables de TPOAb (medidos como AMA) no sólo era un factor de riesgo para hipotiroidismo sino que la detección de AMA precedía el desarrollo de un aumento en la TSH (Figura 5) (35). Esto sugiere que TPOAb detectables constituyen un factor de riesgo para AITD (Recomendación Nº 34). Sin embargo, individuos con niveles bajos de TPOAb hubieran tenido AMA no detectables con los métodos más antiguos utilizados en este estudio (35). De hecho, los individuos AMA negativos con valores de TSH > 2 mUI/L tuvieron un aumento en el riesgo a largo plazo de hipotiroidismo, lo que sugiere que niveles bajos de TPOAb pueden ser clínicamente significativos (35). En consecuencia, todavía sigue debatiéndose si los individuos con niveles bajos de TPOAb y/o TgAb debieran considerarse normales hasta que estudios de seguimiento a largo plazo de estos individuos demuestren que no tienen un riesgo incrementado de desarrollar disfunción tiroidea.
Recientes estudios sugieren que un número significativo de individuos con TSH entre 2,6 y 4,0 mUI/mL tienen un perfil hipoecoico al ultrasonido, sugestivo de infiltración linfocítica (Figura 5) (496, 497), por lo cual el examen morfológico de la tiroides por ultrasonido es actualmente el modo más sensible de determinar de manera temprana AIDT (496, 497). Sin embargo, el TPOAb es el marcador de riesgo de AIDT más fácilmente accesible, aunque la especificidad y sensibilidad de los inmunoensayos actuales sean aún subóptimas para detectar enfermedad temprana en individuos con hipoecogenicidad (497).
El criterio empleado para seleccionar sujetos para la cohorte normal utilizada para establecer el rango de referencia para autoanticuerpos es crítico. Dicha cohorte debería estar constituida por varones jóvenes, bioquímicamente eutiroideos (TSH 0,5 a 2,0 mUI/L) sin bocio ni antecedentes familiares de AITD. Este riguroso proceso de selección tendría mínimas probabilidades de incluir individuos con predisposición a enfermedad tiroidea autoinmune.
| Recomendación Nº 33. Intervalos de Referencia para Ensayos de Anticuerpos Antitiroideo |
| Los intervalos de referencia para los ensayos de anticuerpos antitiroideos se deberían establecer a partir de 120 individuos «normales» sin antecedentes de enfermedad tiroidea: La selección de los individuos debería minimizar la inclusión de personas con predisposición a enfermedad tiroidea autoinmune. Los individuos normales deberían ser:*Varones *Jóvenes (< 30 años de edad) *Tener niveles de TSH sérica entre 0,5 y 2,0 mUI/L *Sin bocio *Sin antecedentes personales ni familiares de enfermedad tiroidea *Sin enfermedad autoinmune no tiroidea (por ejemplo: lupus o diabetes) |
(b) Usos Clínicos de las Determinaciones de TPOAb
La determinación de TPOAb es el método más sensible para la detección de enfermedad tiroidea autoinmune (266). Como se muestra en la Figura 5, los TPOAb habitualmente son la primera anomalía bioquímica que aparece en la evolución del desarrollo de hipotiroidismo secundario a la tiroiditis de Hashimoto. De hecho, cuando se determinan los TPOAb mediante un inmunoensayo sensible, más del 95% de los individuos con tiroiditis de Hashimoto tienen valores detectables de TPOAb. Estos métodos también detectan TPOAb en la mayoría de los pacientes con enfermedad de Graves (~85%) (254). Las pacientes con TPOAb detectados a comienzos del embarazo presentan riesgo de desarrollar tiroiditis post parto (50). Los pacientes con síndrome de Down tienen un mayor riesgo de desarrollar disfunción tiroidea debido a enfermedad tiroidea autoinmune y es importante que se sometan a una evaluación anual de TSH y TPOAb (267, 268).
Informes recientes sugieren que puede existir compromiso del coeficiente intelectual en niños nacidos de madres con TSH alta o TPOAb detectables durante el embarazo (63, 65). Este hallazgo ha llevado a la recomendación de que todas las embarazadas se realicen TSH y TPOAb en el primer trimestre. Además, los TPOAb pueden jugar un rol en la infertilidad, ya que su presencia se ha asociado con el aumento de riesgo de aborto espontáneo y de la dificultad para concebir mediante fertilización in vitro (269).
| Recomendación Nº 34. Usos Recomendados para las determinaciones de TPOAb |
| *Diagnóstico de Enfermedad Tiroidea Autoinmune *Como Factor de riesgo de Enfermedad Tiroidea Autoinmune *Como Factor de riesgo de hipotiroidismo durante el tratamiento con Interferón alfa, Interleuquina 2 o Litio *Como Factor de riesgo de disfunción tiroidea durante el tratamiento con amiodarona (ver Recomendación Nº 5) *Como Factor de riesgo de hipotiroidismo en pacientes con síndrome de Down *Como Factor de riesgo de aborto espontáneo y fracaso de la fertilización in vitro *Factor de riesgo de disfunción tiroidea durante el embarazo y de tiroiditis post parto |
La presencia de TPOAb está sólidamente establecida como factor de riesgo para la disfunción tiroidea cuando los pacientes están en tratamiento con litio, amiodarona, interleuquina 2 o interferón alfa (75, 259, 260, 261, 270). Durante el tratamiento con interferón alfa, una enfermedad tiroidea autoinmune preexistente o TPOAb detectables, son factores predisponentes para el desarrollo de enfermedad tiroidea (262). No obstante, parece no haber aumento en la frecuencia de disfunción tiroidea en el tratamiento con interferón beta (271). La presencia de TPOAb previa al tratamiento presenta una sensibilidad del 20%, una especificidad del 95% y un valor predictivo positivo del 66,6% para el desarrollo de disfunción tiroidea (272).
6. Determinaciones de Anticuerpos Anti Tiroglobulina (TgAb)
La tiroglobulina (Tg), globulina protiroidea, es una glucoproteína soluble de alto peso molecular (660 kDA) constituida por dos subunidades idénticas. Está presente con un alto grado de heterogeneidad debido a diferencias en las modificaciones posttranslacionales (glucosilación, yodinación, sulfatación, etc.). Durante el proceso de síntesis y liberación de la hormona tiroidea, se produce polimerización y degradación de la Tg. En consecuencia, la estructura inmunológica de la Tg es extremadamente compleja. Las características de las preparaciones de Tg pueden variar ampliamente en función del tejido tiroideo humano inicial y del proceso de purificación utilizado. Esta es la primera clave para explicar el motivo por el cual los ensayos de TgAb, al igual que los de Tg sean tan difíciles de estandarizar.
(a) Metodología para TgAb
Al igual que con los métodos de TPOAb, el diseño de los ensayos de TgAb ha evolucionado desde los ensayos por inmunofluorescencia de secciones de tejido tiroideo, a los métodos de aglutinación pasiva de eritrocitos tanados, y en la actualidad a los inmunoensayos competitivos y no competitivos. Esta evolución técnica ha mejorado tanto la sensibilidad como la especificidad de las determinaciones de TgAb. No obstante, debido a que los métodos más antiguos y los más nuevos todavía se utilizan simultáneamente en los laboratorios clínicos, la sensibilidad y especificidad de los métodos disponibles puede variar considerablemente en función del laboratorio en donde se realicen.
Los ensayos están calibrados contra preparaciones purificadas o crudas de TgAb que se obtienen de una mezcla de sueros de pacientes o de preparaciones de inmunoglobulinas de donantes de sangre. Esta diversidad de estándares secundarios a menudo, pero no siempre, se calibra contra el estándar primario (MRC 65/93). Sin embargo, la estandarización con MRC 65/93 no garantiza que los diferentes métodos guarden similitud cuantitativa ni cualitativa.
Otras razones para las diferencias entre los métodos pueden estar relacionadas con la heterogeneidad de los TgAb en sí mismos. Esta heterogeneidad es restringida en pacientes con AITD comparada con otras enfermedades tiroideas como el carcinoma diferenciado (CDT) en que aparece como menos restringida (273). Este hecho refleja diferencias en la expresión de los diferentes autoanticuerpos que normalmente pueden estar presentes en niveles muy bajos en individuos sanos (274). La variabilidad intermétodo en los TgAb también puede reflejar diferencias cualitativas en la afinidad y en la especificidad de epitopes de estos anticuerpos en suero de pacientes con diferentes patologías tiroideas e inmunológicas subyacentes. Otra razón para las diferencias inter-métodos es que algunos diseños de ensayos son susceptibles a interferencias por altos niveles de antígeno circulante (Tg), como ocurre generalmente en la enfermedad de Graves y en el CDT metastásico. (275).
| Recomendación Nº 35. Para los Fabricantes que desarrollan Métodos para TgA |
| *La especificidad de epitopes de los métodos para TgAb debería ser amplia y no restringida, ya que puede ser más amplia para los pacientes con TgAb positivos con CDT en comparación con los pacientes con enfermedad tiroidea autoinmune. |
(b) Prevalencia e Intervalos de Referencia de los TgAb
Al igual que con los anticuerpos anti TPO, la prevalencia y los valores de corte para la normalidad de los anticuerpos anti tiroglobulina depende de la sensibilidad y especificidad del método de ensayo (276). El estudio NHANES III mostró una prevalencia de TgAb del ~10% para la población en general, determinada con un inmunoensayo competitivo (18). La prevalencia de los TgAb en pacientes con CDT parece ser dos veces mayor que para la población normal ( ~ 20 versus 10% , respectivamente) (276). Al igual que con los TPOAb, aún no se ha esclarecido la importancia clínica de los niveles bajos de TgAb, que no serían detectables mediante los antiguos métodos de aglutinación. Se ha sugerido que los niveles bajos pueden representar anticuerpos “naturales” en individuos normales o una respuesta de anticuerpos “rescatadores” frente a la liberación de antígeno posterior a una cirugía tiroidea o al tratamiento con yodo radioactivo. Otra alternativa, es que los niveles bajos representen AIDT silenciosa subyacente (256). Diferentes métodos de TgAb informan diferentes líneas de corte de positividad, igual que para TPOAb.
| Recomendación Nº 36. Determinación de TgAb en patologías no-neoplásicas |
| *En áreas suficientes en yodo, en general no es necesario ni costo-efectivo solicitar ambas determinaciones, TPOAb y TgAb, porque los pacientes con TPOAb negativos y TgAb detectables rara vez presentan disfunción tiroidea. *En las áreas con deficiencia de yodo, las determinaciones de TgAb séricos pueden ser útiles para la detección de enfermedad tiroidea autoinmune cuando los pacientes tienen bocio nodular. *Para control del tratamiento con yodo en casos de bocio endémico. |
Específicamente, algunos métodos informan que individuos normales deberían tener valores por debajo del límite de detección del ensayo, mientras que otros informan un “rango normal”. Cuando se usan las determinaciones de TgAb junto con la Tg sérica, la importancia de los valores bajos de TgAb se relaciona menos con la fisiopatología que con el potencial de interferir con el método de Tg sérica.
(c) Sensibilidad y Precisión de las Determinaciones de TgAb
Las determinaciones cuantitativas de TgAb por un método sensible constituyen un ensayo complementario esencial para la determinación de Tg sérica. Los métodos cualitativos de aglutinación no son lo suficientemente sensibles para detectar concentraciones bajas de TgAb que pueden interferir con las mediciones de Tg sérica (276).
Al igual que con los ensayos de TPOAb, la amplia variabilidad en los valores absolutos informados por los diferentes inmunoensayos de TgAb excluye el uso de ensayos realizados con equipos de diferentes fabricantes para el control seriado de pacientes con CDT. Existen dos clases de inmunoensayos para la determinación de TgAb. Una clase se caracteriza por sus bajos límites de detección (10kUI/L) y citan un “rango normal de referencia” para los TgAb.
Estos valores detectables del “rango normal” probablemente representen “ruido” no específico del ensayo provocado por la insensibilidad del mismo o por problemas de especificidad ya que estos valores bajos del “rango normal” no muestran evidencia de interferencia con las determinaciones de Tg sérica.
(d) Usos Clínicos de las Determinaciones de TgAb
Todavía se debate sobre la utilidad clínica de las determinaciones de TgAb para evaluar la presencia de autoinmunidad tiroidea. El estudio NHANES III en EE.UU. informó que el 3 % de los individuos sin factores de riesgo de enfermedad tiroidea tenían TgAb detectables sin presencia asociada de TPOAb (18). Debido a que esta cohorte no presentaba un aumento asociado de TSH, las determinaciones de TgAb no parecieran ser ensayos diagnósticos útiles para AITD en áreas suficientes en yodo (256, 279). En áreas con deficiencia de yodo, sin embargo, se cree que la determinación de TgAb es útil para detectar AITD, en especial para pacientes con bocionodular. Las determinaciones de TgAb también son útiles para el control del tratamiento con yodo para el bocio endémico, ya que las moléculas yodadas de Tg son más inmunogénicas.
| Recomendación Nº 37. Determinación de TgAb en el Carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) |
| La concentración de TgAb debería determinarse en los sueros de TODOS los pacientes antes del análisis de Tg ya que los niveles bajos de TgAb pueden interferir con las determinaciones de Tg sérica produciendo valores ya sea falsamente bajos o no detectables, o falsamente elevados según el método utilizado.*Los TgAb se deberían medir en cada muestra sérica enviada al laboratorio para evaluación de Tg. *Las determinaciones seriadas de TgAb se deberían realizar en todos los pacientes con resultados positivos de TgAb con CDT utilizando un método del mismo fabricante, porque los valores seriados de TgAb tienen significado pronóstico para el control de la respuesta al tratamiento del CDT. Se deberían utilizar inmunoensayos y no métodos de aglutinación para determinar TgAb ya que los niveles bajos de TgAb no detectados por aglutinación pueden interferir con las determinaciones de Tg realizadas por la mayoría de los métodos, y las determinaciones seriadas deben ser cuantitativas y no cualitativas. *Los ensayos de recuperación de Tg sérica no detectan en forma confiable la presencia de TgAb y no se debería recomendar su uso. (Recomendación Nº 46). *Antes de cambiar el método de determinación de TgAb, el laboratorio debería informar al médico solicitante, y los pacientes deberían volver a tener establecidos sus niveles basales con el método nuevo. Valores absolutos obtenidos con diferentes |
Los ensayos de TgAb se solicitan fundamentalmente junto con las determinaciones de Tg sérica. La utilidad clínica de los TgAb en los pacientes con CDT es doble. En primer lugar, la búsqueda de TgAb, por métodos sensibles y específicos en estos pacientes con cáncer es necesaria porque incluso bajas concentraciones de anticuerpos pueden interferir con las mediciones de Tg realizadas por la mayoría de los métodos (275, 276). En segundo lugar, las determinaciones de TgAb en sí pueden servir como marcadores tumorales sustitutos para los pacientes TgAb positivos en los que no se pueda confiar en la determinación de Tg (276). Específicamente, los pacientes TgAb positivos considerados libres de enfermedad típicamente se convierten en TgAb negativos entre 1 y 4 años (276, 277, 278). Por el contrario, los pacientes con enfermedad persistente después del tratamiento mantienen concentraciones detectables de TgAb. De hecho, un aumento en la concentración de TgAb es a menudo el primer indicio de recidiva en esos pacientes (276).
7. Autoanticuerpos anti-Receptor de TSH (TRAb)
El receptor de TSH integra la superfamilia de receptores con siete dominios transmembrana unidos a las proteínas G. El gen del receptor de TSH (peso molecular 60kb) ubicado en el brazo largo del cromosoma 14q31 ha sido clonado y secuenciado (272). Los exones 1 a 9 codifican para el dominio extracelular del receptor (397 aminoácidos) y el exón 10 codifica para la región transmembrana (206 aminoácidos). La activación de las proteínas G por el complejo hormona receptor resulta en la estimulación de la producción de AMPc por la adenilato ciclasa y en el recambio de fosfato de inositol por las fosfolipasas (280). La mutagénesis sitio-dirigida ha demostrado que la estructura tridimensional del receptor es importante para la interacción con la TSH y/o los TRAb. Existen tres tipos generales de TRAb determinados por bioensayos o ensayos de radiorreceptor (Tabla 6). Los ensayos de radiorreceptor, o ensayos de Inmunoglubulinas inhibidoras de la unión de TSH (TBII) no miden actividad biológica directamente sino que determinan si la muestra contiene inmunoglobulinas que puedan bloquear la unión de TSH a una preparación in vitro del receptor. Los anticuerpos estimulantes de TSH (TSAb) parecen fijarse a la porción N terminal del dominio extracelular y mimetizar las acciones de TSH induciendo la transducción de la señal post receptor y la estimulación celular. En contraste, la región C terminal es más importante para los anticuerpos bloqueantes del receptor de TSH (TBAb o TSBAb) que impiden la estimulación por TSAb o TSH, provocando hipotiroidismo (281). Con respecto a esto, las inmunoglubinas estimulantes del crecimiento tiroideo (TGI), están menos caracterizadas.
Se ha demostrado que la falta de correlación entre las concentraciones de TRAb y el estado clínico de los pacientes se debe principalmente a la heterogeneidad de los TRAb circulantes. El hecho de que esta heterogeneidad pueda coexistir dentro de un mismo paciente y cambiar con el tiempo, es una de las razones por las que ha sido difícil desarrollar métodos diagnósticos eficientes para los TRAb (282, 283) De hecho, el cuadro clínico de los pacientes con enfermedad de Graves que presentan tanto TSAb como TBAb/TSBAb depende de la concentración relativa y de la afinidad del anticuerpo predominante. El pasaje de TRAb estimulantes a TRAb bloqueantes podría explicar la remisión espontánea de la enfermedad de Graves durante el embarazo al igual que la inducción de hipotiroidismo transitorio por yodo radiactivo (281, 284). Es importante observar que los bioensayos que utilizan preparaciones celulares para medir los efectos biológicos de los TRAb (estimulación o inhibición de la actividad de TSH o del crecimiento celular) pueden detectar cambios funcionales en la heterogeneidad de los TRAb. Por el contrario, el ensayo de radiorreceptor, o de inmunoglobulinas inhibidoras de la unión de TSH (TBII), utilizados por la mayoría de los laboratorios clínicos, simplemente miden la capacidad del suero o de una preparación de IgG de bloquear la unión de TSH al receptor, y no miden la respuesta biológica (Tabla 6). Esta diferencia fundamental en el diseño del ensayo explica por qué los bioensayos y los ensayos de radiorreceptor normalmente presentan una correlación débil (r = 0,31-0,65) (283, 285).
(a) Metodología para TRAb
En 1956 se publicó el primer trabajo referente a la existencia de un estimulador tiroideo diferente de la TSH cuya vida media era más larga (Estimulante tiroideo de acción prolongada o LATS), utilizando un bioensayo in vivo (286). El LATS se identificó más tarde como una inmunoglobulina. Al igual que la TSH, los TRAb estimulan tanto el AMPc como las vías del fosfato de inositol de la célula folicular tiroidea y, en consecuencia, estimulan y bloquean la síntesis de la hormona tiroidea y el crecimiento de la glándula (283). Los tipos de métodos desarrollados para determinar TRAb se clasifican en relación con su actividad funcional, según se muestra en la Tabla 6. Los estudios en ratones y líneas celulares FRTL-5 al igual que en humanos, muestran que una elevada concentración de gonadotrofina coriónica humana (hCG) también es un agonista débil de los TRAb y puede estimular el cAMP, el transporte de yodo y el crecimiento celular (56). Las elevaciones marcadas de hCG secundarias a coriocarcinoma pueden en casos raros causar un falso resultado positivo de TRAb. Sin embargo, el aumento de la hCG habitualmente observado en el embarazo normal o en pacientes con mola hidatiforme tratados no es lo suficientemente alto como para provocar un falso resultado positivo.
(b) Bioensayos (TSAb, TBAb/TSBAb y TGI)
La mayoría de los ensayos actuales se basan en la activación por el receptor de TSH de la producción del segundo mensajero (AMPc) a partir de una línea celular (FRTL-5/ CHO TSH-R) expuesta a una muestra de suero que contiene los anticuerpos o a una preparación de IgG (287- 289). El reciente clonado del receptor de TSH ha beneficiado los bioensayos facilitando el desarrollo de líneas celulares transfectadas del receptor de TSH (290, 291). Aunque estos bioensayos están disponibles en muchos laboratorios comerciales en los Estados Unidos y Asia, están menos disponibles en Europa por las regulaciones que afectan el uso de organismos genéticamente alterados, y no lo están aún en Latinoamérica. Lamentablemente, la correlación entre los resultados de los TRAb y el cuadro clínico es aún deficiente.
Por ejemplo, la sensibilidad diagnóstica de los bioensayos para TRAbs en la enfermedad de Graves presenta un rango entre 62,5 y 81% (283). Es posible que los nuevos métodos que emplean moléculas quiméricas puedan detectar los locus de los epitopes de los TRAb y los sitios de unión de la TSH, y en consecuencia mejorar la correlación entre la respuesta del ensayo y el resultado clínico (281, 284, 292- 294).
| Recomendación Nº 38. Ensayos para anticuerpos Antireceptor de TSH (TRAb) |
| Ensayos de TRAbs en el laboratorio clínico:*Ensayos de Radiorreceptor o de Inhibición de la unión de TSH (TBII) que no miden actividad estimulante directamente sino que detectan inmunoglobulinas en el suero que bloquean la unión de TSH marcada a una preparación in vitro del receptor de TSH. Estos ensayos son los que se utilizan con mayor frecuencia para determinar TRAb en los laboratorios clínicos. *Bioensayos del receptor de TSH (TSAb) que utilizan células (células FRTL-5, o más recientemente CHO transfectadas con el receptor de TSH humana) para la detección de inmunoglobulinas estimulantes de tiroides (TSAb) que estimulan la producción de cAMP o la captación de yodo. Estos ensayos no están disponibles de manera rutinaria en todos los países. *En general, la correlación entre los resultados de los TSAb los TBII (60-75%) es pobre Los ensayos TSAb declaran dar resultados positivos entre el 80 y el 100% de los pacientes hipertiroideos por Graves no tratados, mientras los ensayos TBII lo son entre el 70 y el 90%. Ninguno de los dos ensayos tiene una alta especificidad ni sensibilidad para predecir remisión. *Se sabe que tanto la producción normal de hCG, como la producción anormal en el coriocarcinoma interactúan con el receptor de TSH lo que podría resultar en falsos valores positivos. Esto se podría observar en casos poco frecuentes de coriocarcinoma pero no en embarazos normales o en la mola hidatiforme tratada, en la que el nivel de hCG no es lo suficientemente alto para causar un falso resultado positivo. |
(c) Ensayos de Radiorreceptor (TBII)
Los ensayos de inmunoglobulinas inhibidoras de la unión de TSH al receptor (TBII) se encuentran comercialmente disponibles y se los utiliza en muchos laboratorios. Estos métodos cuantifican 125 la inhibición de la unión de TSH marcada con I a receptores porcinos solubilizados o, más recientemente, a receptores de TSH humana recombinante (295-297). Este tipo de método no distingue entre TRAb estimulantes y bloqueantes. La actividad de TBII es cuantificada a partir de un suero TRAb positivo calibrado contra un estándar de referencia sérico. El calibrador más frecuentemente utilizado ha sido el suero de referencia MRC, LATS-B. También se dispone del estándar de la OMS (MRC 90/672). La heterogeneidad de los TRAb en el suero de pacientes y el origen del receptor utilizado (porcino versus humano recombinante) son causas probables de la amplia variabilidad observada entre los métodos de TBII, a pesar del uso del mismo estándar (283, 298). Aunque en la actualidad los métodos TBII basados en el receptor de la TSH humana recombinante pueden tener una mayor sensibilidad diagnóstica para la enfermedad de Graves, no parecen ofrecer mayor especificidad ni sensibilidad para predecir la respuesta al tratamiento con medicamentos antitiroideos (297, 299).
(d) Intervalos de Referencia de los TRAb
A pesar de la adopción de una nueva preparación internacional de referencia MRC 90/672, los valores de TRAb todavía dependen del método, y los intervalos de referencia dependen de la población “normal” seleccionada para determinar el nivel de corte para un resultado positivo. Este corte se define en general como dos desviaciones estándar por encima de la media de los individuos normales. 8. Usos Clínicos de las Determinaciones de TRAb El uso clínico de las determinaciones de TRAb para el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad tiroidea autoinmune sigue siendo controvertido y difiere mucho de un país a otro. El diagnóstico diferencial de hipertiroidismo se puede resolver en la mayoría de los pacientes sin recurrir a los TRAb. De todos modos, la presencia de TRAb puede establecer una diferencia entre la enfermedad de Graves y la tirotoxicosis ficticia y otras manifestaciones de hipertiroidismo como la tiroiditis subaguda o post parto y el bocio nodular tóxico.
| Recomendación 39. Usos clínicos de las determinaciones de TRAb |
| *Para investigar la etiología del hipertiroidismo cuando el diagnóstico no es clínicamente evidente. *La disminución en la concentración de TRAb durante el tratamiento con drogas antitiroideas a largo plazo sugiere remisión. No obstante, las determinaciones de TRAb pueden dar resultados confusos en el 25% de estos pacientes. *Las determinaciones de TRAb son útiles para diagnosticar enfermedad de Graves y para relacionar los valores de TRAb con un algoritmo de tratamiento. *Para evaluar pacientes con sospecha de «oftalmopatía eutiroidea de Graves». No obstante, no se debe descartar la patología en caso de TRAb no detectables. *Aunque los ensayos de TSAb presentan ventajas teóricas, algunos sostienen que los TBII que detectan tanto anticuerpos estimulantes (TSAb) como los casos poco frecuentes de anticuerpos bloqueantes (TBAb/TSBAb), son igualmente útiles. *Para mujeres embarazadas con antecedentes o enfermedad de Graves actual. Nota: Las embarazadas eutiroideas después de la administración de drogas antitiroideas (ATD) para la enfermedad de Graves tienen un riesgo insignificante de hipertiroidismo fetal o neonatal. *Los TRAb en las embarazadas eutiroideas (con o sin tratamiento con L-T4) que han recibido tratamiento previo con yodo radioactivo para la enfermedad de Graves se deberían determinar a comienzos del embarazo, cuando un aumento en el valor es un factor de riesgo para el hipertiroidismo fetal (2-10%) y durante el tercer trimestre para evaluar riesgo de hipertiroidismo neonatal. *Se debería realizar una determinación de TRAb en el tercer trimestre a las embarazadas que son tratadas con ATD por enfermedad de Graves para mantener el estado eutiroideo durante el embarazo. Un valor alto de TBII debería instar a una evaluación clínica y bioquímica de hipertiroidismo en el neonato, tanto al nacimiento (sangre del cordón) como entre los 4 y 7 días, después de que los efectos del pasaje transplacentario de los ATD hayan desaparecido. *La evaluación del riesgo de disfunción tiroidea fetal o neonatal requiere la detección de TRAb bloqueantes o estimulantes cuando las madres no tienen la tiroides intacta luego de un tratamiento previo para el hipertiroidismo de Graves. *Para identificar neonatos con hipotiroidismo transitorio debido a anticuerpos bloqueantes del receptor de TSH. |
También se ha sugerido que las determinaciones de TRAb son útiles para predecir la evolución de la enfermedad de Graves. A menudo se observa una disminución en el nivel de TRAb en pacientes hipertiroideos en remisión clínica luego del tratamiento con fármacos antitiroideos (ATD). Después de la suspensión de los mismos el aumento de TRAb correlaciona bastante bien con la recidiva rápida, pero esta situación involucra a muy pocos pacientes. Por el contrario, un número significativo de pacientes con niveles no detectables o bajos de TRAb va a recidivar. Un metanálisis de la relación entre los niveles de TRAb y el riesgo de recidiva ha demostrado que un 25% de pacientes son mal categorizados a partir de los ensayos de TRAb (263). Esto sugiere que después del tratamiento con ATD, se necesita un seguimiento de los pacientes independientemente del valor de los TRAb al momento de la suspensión del fármaco, y para este propósito la determinación de TRAb no resulta costo-efectiva. (263).
Hay acuerdo general en que las determinaciones de TRAb pueden ser usadas para predecir disfunción fetal y/o neonatal en embarazadas con antecedentes de AITD (8, 252). Valores altos de TRAb en la madre durante el tercer trimestre de embarazo sugieren riesgo de disfunción tiroidea en el bebé (8, 282). Entre el 2 y el 10% de embarazadas con TRAb muy elevados dan a luz recién nacidos con hipertiroidismo (8). El riesgo de hipertiroidismo neonatal es insignificante luego del tratamiento satisfactorio con antitiroideos, pero puede desarrollarse después del tratamiento con radioyodo si los niveles de TRAb permanecen elevados (8). Las embarazadas eutiroideas (con o sin tratamientocon L-T4) que han recibido tratamiento previo con yodo radioactivo para la enfermedad de Graves deberían realizarse determinaciones de TRAb a comienzos del embarazo, cuando un valor alto es un factor de riesgo significativo para el hipertiroidismo fetal, y también durante el tercer trimestre para evaluar el riesgo de hipertiroidismo neonatal (8). Las embarazadas que reciben ATD para la enfermedad de Graves, deberían realizarse determinación de TRAb en el tercer trimestre. Valores altos TRAb en estas pacientes deberían instar a una evaluación clínica y bioquímica exhaustiva de hipertiroidismo en el neonato, al momento del nacimiento (sangre del cordón) y entre los 4 y 7 días, después que los efectos del pasaje transplacentario de los ATD hayan desaparecido (300). Cabe destacar que los ensayos de radiorreceptor TBII frecuentemente se usan con este propósito, ya que detectan tanto anticuerpos estimulantes (TSAb), como en casos poco frecuentes, anticuerpos bloqueantes (TBAb/TSBAb) que provocan hipotiroidismo transitorio en 1:180.000 recién nacidos (301). También se sugiere realizar la determinación de ambos anticuerpos estimulantes y bloqueantes porque la expresión de disfunción tiroidea puede ser diferente en la madre y en el infante (253).
| Recomendación Nº 40. Mejoras necesarias en los ensayos de anticuerpos antitiroideos |
| *Los ensayos de anticuerpos antitiroideos actuales deberían someterse a estudios comparativos de sus comportamientos analíticos y clínicos. *Un estudio comparativo de las prepara-ciones antigénicas que se usan en la actualidad, facilitaría la identificación de el o los métodos para anticuerpos antitiroideos más convenientes para su utilización clínica. *Se deberían establecer las características de las preparaciones antigénicas utilizadas en el ensayo para todos los métodos de autoanticuerpostiroideos. *Debería poder disponerse de las preparaciones de referencia de antígenos. |
Todavía se desconoce el papel de los TRAb en la oftalmopatía asociada a tiroides (TAO) (302). Esta patología parece ser exacerbada por el tratamiento con yodo radioactivo (303).
Además, los niveles de TRAb y de otros anticuerpos anti tiroideos aumentan significativamente después de este tipo de tratamiento (304-306). Esto sugiere que las determinaciones de TRAb previas al tratamiento con radioyodo podrían ser útiles para predecir el riesgo de TAO aunque aún ningún estudio prospectivo ha documentado esta observación.
9. Tendencias Futuras
Es importante realizar un estudio comparativo bien estructurado de los ensayos de autoanticuerpos tiroideos comercialmente disponibles. Esto aportaría evidencia irrefutable de que existen diferencias en el desempeño de los métodos de ensayos actuales (296). Además ayudaría a persuadir a los profesionales de los laboratorios clínicos de que eviten el uso de ensayos con deficiencias en el comportamiento clínico, e instaría a los fabricantes a mejorar sus productos o a retirarlos del mercado.
| Recomendación Nº 41. Para los Fabricantes que desarrollan ensayos de anticuerpos antitiroideos |
| *Los metodos absolutos o «estandares de referencia» son un objetivo para el futuro. *El folleto dentro de la caja del equipo de reactivos deberia documentar el metodo utilizado para obtener el antigeno, el diseno del ensayo, y todas las condiciones experimentales que afecten las interacciones antigeno-anticuerpo. *La especificidad de los estandares secundarios deberia seleccionarse de acuerdo a las interacciones entre los autoanticuerpos en el suero del paciente y su antigeno especifico. *Se deberia controlar los efectos «gancho» de los TPOAb y de los TgAb IMA utilizando ~20 muestras con concentraciones de anticuerpos >1.000 kUI/L y ~20 muestras con valores superiores a 10.000 kUI/L. *Se deberian controlar los efectos de altas concentraciones de antigeno (Tg) en los metodos de TgAb agregando a varios sueros con concentraciones bajas de TgAb, otros con niveles de Tg >10,000 ug/L (ng/ml) y >100,000 ug/L (ng/ml). |
1. Nohr SB, Laurberg P, Borlum KG, Pedersen Km, Johannesen PL, Damm P. Iodine deficiency in pregnancy in Denmark. Regional variations and frequency of individual iodine supplementation. Acta Obstet Gynecol Scand 1993;72:350-3.
2. Glinoer D. Pregnancy and iodine. Thyroid 2001;11:471-81.
3. Hollowell JG, Staehling NW, Hannon WH, Flanders DW, Gunter EW, Maberly GF et al. Iodine nutrition in the Unites States. Trends and public health implications: iodine excretion data from National Health and Nutrition Examination Surveys I and III (1971-1974 and 1988-1994). J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3398-400.
4. Wartofsky L, Glinoer D, Solomon d, Nagataki S, Lagasse R, Nagayama Y et al. Differences and similarities in the diagnosis and treatment of Graves disease in Europe, Japan and the United States. Thyroid 1990;1:129-35.
5. Singer PA, Cooper DS, Levy EG, Ladenson PW, Braverman LE, Daniels G et al. Treatment guidelines for patients with hyperthyroidism and hypothyroidism. JAMA 1995;273:808-12.
6. Singer PA, Cooper DS, Daniels GH, Ladenson PW, Greenspan FS, Levy EG et al. Treatment Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Well-differentiated Thyroid Cancer. Arch Intern Med 1996;156:2165-72.
7. Vanderpump MPJ, Ahlquist JAO, Franklyn JA and Clayton RN. Consensus statement for good practice and audit measures in the management of hypothyroidism and hyperthyroidism. Br Med J 1996;313:539-44.
8. Laurberg P, Nygaard B, Glinoer D, Grussendorf M and Orgiazzi J. Guidelines for TSH-receptor antibody measurements in pregnancy: results of an evidence-based symposium organized by the European Thyroid Association. Eur J Endocrinol 1998;139:584-6.
9. Cobin RH, Gharib H, Bergman DA, Clark OH, Cooper DS, Daniels GH et al. AACE/AAES Medical/Surgical Guidelines for Clinical Practice: Management of Thyroid Carcinoma. Endocrine Pract 2001;7:203-20.
10. Ladenson PW, Singer PA, Ain KB, Bagchi N, Bigos ST, Levy EG et al. American Thyroid Association Guidelines for detection of thyroid dysfunction. Arch Intern Med 2000;160:1573-5.
11. Brandi ML, Gagel RJ, Angeli A, Bilezikian JP, Beck-Peccoz P, Bordi C et al. Consensus Guidelines for Diagnosis and Therapy of MEN Type 1 and Type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5658-71.
12. Werner and Ingbar’s “The Thyroid”. A Fundamental and Clinical Text. Lippincott-Raven, Philadelphia 2000. Braverman LE and Utiger RD eds.
13. DeGroot LJ, Larsen PR, Hennemann G, eds. The Thyroid and Its Diseases. (www.thyroidmanager.org) 2000.
14. Piketty ML, D’Herbomez M, Le Guillouzic D, Lebtahi R, Cosson E, Dumont A et al. Clinical comparison of three labeled-antibody immunoassays of free triiodothyronine. Clin Chem 1996;42:933-41.
15. Sapin R, Schlienger JL, Goichot B, Gasser F and Grucker D. Evaluation of the Elecsys free triiodothyronine assay; relevance of age-related reference ranges. Clin Biochem 1998;31:399-404.
16. Robbins J. Thyroid hormone transport proteins and the physiology of hormone binding. In “Hormones in Blood”. Academic Press, London 1996. Gray CH, James VHT, eds. pp 96-110.
17. Demers LM. Thyroid function testing and automation. J Clin Ligand Assay 1999;22:38-41.
18. Hollowell JG, Staehling NW, Hannon WH, Flanders WD, Gunter EW, Spencer CA et al. Serum thyrotropin, thyroxine and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): NHANES III. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:489-99.
19. Wardle CA, Fraser WD and Squire CR. Pitfalls in the use of thyrotropin concentration as a first-line thyroid-function test. Lancet 2001;357:1013-4.
20. Spencer CA, LoPresti JS, Patel A, Guttler RB, Eigen A, Shen D et al. Applications of a new chemiluminometric thyrotropin assay to subnormal measurement. J Clin Endocrinol Metab 1990;70:453-60.
21. Meikle, A. W., J. D. Stringham, M. G. Woodward and J. C. Nelson. Hereditary and environmental influences on the variation of thyroid hormones in normal male twins. J Clin Endocrinol Metab1 1988;66:588-92.
22. Andersen S, Pedersen KM, Bruun NH and Laurberg P. Narrow individual variations in serum T4 and T3 in normal subjects: a clue to the understanding of subclinical thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1068-72.
23. Cooper, D. S., R. Halpern, L. C. Wood, A. A. Levin and E. V. Ridgway. L-thyroxine therapy in subclinical hypothyroidism. Ann Intern Med 1984;101:18-24.
24. Biondi B, Fazio E, Palmieri EA, Carella C, Panza N, Cittadini A et al. Left ventricular diastolic dysfunction in patients with subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1999;2064-7.
25. Hak AE, Pols HAP, Visser TJ, Drexhage HA, Hofman A and Witteman JCM. Subclinical Hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: the Rotterdam Study. Ann Intern Med 2000;132:270-8.
26. Michalopoulou G, Alevizaki M, Piperingos G, Mitsibounas D, Mantzos E, Adamopoulos P et al. High serum cholesterol levels in persons with ‘high-normal’ TSH levels: should one extend the definition of subclinical hypothyroidism? Eur J Endocrinol 1998;138:141-5.
27. Beck-Peccoz P, Brucker-Davis F, Persani L, Smallridge RC and Weintraub BD. Thyrotropin-secreting pituitary tumors. Endocrine Rev 1996;17:610-38.
28. Brucker-Davis F, Oldfield EH, Skarulis MC, Doppman JL and Weintraub BD. Thyrotropin-secreting pituitary tumors: diagnostic criteria, thyroid hormone sensitivity and treatment outcome in 25 patients followed at the National Institutes of Health. J Clin Endocrinol Metab 76 1999;:1089-94.
29. Oliveira JH, Persani L, Beck-Peccoz P and Abucham J. Investigating the paradox of hypothyroidism and increased serum thyrotropin (TSH) levels in Sheehan’s syndrome: characterization of TSH carbohydrate content and bioactivity. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1694-9.
30. Uy H, Reasner CA and Samuels MH. Pattern of recovery of the hypothalamic-pituitary thyroid axis following radioactive iodine therapy in patients with Graves’ disease. Amer J Med 1995;99:173-9.
31. Hershman JM, Pekary AE, Berg L, Solomon DH and Sawin CT. Serum thyrotropin and thyroid hormone levels in elderly and middle-aged euthyroid persons. J Am Geriatr Soc 1993;41:823-8.
32. Fraser CG. Age-related changes in laboratory test results. Clinical applications. Drugs Aging 1993;3:246-57.
33. Fraser CG. 2001. Biological Variation: from principles to practice. AACC Press, Washington DC.
34. Drinka PJ, Siebers M and Voeks SK. Poor positive predictive value of low sensitive thyrotropin assay levels for hyperthyroidism in nursing home residents. South Med J 1993;86:1004-7.
35. Vanderpump MPJ, Tunbridge WMG, French JM, Appleton D, Bates D, Rodgers H et al. The incidence of thyroid disorders in the community; a twenty year follow up of the Whickham survey. Clin Endocrinol 1995;43:55-68.
36. Sawin CT, Geller A, Kaplan MM, Bacharach P, Wilson PW, Hershman JM et al. Low serum thyrotropin (thyroid stimulating hormone) in older persons without hyperthyroidism. Arch Intern Med 1991;151:165-8.
37. Parle JV, Maisonneuve P, Sheppard MC, Boyle P and Franklyn JA. Prediction of all-cause and cardiovascular mortality in elderly people from one low serum thyrotropin result: a 10-year study. Lancet 2001;358:861-5.
38. Nelson JC, Clark SJ, Borut DL, Tomei RT and Carlton EI. Age-related changes in serum free thyroxine during childhood and adolescence. J Pediatr 1993;123:899-905.
39. Adams LM, Emery JR, Clark SJ, Carlton EI and Nelson JC. Reference ranges for newer thyroid function tests in premature infants. J Pediatr 1995;126:122-7.
40. Lu FL, Yau KI, Tsai KS, Tang JR, Tsao PN and Tsai WY. Longitudinal study of serum free thyroxine and thyrotropin levels by chemiluminescent immunoassay during infancy. T’aiwan Erh K’o i Hseh Hui Tsa Chih 1999;40:255-7.
41. Zurakowski D, Di Canzio J and Majzoub JA. Pediatric reference intervals for serum thyroxine, triiodothyronine, thyrotropin and free thyroxine. Clin Chem 1999;45:1087-91.
42. Fisher DA, Nelson JC, Carlton Ei and Wilcox RB. Maturation of human hypothalamic-pituitary-thyroid function and control. Thyroid 2000;10:229-34.
43. Fisher DA, Schoen EJ, La Franchi S, Mandel SH, Nelson JC, Carlton EI and Goshi JH. The hypothalamic-pituitary-thyroid negative feedback control axis in children with treated congenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2722-7.
44. Penny R, Spencer CA, Frasier SD and Nicoloff JT. Thyroid stimulating hormone (TSH) and thyroglobulin (Tg) levels decrease with chronological age in children and adolescents. J Clin Endocrinol Metab 1983;56:177-80.
45. Verheecke P. Free triiodothyronine concentration in serum of 1050 euthyroid children is inversely related to their age. Clin Chem 1997;43:963-7.
46. Glinoer D, De Nayer P, Bourdoux P, Lemone M, Robyn C, van Steirteghem A et al. Regulation of maternal thyroid function during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 1990;71:276-87.
47. Glinoer D. The regulation of thyroid function in pregnancy: pathways of endocrine adaptation from physiology to pathology. Endocrinol Rev 1997;18:404-33.
48. Weeke J, Dybkjaer L, Granlie K, Eskjaer Jensen S, Kjaerulff E, Laurberg P et al. A longitudinal study of serum TSH and total and free iodothyronines during normal pregnancy. Acta Endocrinol 1982;101:531-7.
49. Pedersen KM, Laurberg P, Iversen E, Knudsen PR, Gregersen HE, Rasmussen OS et al. Amelioration of some pregnancy associated variation in thyroid function by iodine supplementation. J Clin Endocrinol Metab 1993;77:1078-83.
50. Nohr SB, Jorgensen A, Pedersen KM and Laurberg P. Postpartum thyroid dysfunction in pregnant thyroid peroxidase antibody-positive women living in an area with mild to moderate iodine deficiency: Is iodine supplementation safe? J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3191-8.
51. Panesar NS, Li CY and Rogers MS. Reference intervals for thyroid hormones in pregnant Chinese women. Ann Clin Biochem 2001;38:329-32.
52. Nissim M, Giorda G, Ballabio M, D’Alberton A, Bochicchio D, Orefice R et al. Maternal thyroid function in early and late pregnancy. Horm Res 1991;36:196-202.
53. Talbot JA, Lambert A, Anobile CJ, McLoughlin JD, Price A, Weetman AP et al. The nature of human chorionic gonadotrophin glycoforms in gestational thyrotoxicosis. Clin Endocrinol 2001;55:33-9.
54. Jordan V, Grebe SK, Cooke RR, Ford HC, Larsen PD, Stone PR et al. Acidic isoforms of chorionic gonadotrophin in European and Samoan women are associated with hyperemesis gravidarum and may be thyrotrophic. Clin Endocrinol 1999;50:619-27.
55. Goodwin TM, Montoro M, Mestman JH, Pekary AE and Hershman JM. The role of chorionic gonadotropin in transient hyperthyroidism of hyperemesis gravidarum. J Clin Endocrinol Metab 1992;75:1333-7.
56. Hershman JM. Human chorionic gonadotropin and the thyroid: hyperemesis gravidarum and trophoblastic tumors. Thyroid 1999;9:653-7.
57. McElduff A. Measurement of free thyroxine (T4) in pregnancy. Aust NZ J Obst Gynecol 1999;39:158-61.
58. Christofides, N., Wilkinson E, Stoddart M, Ray DC and Beckett GJ. Assessment of serum thyroxine binding capacity-dependent biases in free thyroxine assays. Clin Chem 1999;45:520-5.
59. Roti E, Gardini E, Minelli R, Bianconi L, Flisi M,. Thyroid function evaluation by different commercially available free thyroid hormone measurement kits in term pregnant women and their newborns. J Endocrinol Invest 1991;14:1-9.
60. Stockigt JR. Free thyroid hormone measurement: a critical appraisal. Endocrinol Metab Clin N Am 2001;30:265-89.
61. Mandel SJ, Larsen PR, Seely EW and Brent GA. Increased need for thyroxine during pregnancy in women with primary hypothyroidism. NEJM 1990;323:91-6.
62. Burrow GN, Fisher DA and Larsen PR. Maternal and fetal thyroid function. N Engl J Med 1994;331:1072-8.
63. Pop VJ, De Vries E, Van Baar AL, Waelkens JJ, De Rooy HA, Horsten M et al. Maternal thyroid peroxidase antibodies during pregnancy: a marker of impaired child development? J Clin Endocrinol Metab 1995;80:3561-6.
64. Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, K. G. Williams JR, Gagnon J, O’Heir CE et al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. NEJM 1999;341:549-55.
65. Pop VJ, Kuijpens JL, van Baar AL, Verkerk G, van Son MM, de Vijlder JJ et al. Low maternal free thyroxine concentrations during early pregnancy are associated with impaired psychomotor development in infancy. Clin Endocrinol 1999;50:147-8.
66. Radetti G, Gentili L, Paganini C, Oberhofer R, Deluggi I and Delucca A. Psychomotor and audiological assessment of infants born to mothers with subclinical thyroid dysfunction in early pregnancy. Minerva Pediatr 2000;52:691-8.
67. Surks MI and Sievert R. Drugs and thyroid function. NEJM 1995;333:1688-94.
68. Kailajarvi M, Takala T, Gronroos P, Tryding N, Viikari J, Irjala K et al. Reminders of drug effects on laboratory test results. Clin Chem 2000;46:1395-1400.
69. Brabant A, Brabant G, Schuermeyer T, Ranft U, Schmidt FW, Hesch RD et al. The role of glucocorticoids in the regulation of thyrotropin. Acta Endocrinol 1989;121:95-100.
70. Samuels MH and McDaniel PA. Thyrotropin levels during hydrocortisone infusions that mimic fasting-induced cortisol elevations: a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:3700-4.
71. Kaptein EM, Spencer CA, Kamiel MB and Nicoloff JT. Prolonged dopamine administration and thyroid hormone economy in normal and critically ill subjects. J Clin Endocrinol Metab 1980;51:387-93.
72. Geffner DL and Hershman JM. Beta-adrenergic blockade for the treatment of hyperthyroidism. Am J Med 1992;93:61-8.
73. Meurisse M, Gollogly MM, Degauque C, Fumal I, Defechereux T and Hamoir E. Iatrogenic thyrotoxicosis: causal circumstances, pathophysiology and principles of treatment- review of the literature. World J Surg 2000;24:1377-85.
74. Martino E, Aghini-Lombardi F, Mariotti S, Bartelena L, Braverman LE and Pinchera A. Amiodarone: a common source of iodine-induced thyrotoxicosis. Horm Res 1987;26:158-71.
75. Martino E, Bartalena L, Bogazzi F and Braverman LE. The effects of amiodarone on the Thyroid. Endoc Rev 2001;22:240-54.
76. Daniels GH. Amiodarone-induced thyrotoxicosis. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3-8.
77. Harjai KJ and Licata AA. Effects of amiodarone on thyroid function. Ann Intern Med 1997;126:63-73.
78. Caron P. Effect of amiodarone on thyroid function. Press Med 1995;24:1747-51.
79. Bartalena L, Grasso L, Brogioni S, Aghini-Lombardi F, Braverman LE and Martino E. Serum interleukin-6 in amiodarone-induced thyrotoxicosis. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:423-7.
80. Eaton SE, Euinton HA, Newman CM, Weetman AP and Bennet WM. Clinical experience of amiodarone-induced thyrotoxicosis over a 3-year period: role of colour-flow Doppler sonography. Clin Endocrinol 2002;56:33-8.
81. Lazarus JH. The effects of lithium therapy on thyroid and thyrotropin-releasing hormone. Thyroid 1998;8:909-13.
82. Kusalic M and Engelsmann F. Effect of lithium maintenance therapy on thyroid and parathyroid function. J Psych Neurosci 1999;24:227-33.
83. Oakley PW, Dawson AH and Whyte IM. Lithium: thyroid effects and altered renal handling. Clin Toxicol 2000;38:333-7.
84. Mendel CM, Frost PH, Kunitake ST and Cavalieri RR. Mechanism of the heparin-induced increase in the concentration of free thyroxine in plasma. J Clin Endocrinol Metab1987;65:1259-64.
85. Iitaka M, Kawasaki S, Sakurai S, Hara Y, Kuriyama R, Yamanaka K et al. Serum substances that interfere with thyroid hormone assays in patients with chronic renal failure. Clin Endocrinol 1998;48:739-46.
86. Bowie LJ, Kirkpatrick PB and Dohnal JC. Thyroid function testing with the TDx: Interference from endogenous fluorophore. Clin Chem 1987;33:1467.
87. DeGroot LJ and Mayor G. Admission screening by thyroid function tests in an acute general care teaching hospital. Amer J Med 1992;93:558-64.
88. Kaptein EM. Thyroid hormone metabolism and thyroid diseases in chronic renal failure. Endocr Rev 1996;17:45-63.
89. Van den Berghe G, De Zegher F and Bouillon R. Acute and prolonged critical illness as different neuroendocrine paradigms. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1827-34.
90. Van den Berhe G. Novel insights into the neuroendocrinology of critical illness. Eur J Endocrinol 2000;143:1-13.
91. Wartofsky L and Burman KD. Alterations in thyroid function in patients with systemic illness: the “euthyroid sick syndrome”. Endocrinol Rev 1982;3:164-217.- 114 –
92. Spencer CA, Eigen A, Duda M, Shen D, Qualls S, Weiss S et al. Sensitive TSH tests – specificity limitations for screening for thyroid disease in hospitalized patients. Clin Chem 1987;33:1391-1396.
93. Stockigt JR. Guidelines for diagnosis and monitoring of thyroid disease: nonthyroidal illness. Clin Chem 1996;42:188-92.
94. Nelson JC and Weiss RM. The effects of serum dilution on free thyroxine (T4) concentration in the low T4 syndrome of nonthyroidal illness. J Clin Endocrinol Metab 1985;61:239-46.
95. Chopra IJ, Huang TS, Beredo A, Solomon DH, Chua Teco GN. Serum thyroid hormone binding inhibitor in non thyroidal illnesses. Metabolism 1986;35:152-9.
96. Wang R, Nelson JC and Wilcox RB. Salsalate administration – a potential pharmacological model of the sick euthyroid syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3095-9.
97. Sapin R, Schliener JL, Kaltenbach G, Gasser F, Christofides N, Roul G et al. Determination of free triiodothyronine by six different methods in patients with non-thyroidal illness and in patients treated with amiodarone. Ann Clin Biochem 1995;32:314-24.
98. Docter R, van Toor H, Krenning EP, de Jong M and Hennemann G. Free thyroxine assessed with three assays in sera of patients with nonthyroidal illness and of subjects with abnormal concentrations of thyroxine-binding proteins. Clin Chem 1993;39:1668-74.
99. Wilcox RB, Nelson JC and Tomei RT. Heterogeneity in affinities of serum proteins for thyroxine among patients with non-thyroidal illness as indicated by the serum free thyroxine response to serum dilution. Eur J Endocrinol 1994;131:9-13.
100. Liewendahl K, Tikanoja S, Mahonen H, Helenius T, Valimaki M and Tallgren LG. Concentrations of iodothyronines in serum of patients with chronic renal failure and other nonthyroidal illnesses: role of free fatty acids. Clin Chem 1987;33:1382-6.
101. Sapin R, Schlienger JL,Gasser F, Noel E, Lioure B, Grunenberger F. Intermethod discordant free thyroxine measurements in bone marrow-transplanted patients. Clin Chem 2000;46:418-22.
102. Chopra IJ. Simultaneous measurement of free thyroxine and free 3,5,3′-triiodothyronine in undiluted serum by direct equilibrium dialysis/radioimmunoassay: evidence that free triiodothyronine and free thyroxine are normal in many patients with the low triiodothyronine syndrome. Thyroid 1998;8:249-57.
103. Hamblin PS, Dyer SA, Mohr VS, Le Grand BA, Lim C-F, Tuxen DB, Topliss DJ and Stockigt JR. Relationship between thyrotropin and thyroxine changes during recovery from severe hypothyroxinemia of critical illness. J Clin Endocrinol Metab 1986;62:717-22.
104. Brent GA and Hershman JM. Thyroxine therapy in patients with severe nonthyroidal illnesses and low serum thyroxine concentrations. J Clin Endocrinol Metab 1986;63:1-8.
105. De Groot LJ. Dangerous dogmas in medicine: the nonthyroidal illness syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:151-64.
106. Burman KD and Wartofsky L. Thyroid function in the intensive care unit setting. Crit Care Clin 2001;17:43-57.
107. Behrend EN, Kemppainen RJ and Young DW. Effect of storage conditions on cortisol, total thyroxine and free thyroxine concentrations in serum and plasma of dogs. J Am Vet Med Assoc 1998;212:1564-8.
108. Oddie TH, Klein AH, Foley TP and Fisher DA. Variation in values for iodothyronine hormones, thyrotropin and thyroxine binding globulin in normal umbilical-cord serum with season and duration of storage. Clin Chem 1979;25:1251-3.
109. Koliakos G, Gaitatzi M and Grammaticos P. Stability of serum TSH concentration after non refrigerated storage. Minerva Endocrinol 1999;24:113-5.
110. Waite KV, Maberly GF and Eastman CJ. Storage conditions and stability of thyrotropin and thyroid hormones on filter paper. Clin Chem 1987;33:853-5.
111. Levinson SS. The nature of heterophilic antibodies and their role in immunoassay interference. J Clin Immunoassay 1992;15:108-15.
112. Norden AGM, Jackson RA, Norden LE, Griffin AJ, Barnes MA and Little JA. Misleading results for immunoassays of serum free thyroxine in the presence of rheumatoid factor. Clin Chem 1997;43:957-62.
113. Covinsky M, Laterza O, Pfeifer JD, Farkas-Szallasi T and Scott MG. Lambda antibody to Esherichia coli produces false-positive results in multiple immunometric assays. Clin Chem 2000;46:1157-61.
114. Martel J, Despres N, Ahnadi CE, Lachance JF, Monticello JE, Fink G, Ardemagni A, Banfi G, Tovey J, Dykes P, John R, Jeffery J and Grant AM. Comparative multicentre study ofa panel of thyroid tests using different automated immunoassay platforms and specimens at high risk of antibody interference. Clin Chem Lab Med 2000;38:785-93.
115. Howanitz PJ, Howanitz JH, Lamberson HV and Ennis KM. Incidence and mechanism of spurious increases in serum Thyrotropin. Clin Chem 1982;28:427-31.
116. Boscato, L. M. and M. C. Stuart. Heterophilic antibodies: a problem for all immunoassays. Clin Chem 1988;34:27-33.
117. Kricka LJ. Human anti-animal antibody interference in immunological assays. Clin Chem 1999;45:942-56.
118. Sapin R and Simon C. False hyperprolactinemia corrected by the use of heterophilic antibody-blocking agent. Clin Chem 2001;47:2184-5.
119. Feldt-Rasmussen U, Petersen PH, Blaabjerg O and Horder M. Long-term variability in serum thyroglobulin and thyroid related hormones in healthy subjects. Acta Endocrinol (Copenh) 1980;95:328-34.
120. Browning MCK, Ford RP, Callaghan SJ and Fraser CG. Intra-and interindividual biological variation of five analytes used in assessing thyroid function: implications for necessary standards of performance and the interpretation of results. Clin Chem 1986;32:962-6.
121. Lum SM and Nicoloff JT. Peripheral tissue mechanism for maintenance of serum triiodothyronine values in a thyroxine-deficient state in man. J Clin Invest 1984;73:570-5.
122. Spencer CA and Wang CC. Thyroglobulin measurement:- Techniques, clinical benefits and pitfalls. Endocrinol Metab Clin N Amer 1995;24:841-63.
123. Weeke J and Gundersen HJ. Circadian and 30 minute variations in serum TSH and thyroid hormones in normal subjects. Acta Endocrinol 1978;89:659-72.
124. Brabant G, Prank K, Hoang-Vu C and von zur Muhlen A. Hypothalamic regulation of pulsatile thyrotropin secretion. J Clin Endocrinol Metab 1991;72:145-50.
125. Fraser CG, Petersen PH, Ricos C and Haeckel R. Proposed quality specifications for the imprecision and inaccuracy of analytical systems for clinical chemistry. Eur J Clin Chem Biochem 1992;30:311-7.
126. Rodbard, D. Statistical estimation of the minimal detectable concentration (“sensitivity”) for radioligand assays. Anal Biochem 1978;90:1-12.
127. Ekins R and Edwards P. On the meaning of “sensitivity”. Clin Chem 1997;43:1824-31.
128. Fuentes-Arderiu X and Fraser CG. Analytical goals for interference. Ann Clin Biochem 1991;28:393-5.
129. Petersen PH, Fraser CG, Westgard JO and Larsen ML. Analytical goal-setting for monitoring patients when two analytical methods are used. Clin Chem 1992;38:2256-60.
130. Fraser CG and Petersen PH. Desirable standards for laboratory tests if they are to fulfill medical needs. Clin Chem 1993;39:1453-5.
131. Stockl D, Baadenhuijsen H, Fraser CG, Libeer JC, Petersen PH and Ricos C. Desirable routine analytical goals for quantities assayed in serum. Discussion paper from the members of the external quality assessment (EQA) Working Group A on analytical goals in laboratory medicine. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1995;33:157-69.
132. Plebani M, Giacomini A, Beghi L, de Paoli M, Roveroni G, Galeotti F, Corsini A and Fraser CG. Serum tumor markers in monitoring patients: interpretation of results using analytical and biological variation. Anticancer Res 1996;16:2249-52.
133. Browning MC, Bennet WM, Kirkaldy AJ and Jung RT. Intra-individual variation of thyroxin, triiodothyronine and thyrotropin in treated hypothyroid patients: implications for monitoring replacement therapy. Clin Chem 1988;34:696-9.
134. Harris EK. Statistical principles underlying analytic goal-setting in clinical chemistry. Am J Clin Pathol 1979;72:374-82.
135. Nelson JC and Wilcox RB. Analytical performance of free and total thyroxine assays. Clin Chem 1996;42:146-54.
136. Evans SE, Burr WA and Hogan TC. A reassessment of 8-anilino-1-napthalene sulphonic acid as a thyroxine binding inhibitor in the radioimmunoassay of thyroxine. Ann Clin Biochem 1977;14:330-4.
137. Karapitta CD, Sotiroudis TG, Papadimitriou A and Xenakis A. Homogeneous enzyme immunoassay for triiodothyronine in serum. Clin Chem 2001;47:569-74.
138. De Brabandere VI, Hou P, Stockl D, Theinpont LM and De Leenheer AP. Isotope dilution-liquid chromatography/electrospray ionization-tandem mass spectrometry for the determination of serum thyroxine as a potential reference method. Rapid Commun Mass Spectrom 1998;12:1099-103.
139. Tai SSC, Sniegoski LT and Welch MJ. Candidate reference method for total thyroxine in human serum: Use of isotope-dilution liquid chromatography-mass spectrometry with electrospray ionization. Clin Chem 2002;48:637-42.
140. Thienpont LM, Fierens C, De Leenheer AP and Przywara L. Isotope dilution-gas chromatography/mass spectrometry and liquid chromatography/electro-spray ionization-tandem mass spectrometry for the determination of triiodo-L-thyronine in serum. Rapid Commun Mass Spectrom 1999;13:1924-31.
141. Sarne DH, Refetoff S, Nelson JC and Linarelli LG. A new inherited abnormality of thyroxine-binding globulin (TBG-San Diego) with decreased affinity for thyroxine and triiodothyronine. J Clin Endocrinol Metab 1989;68:114-9.
142. Schussler GC. The thyroxine-binding proteins. Thyroid 2000;10:141-9.
143. Beck-Peccoz P, Romelli PB, Cattaneo MG, Faglia G, White EL, Barlow JW et al. Evaluation of free T4 methods in the presence of iodothyronine autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab 1984;58:736-9.
144. Sakata S, Nakamura S and Miura K. Autoantibodies against thyroid hormones or iodothyronine. Ann Intern Med 1985;103:579-89.
145. Despres N and Grant AM. Antibody interference in thyroid assays: a potential for clinical misinformation. Clin Chem 1998;44:440-54.
146. Hay ID, Bayer MF, Kaplan MM, Klee GG, Larsen PR and Spencer CA. American Thyroid Association Assessment of Current Free Thyroid Hormone and Thyrotropin Measurements and Guidelines for Future Clinical Assays. Clin Chem 1991;37:2002 – 2008.
147. Ekins R. The science of free hormone measurement. Proc UK NEQAS Meeting 1998;3:35-59.
148. Wang R, Nelson JC, Weiss RM and Wilcox RB. Accuracy of free thyroxine measurements across natural ranges of thyroxine binding to serum proteins. Thyroid 2000;10:31-9.
149. Nelson JC, Wilcox BR and Pandian MR. Dependence of free thyroxine estimates obtained with equilibrium tracer dialysis on the concentration of thyroxine-binding globulin. Clin Chem 1992;38:1294-1300.
150. Ekins R. The free hormone hypothesis and measurement of free hormones. Clin Chem 1992;38:1289-93.
151. Ekins RP. Ligand assays: from electrophoresis to miniaturized microarrays. Clin Chem 1998;44:2015-30.
152. Ekins R. Analytic measurements of free thyroxine. Clin Lab Med 1993;13:599-630.
153. Nusynowitz, M. L. Free-thyroxine index. JAMA 1975;232:1050.
154. Larsen PR, Alexander NM, Chopra IJ, Hay ID, Hershman JM, Kaplan MM et al. Revised nomenclature for tests of thyroid hormones and thyroid-related proteins in serum. J Clin Endocrinol Metab 1987;64:1089-94.
155. Burr WA, Evans SE, Lee J, Prince HP, Ramsden DB. The ratio of thyroxine to thyroxine-binding globulin measurement in the evaluation of thyroid function. Clin Endocrinol 1979;11:333-42.
156. Attwood EC and Atkin GE. The T4: TBG ratio: a re-evaluation with particular reference to low and high serum TBG levels. Ann Clin Biochem 1982;19:101-3.
157. Szpunar WE, Stoffer SS and DiGiulio W. Clinical evaluation of a thyroxine binding globulin assay in calculation a free thyroxine index in normal, thyroid disease and sick euthyroid patients. J Nucl Med 1987;28:1341-3.
158. Nelson JC and Tomei RT. Dependence of the thyroxin/thyroxin-binding globulin (TBG) ratio and the free thyroxin index on TBG concentrations. Clin Chem 1989;35:541-4.
159. Sterling K and Brenner MA. Free thyroxine in human serum: Simplified measurement with the aid of magnesium precipitation. J Clin Invest 1966;45:153-60.
160. Schulssler GC and Plager JE. Effect of preliminary purification of 131-Thyroxine on the determination of free thyroxine in serum. J Clin Endocrinol 1967;27:242-50.
161. Nelson JC and Tomei RT. A direct equilibrium dialysis/radioimmunoassay method for the measurement of free thyroxin in undiluted serum. Clin Chem 1988;34:1737-44.
162. Tikanoja SH. Ultrafiltration devices tested for use in a free thyroxine assay validated by comparison with equilibrium dialysis. Scand J Clin Lab Invest 1990;50:663-9.
163. Ellis SM and Ekins R. Direct measurement by radioimmunoassay of the free thyroid hormone concentrations in serum. Acta Endocrinol (Suppl) 1973;177:106-110.
164. Weeke J and Orskov H. Ultrasensitive radioimmunoassay for direct determination of free triiodothyronine concentration in serum. Scand J Clin Lab Invest 1975;35:237-44.
165. Surks MI, Hupart KH, Chao P and Shapiro LE. Normal free thyroxine in critical nonthyroidal illnesses measured by ultrafiltration of undiluted serum and equilibrium dialysis. J Clin Endocrinol Metab 1988;67:1031-9.
166. Holm SS andreasen L, Hansen SH, Faber J and Staun-Olsen P. Influence of adsorption and deproteination on potential free thyroxine reference methods. Clin Chem 2002;48:108-114.
167. Jaume JC, Mendel CM, Frost PH,Greenspan FS, Laughton CW. Extremely low doses of heparin release lipase activity into the plasma and can thereby cause artifactual elevations in the serum-free thyroxine concentrations as measured by equilibrium dialysis. Thyroid 1996;6:79-83.
168. Stevenson HP, Archbold GP, Johnston P, Young IS, Sheridan B. Misleading serum free thyroxine results during low molecular weight heparin treatment. Clin Chem 1998;44:1002-7.
169. Laji K, Rhidha B, John R, Lazarus J and Davies JS. Artifactual elevations in serum free thyroxine and triiodothyronine concentrations during heparin therapy. QJM 2001;94:471-3.
170. Lim CF, Bai Y, Topliss DJ, Barlow JW and Stockigt JR. Drug and fatty acid effects on serum thyroid hormone binding. J Clin Endocrinol Metab 1988;67:682-8.
171. Czako, G., M. H. Zweig, C. Benson and M. Ruddel. On the albumin-dependence of measurements of free thyroxin. II Patients with non-thyroidal illness. Clin Chem 1987;33:87-92.
172. Csako G, Zwieg MH, Glickman J, Ruddel M and K. J. Direct and indirect techniques for free thyroxin compared in patients with nonthyroidal illness. II. Effect of prealbumin, albumin and thyroxin-binding globulin. Clin Chem 1989;35:1655-62.
173. Csako G, Zweig MH, Glickman J, Kestner J and Ruddel M. Direct and indirect techniques for free thyroxin compared in patients with nonthyroidal illness. I. Effect of free fatty acids. Clin Chem 1989;35:102-9.
174. Ross HA and Benraad TJ. Is free thyroxine accurately measurable at room temperature? Clin Chem 1992;38:880-6.
175. Van der Sluijs Veer G, Vermes I, Bonte HA and Hoorn RKJ. Temperature effects on Free Thyroxine Measurement: Analytical and Clinical Consequences. Clin Chem 1992;38:1327-31.
176. Fisher DA. The hypothyroxinemia of prematurity. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1701-3.
177. Stockigt JR, Stevens V, White EL and Barlow JW. Unbound analog radioimmunoassays for free thyroxin measure the albumin-bound hormone fraction. Clin Chem 1983;29:1408-10.
178. Aravelo G. Prevalence of familial dysalbuminemic hyperthyroxinemia in serum samples received for thyroid testing. Clin Chem 1991;37:1430-1.
179. Sapin R and Gasser F. Anti-solid phase antibodies interfering in labeled-antibody assays for free thyroid hormones. Clin Chem 1995;45:1790-1.
180. Inada M and Sterling K. Thyroxine transport in thyrotoxicosis and hypothyroidism. J Clin Invest 1967;46:1442-50.
181. Lueprasitsakul W, Alex S, Fang SL, Pino S, Irmscher K, Kohrle J et al. Flavonoid administration immediately displaces thyroxine (T4) from serum transthyretin, increases serum free T4 and decreases serum thyrotropin in the rat. Endocrinol 1990;126:2890-5.
182. Stockigt JR, Lim CF, Barlow J, Stevens V, Topliss DJ, Wynne KN. High concentrations of furosemide inhibit plasma binding of thyroxine. J Clin Endocrinol Metab 1984;59:62-6.
183. Hawkins RC. Furosemide interference in newer free thyroxine assays. Clin Chem 1998;44:2550-1.
184. Wang R, Nelson JC and Wilcox RB. Salsalate and salicylate binding to and their displacement of thyroxine from thyroxine-binding globulin, transthyrin and albumin. Thyroid 1999;9:359-64.
185. Munro SL, Lim C-F, Hall JG, Barlow JW, Craik DJ, Topliss DJ and Stockigt JR. Drug competition for thyroxine binding to transthyretin (prealbumin): comparison with effects on thyroxine-binding globulin. J Clin Endocrinol Metab 1989;68:1141-7.
186. Stockigt JR, Lim C-F, Barlow JW and Topliss DJ. 1997. Thyroid hormone transport. Springer Verlag, Heidelberg. 119 pp.
187. Surks MI and Defesi CR. Normal free thyroxine concentrations in patients treated with phenytoin or carbamazepine: a paradox resolved. JAMA 1996;275:1495-8.
188. Ross HA. A dialysis method for the measurement of free iodothyronine and steroid hormones in blood. Experientia 1978;34:538-9.
189. Sapin R. Serum thyroxine binding capacity-dependent bias in five free thyroxine immunoassays: assessment with serum dilution experiments and impact on diagnostic performance. Clin Biochem 2001;34:367-71.
190. Law LK, Cheung CK and Swaminathan R. Falsely high thyroxine results by fluorescence polarization in sera with high background fluorescence. Clin Chem 1988;34:1918.
191. Kricka LJ. Interferences in Immunoassay – still a threat. Clin Chem 2000;46:1037-8.
192. McBride JH, Rodgerson DO and Allin RE. Choriogonadotrophin interference in a sensitive assay for Thyrotropin. Clin Chem 1987;33:1303-4.
193. Ritter D, Stott R, Grant N and Nahm MH. Endogenous antibodies that interfere with Thyroxine fluorescence polarization assay but not with radioimmunoassay or EMIT. Clin Chem 1993;39:508-11.
194. DeGroot LJ, Larsen PR, Refetoff S and Stanbury JB. The Thyroid and its Diseases. Fifth Edition, 1984;John Wiley & Sons, Inc., New York:266-7.
195. Beck-Peccoz P, Amr S, Menezes-Ferreira NM, Faglia G and Weintraub BD. Decreased receptor binding of biologically inactive thyrotropin in central hypothyroidism: effect of treatment with thyrotropin-releasing hormone. N Engl J Med 1985;312:1085-90.
196. Beck-Peccoz P and Persani L. Variable biological activity of thyroid-stimulating hormone. Eur J Endocrinol 1994;131:331-40.
197. Persani L, Ferretti E, Borgato S, Faglia G and Beck-Peccoz P. Circulating thyrotropin bioactivity in sporadic central hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3631-5.
198. Rafferty B and Gaines Das R. Comparison of pituitary and recombinant human thyroid-stimulating hormone (rhTSH) in a multicenter collaborative study: establishment of the first World Health Organization reference reagent for rhTSH. Clin Chem 1999;45:2207-15.
199. Persani L, Borgato S, Romoli R, Asteria C, Pizzocaro A and Beck-Peccoz P. Changes in the degree of sialylation of carbohydrate chains modify the biological properties of circulating thyrotropin isoforms in various physiological and pathological states. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2486-92.
200. Gershengorn MC and Weintraub BD. Thyrotropin-induced hyperthyroidism caused by selective pituitary resistance to thyroid hormone. A new syndrome of “inappropriate secretion of TSH”. J Clin Invest 1975;56:633-42.
201. Faglia G, Beck-Peccoz P, Piscitelli G and Medri G. Inappropriate secretion of thyrotropin by the pituitary. Horm Res 1987;26:79-99.
202. Spencer CA, Takeuchi M and Kazarosyan M. Current status and performance goals for serum thyrotropin (TSH) assays. Clinical Chemistry 1996;42:141-145.
203. Laurberg P. Persistent problems with the specificity of immunometric TSH assays. Thyroid 1993;3:279-83.
204. Spencer CA, Schwarzbein D, Guttler RB, LoPresti JS and Nicoloff JT. TRH stimulation test responses employing third and fourth generation TSH assays. J Clin Endocrinol Metab 1993;76:494-498.
205. Vogeser M, Weigand M, Fraunberger P, Fischer H and Cremer P. Evaluation of the ADVIA Centaur TSH-3 assay. Clin Chem Lab Med 2000;38:331-4.
206. Spencer CA, Takeuchi M, Kazarosyn M, MacKenzie F, Beckett GJ and Wilkinson E. Interlaboratory/intermethod differences in functional sensitivity of immunometric assays for thyrotropin (TSH): impact on reliability of measurement of subnormal concentration. Clin Chem 1995;41:367-74.
207. Tunbridge WM, Evered DC, Hall R, Appleton D, Brewis M, Clark F, Evans JG, Young E, Bird T and Smith PA. The spectrum of thyroid disease in a community: the Whickham survey. Clin Endocrinol 1977;7:481-93.
208. Rago T, Chiovato L, Grasso L, Pinchera A and Vitti P. Thyroid ultrasonography as a tool for detecting thyroid autoimmune diseases and predicting thyroid dysfunction in apparently healthy subjects. J Endocrinol Invest 2001;24:763-9.
209. Hershman JM and Pittman JA. Utility of the radioimmunoassay of serum thyrotropin in man. Ann Intern Med 1971;74:481-90.
210. Becker DV, Bigos ST, Gaitan E, Morris JC, Rallison ML, Spencer CA, Sugawara M, Middlesworth LV and Wartofsky L. Optimal use of blood tests for assessment of thyroid function. JAMA 1993;269:2736.
211. Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G and Ridgway EC. The Colorado Thyroid Disease Prevalence Study. Arch Intern Med 2000;160:19-27.
212. Skamene A and Patel YC. Infusion of graded concentrations of somatostatin in man: pharmacokinetic and differential inhibitory effects on pituitary and islet hormones. Clin Endocrinol 1984;20:555-64.
213. Berghout A, Wiersinga WM, Smits NJ and Touber JL. Interrelationships between age, thyroid volume, thyroid nodularity and thyroid function in patients with sporadic nontoxic goiter. Am J Med 1990;89:602-8.
214. Parle JV, Franklyn JA, Cross KW, Jones SC and Sheppard MC. Prevalence and follow-up of abnormal thyrotropin (TSH) concentrations in the elderly in the United Kingdom. Clin Endocrinol 1991;34:77-83.
215. Danese D, Sciacchitano S, Farsetti A Andreoli M and Pontecorvi A. Diagnostic accuracy of conventional versus sonography-guided fine-needle aspiration biopsy of thyroid nodules. Thyroid 1998;8:15-21.
216. McDermott MT and Ridgway EC. Subclinical hypothyroidism is mild thyroid failure and should be treated. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4585-90.
217. Chu JW and Crapo LM. The treatment of subclinical hypothyroidism is seldom necessary. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4591-9.
218. Lewis GF, Alessi CA, Imperial JG and Refetoff S. Low serum free thyroxine index in ambulating elderly is due to a resetting of the threshold of thyrotropin feedback suppression. JCEM 1991;73:843-9.
219. Pearce CJ and Himsworth RL. Total and free thyroid hormone concentrations in patients receiving maintenance replacement treatment with thyroxine. Br Med J 1984;288:693-5.
220. Fish LH, Schwarz HL, Cavanaugh MD, Steffes MW, Bantle JP, Oppenheimer JH. Replacement dose, metabolism and bioavailability of levothyroxine in the treatment of hypothyroidism. N Engl J Med 1987;316:764-70.
221. Sawin CT, Herman T, Molitch ME, London MH and Kramer SM. Aging and the thyroid. Decreased requirement for thyroid hormone in older hypothyroid patients. Amer J Med 1983;75:206-9.
222. Davis FB, LaMantia RS, Spaulding SW, Wemann RE and Davis PJ. Estimation of a physiologic replacement dose of levothyroxine in elderly patients with hypothyroidism. Arch Intern Med 1984;144.
223. Arafah BM. Estrogen therapy may necessitate an increase in thyroxine dose for hypothyroidism. NEJM 2001;344:1743-9.
224. Scheithauer BW, Kovacs K, Randall RV and Ryan N. Pituitary gland in hypothyroidism. Histologic and immunocytologic study. Arch Pathol Lab Med 1985;109:499-504.
225. Ain KB, Pucino F, Shiver T and Banks SM. Thyroid hormone levels affected by time of blood sampling in thyroxine-treated patients. Thyroid 1993;3:81-5.
226. Chorazy PA, Himelhoch S, Hopwood NJ, Greger NG and Postellon DC. Persistent hypothyroidism in an infant receiving a soy formula: case report and review of the literature. Pediatrics 1995;96:148-50.
227. Dulgeroff AJ and Hershman JM. Medical therapy for differentiated thyroid carcinoma. Endocrinol Rev 1994;15:500-15.
228. Pujol P, Daures JP, Nsakala N, Baldet L, Bringer J and Jaffiol C. Degree of thyrotropin suppression as a prognostic determinant in differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:4318-23.
229. Cooper DS, Specker B, Ho M, Sperling M, Ladenson PW, Ross DS, Ain KB, Bigos ST, Brierley JD, Haugen BR, Klein I, Robbins J, Sherman SI, Taylor T and Maxon HR 3rd. Thyrotropin suppression and disease progression in patients with differentiated thyroid cancer: results from the National thyroid Cancer Treatment Cooperative Registry. Thyroid
1999;8:737-44.
230. Hurley DL and Gharib H. Evaluation and management of multinodular goiter. Otolaryngol Clin North Am 1996;29:527-40.
231. Bayer MF, Macoviak JA and McDougall IR. Diagnostic performance of sensitive measurements of serum thyrotropin during severe nonthyroidal illness: Their role in the diagnosis of hyperthyroidism. Clin Chem 1987;33:2178-84.
232. Lum SM, Kaptein EM and Nicoloff JT. Influence of nonthyroidal illnesses on serum thyroid hormone indices in hyperthyroidism. West J Med 1983;138:670-5.
233. Faglia G, Bitensky L, Pinchera A, Ferrari C, Paracchi A, Beck-Peccoz P, Ambrosi B and Spada A. Thyrotropin secretion in patient with central hypothyroidism: Evidence for reduced biological activity of immunoreactive thyrotropin. J Clin Endocrinol Metab 1979;48:989-98.
234. Faglia G, Beck-Peccoz P, Ballabio M and Nava C. Excess of beta-subunit of thyrotropin (TSH) in patients with idiopathic central hypothyroidism due to the secretion of TSH with
reduced biological activity. J Clin Endocrinol Metab 1983;56:908-14.
235. Faglia G. The clinical impact of the thyrotropin-releasing hormone test. Thyroid 1998;8:903-8.
236. Trejbal D, Sulla I, Trejbalova L, Lazurova I, Schwartz P and Machanova Y. Central hypothyroidism – various types of TSH responses to TRH stimulation. Endocr Regul 1994;28:35-40.
237. Faglia G, Ferrari C, Paracchi A, Spada A and Beck-Peccoz P. Triiodothyronine response to thyrotropin releasing hormone in patients with hypothalamic-pituitary disorders. Clin Endocrinol 1975;4:585-90.
238. Horimoto M, Nishikawa M, Ishihara T, Yoshikawa N, Yoshimura M and Inada M. Bioactivity of thyrotropin (TSH) in patients with central hypothyroidism: comparison between in vivo 3,5,3′-triiodothyronine response to TSH and in vitro bioactivity of TSH. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:1124-8.
239. Refetoff S, Weiss RE and Usala SJ. The syndromes of resistance to thyroid hormone. Endocr Rev 1993;14:348-99.
240. Weiss RE, Hayashi Y, Nagaya T, Petty KJ, Murata Y, Tunca H, Seo H and Refetoff S. Dominant inheritance of resistance to thyroid hormone not linked to defects in the thyroid hormone receptors alpha or beta genes may be due to a defective co-factor. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:4196-203.
241. Snyder D, Sesser D, Skeels M et al. Thyroid disorders in newborn infants with elevated screening T4. Thyroid 1997;7 (Suppl 1):S1-29 (abst).
242. Refetoff S. 2000. Resistance to Thyroid Hormone. In The Thyroid. Braverman LE and Utiger RD, editor. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia. 1028-43.
243. Beck-Peccoz P and Chatterjee VKK. The variable clinical phenotype in thyroid hormone resistance syndrome. Thyroid 1994;4:225-32.
244. Persani L, Asteria C, Tonacchera M, Vitti P, Krishna V, Chatterjee K and Beck-Peccoz P. Evidence for the secretion of thyrotropin with enhanced bioactivity in syndromes of thyroid hormone resistance. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:1034-9.
245. Sarne DH, Sobieszczyk S, Ain KB and Refetoff S. Serum thyrotropin and prolactin in the syndrome of generalized resistance to thyroid hormone: responses to thyrotrophin releasing hormone stimulation and triiodothyronine suppression. J Clin Endocrinol Metab 1990;70:1305-11.
246. Ercan-Fang S, Schwartz HL, Mariash CN and Oppenheimer JH. Quantitative assessment of pituitary resistance to thyroid hormone from plots of the logarithm of thyrotropin versus serum free thyroxine index. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2299-303.
247. Safer JD, Colan SD, Fraser LM and Wondisford FE. A pituitary tumor in a patient with thyroid hormone resistance: a diagnostic dilemma. Thyroid 2001;11:281-91.
248. Marcocci C and Chiovato L. 2000. Thyroid -directed antibodies. In Thyroid. B. L. a. U. RD, editor. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia. 414-31.
249. Chiovato L, Bassi P, Santini F, Mammoli C, Lapi P, Carayon P and Pinchera A. Antibodies producing complement-mediated thyroid cytotoxicity in patients with atrophic or goitrous autoimmune thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 1993;77:1700-5.
250. Guo J, Jaume JC, Rapoport B and McLachlan SM. Recombinant thyroid peroxidase-specific Fab converted to immunoglobulin G (IgG)molecules: evidence for thyroid cell damage by IgG1, but not IgG4, autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:925-31.
251. Doullay F, Ruf J, Codaccioni JL and Carayon P. Prevalence of autoantibodies to thyroperoxidase in patients with various thyroid and autoimmune diseases. Autoimmunity 1991;9:237-44.
252. Radetti G, Persani L, Moroder W, Cortelazzi D, Gentili L, Beck-Peccoz P. Transplacental passage of anti-thyroid autoantibodies in a pregnant woman with auto-immune thyroid disease. Prenatal Diagnosis 1999;19:468-71.
253. Heithorn R, Hauffa BP and Reinwein D. Thyroid antibodies in children of mothers with autoimmune thyroid disorders. Eur J Pediatr 1999;158:24-8.
254. Feldt-Rasmussen. Anti-thyroid peroxidase antibodies in thyroid disorders and non thyroid autoimmune diseases. Autoimmunity 1991;9:245-51.
255. Mariotti S, Chiovato L, Franceschi C and Pinchera A. Thyroid autoimmunity and aging. Exp Gerontol 1999;33:535-41.
256. Ericsson UB, Christensen SB and Thorell JI. A high prevalence of thyroglobulin autoantibodies in adults with and without thyroid disease as measured with a sensitive solid-phase immunosorbent radioassay. Clin Immunol Immunopathol 1985;37:154-62.
257. Feldt-Rasmussen U, Hoier-Madsen M, Rasmussen NG, Hegedus L and Hornnes P. Anti-thyroid peroxidase antibodies during pregnancy and postpartum. Relation to postpartum thyroiditis. Autoimmunity 1990;6:211-4.
258. Premawardhana LD, Parkes AB, AMMARI F, John R, Darke C, Adams H and Lazarus JH. Postpartum thyroiditis and long-term thyroid status: prognostic influence of Thyroid Peroxidase Antibodies and ultrasound echogenicity. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:71-5.
259. Johnston AM and Eagles JM. Lithium-associated clinical hypothyroidism. Prevalence and risk factors. Br. J Psychiatry 1999;175:336-9.
260. Bell TM, Bansal AS, Shorthouse C, Sandford N and Powell EE. Low titre autoantibodies predict autoimmune disease during interferon alpha treatment of chronic hepatitis C. J Gastroenterol Hepatol 1999;14:419-22.
261. Ward DL and Bing-You RG. Autoimmune thyroid dysfunction induced by interfereon-alfa treatment for chronic hepatitis C: screening and monitoring recommendations. Endoc Pract 2001;7:52-8.
262. Carella C, Mazziotti G, Morisco F, Manganella G, Rotondi M, Tuccillo C, Sorvillo F, Caporaso N and Amato G. Long-term outcome of interferon-alpha-induced thyroid autoimmunity and prognostic influence of thyroid autoantibody pattern at the end of treatment. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1925-9.
263. Feldt-Rasmussen U, Schleusener H and Carayon P. Meta-analysis evaluation of the impact of thyrotropin receptor antibodies on long term remission after medical therapy of Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:98-103.
264. Estienne V, Duthoit C, Di Costanzo, Lejeune PJ, Rotondi M, Kornfeld S et al. Multicenter study on TGPO autoantibodies prevalence in various thyroid and non-thyroid diseases: relationships with thyroglobulin and thyroperoxidase autoantibody parameters. Eur J Endocrinol 1999;141:563-9.
265. Czarnocka B, Ruf J, Ferrand M et al. Purification of the human thyroid peroxidase and its identification as the microsomal antigen involved in autoimmune thyroid diseases. FEBS Lett 1985;190:147-52.
266. Mariotti S, Caturegli P, Piccolo P, Barbesino G and Pinchera A. Antithyroid peroxidase autoantibodies in thyroid diseases. J Clin Endocrinol Metab 1990;71:661-9.
267. Rubello D, Pozzan GB, Casara D, Girelli ME, Boccato s, Rigon F, Baccichetti C, Piccolo M, Betterle C and Busnardo B. Natural course of subclinical hypothyroidism in Down’s syndrome: prospective study results and therapeutic considerations. J Endocrinol Invest 1995;18:35-40.
268. Karlsson B, Gustafsson J, Hedov G, Ivarsson SA and Anneren G. Thyroid dysfunction in Down’s syndrome: relation to age and thyroid autoimmunity. Arch Dis Child 1998;79:242-5.
269. Bussen S, Steck T and Dietl J. Increased prevalence of thyroid antibodies in euthyroid women with a history of recurrent in-vitro fertilization failure. Hum Reprod 2000;15:545-8.
270. Phan GQ, Attia P, Steinberg SM, White DE and Rosenberg SA. Factors associated with response to high-dose interleukin-2 in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 2001;19:3477-82.
271. Durelli L, Ferrero B, Oggero A, Verdun E, Ghezzi A, Montanari E and Zaffaroni M. Thyroid function and autoimmunity during interferon-Beta-1b Treatment: a Multicenter Prospective Study. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3525-32.
272. Roti E, Minelli R, Giuberti T, Marchelli C, Schianchi C, Gardini E, Salvi M, Fiaccadori F, Ugolotti G, Neri TM and Braverman LE. Multiple changes in thyroid function in patients with chronic active HCV hepatitis treated with recombinant interferon-alpha. Am J Med 1996;101:482-7.
273. Ruf J, Carayon P and Lissitzky S. Various expression of a unique anti-human thyroglobulin antibody repertoire in normal state and autoimmune disease. Eur J Immunol 1985;15:268-72.
274. Ruf J, Toubert ME, Czarnocka B, Durand-Gorde JM,Ferrand M, Carayon P. Relationship between immunological structure and biochemical properties of human thyroid peroxidase. Endocrinol 1989;125:1211-8.
275. Feldt-Rasmussen U and Rasmussen A K. Serum thyroglobulin (Tg)in presence of thyroglobulin autoantibodies (TgAb). Clinical and methodological relevance of the interaction between Tg and TgAb in vivo and in vitro. J Endocrinol Invest 1985;8:571-6.
276. Spencer CA, Wang C, Fatemi S, Guttler RB, Takeuchi M and Kazarosyan M. Serum Thyroglobulin Autoantibodies: Prevalence, influence on serum thyroglobulin measurement and prognostic significance in patients with differentiated thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1121-7.
277. Pacini F, Mariotti S, Formica N and Elisei R. Thyroid autoantibodies in thyroid cancer: Incidence and relationship with tumor outcome. Acta Endocrinol 1988;119:373-80.
278. Rubello D, Casara D, Girelli ME, Piccolo M and Busnardo B. Clinical meaning of circulating antithyroglobulin antibodies in differentiated thyroid cancer: a prospective study. J Nucl Med 1992;33:1478-80.
279. Nordyke RA, Gilbert FI, Miyamoto LA and Fleury KA. The superiority of antimicrosomal over antithyroglobulin antibodies for detecting Hashimoto’s thyroiditis. Arch Intern Med 1993;153:862-5.
280. Di Cerbo A, Di Paoloa R, Menzaghi C, De Filippis V, Tahara K, Corda D et al. Graves’ immunoglobulins activate phospholipase A2 by recognizing specific epitopes on the thyrotropin receptor. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:3283-92.
281. Kung AWC, Lau KS and Kohn LD. Epitope mapping of TSH Receptor-blocking antibodies in Graves’ disease that appear during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3647-53.
282. Ueta Y, Fukui H, Murakami M, Yamanouchi Y, Yamamoto R, Murao A et al. Development of primary hypothyroidism with the appearance of blocking-type antibody to thyrotropin receptor in Graves’ disease in late pregnancy. Thyroid 1999;9:179-82.
283. Gupta MK. Thyrotropin-receptor antibodies in thyroid diseases: advances in detection techniques and clinical application. Clin Chem Acta 2000;293:1-29.
284. Kung AW, Lau KS and Kohn LD. Characterization of thyroid-stimulating blocking antibodies that appeared during transient hypothyroidism after radioactive iodine therapy. Thyroid 2000;10:909-17.
285. Filetti S, Foti D, Costante G and Rapoport B. Recombinant human thyrotropin (TSH) receptor in a radioreceptor assay for the measurement of TSH receptor antibodies. J Clin Endocrinol Metab 1991;72:1096-101.
286. Adams DD and Purves HD. Abnormal responses in the assay of thyrotropin. Proc Univ Otago Med Sch 1956;34:11-12.
287. Morgenthaler NG. New assay systems for thyrotropin receptor antibodies. Current Opinion Endocrinol Diabetes 1998;6:251-60.
288. Kamijo K, Nagata A and Sato Y. Clinical significance of a sensitive assay for thyroid-stimulating antibodies in Graves’ disease using polyethylene glycol at high concentration and porcine thyroid cells. Endocrinol J 1999;46:397-403.
289. Takasu N, Yamashiro K, Ochi Y, Sato Y, Nagata A, Komiya I et al. TSBAb (TSH-Stimulation Blocking Antibody) and TSAb (Thyroid Stimulating Antibody) in TSBAb-positive patients with hypothyroidism and Graves’ patients with hyperthyroidism. Horm Metab Res 2001;33:232-7.
290. Costagliola S, Swillens S, Niccoli P, Dumont JE, Vassart G and Ludgate M. Binding assay for thyrotropin receptor autoantibodies using the recombinant receptor protein. J Clin Endocrinol Metab 1992;75:1540-44.
291. Morgenthaler NG, Hodak K, Seissler J, Steinbrenner H, Pampel I, Gupta M et al. Direct binding of thyrotropin receptor autoantibody to in vitro translated thyrotropin receptor: a comparison to radioreceptor assay and thyroid stimulating bioassay. Thyroid 1999;9:466-75.
292. Akamizu T, Inoue D, Kosugi S, Kohn LD and Mori T. Further studies of amino acids (268-304) in thyrotropin (TSH)-lutropin/chorionic gonadotropin (LH/CG) receptor chimeras: Cysteine-301 is important in TSH binding and receptor tertiary structure. Thyroid 1994;4:43-8.
293. Grasso YZ, Kim MR, Faiman C, Kohn LD, Tahara K and Gupta MK. Epitope heterogeneity of thyrotropin-blocking antibodies in Graves’ patients as detected with wild-type versus chimeric thyrotropin receptors. Thyroid 1999;9:521-37.
294. Kim WB, Chung HK, Lee HK, Kohn LD, Tahara K and Cho BY. Changes in epitopes for thyroid stimulation antibodies in Graves’ disease sera during treatment of hyperthyroidism: Therapeutic implications. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1953-9.
295. Shewring G and Smith BR. An improved radioreceptor assay for TSH receptor. Methods Enzymol 1982;17:409-17.
296. Costagliola S, Morganthaler NG, Hoermann R, Badenhoop K, Struck J, Freitag D, Poertl S, Weglohner W, Hollidt JM, Quadbeck B, Dumont JE, Schumm-Draeger PM, Bergmann A, Mann K, Vassart G and Usadel KH. Second generation assay for thyrotropin receptor antibodies has superior diagnostic sensitivity for Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:90-7.
297. Schott M, Feldkamp J, Bathan C, Fritzen R, Scherbaum WA and Seissler J. Detecting TSH-Receptor antibodies with the recombinant TBII assay: Technical and Clinical evaluation. 32 2000;:429-35.
298. Feldt-Rasmussen U. Analytical and clinical performance goals for testing autoantibodies to thyroperoxidase, thyroglobulin and thyrotropin receptor. Clin Chem 1996;42:160-3.
299. Giovanella L, Ceriani L and Garancini S. Clinical applications of the 2nd. generation assay for anti-TSH receptor antibodies in Graves’ disease. Evaluation in patients with negative 1st. generation test. Clin Chem Lab med 2001;39:25-8.
300. Momotani N, Noh JY, Ishikawa N and Ito K. Effects of propylthiouracil and methimazole on fetal thyroid status in mothers with Graves’ hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:3633-6.
301. Brown RS, Bellisario RL, Botero D, Fournier L, Abrams CA, Cower ML et al. Incidence of transient congenital hypothyroidism due to maternal thyrotropin receptor-blocking antibodies in over one million babies. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:1147-51.
302. Gerding MN, van der Meer Jolanda WC, Broenink M, Bakker O, W. WM and Prummel MF. Association of thyrotropin receptor antibodies with the clinical features of Graves’ opthalmopathy. Clin Endocrinol 2000;52:267-71.
303. Bartelena L, Marcocci C, Bogazzi F, Manetti L, Tanda ML, Dell’Unto E et al. Relation between therapy for hyperthyroidism and the course of Graves’ disease. N Engl J Med 1998;338:73-8.
304. Bech K. Immunological aspects of Graves’ disease and importance of thyroid stimulating immunoglobulins. Acta Endocrinol (Copenh) Suppl 1983;103:5-38.
305. Feldt-Rasmussen U. Serum thyroglobulin and thyroglobulin autoantibodies in thyroid diseases. Pathogenic and diagnostic aspects. Allergy 1983;38:369-87.
306. Nygaard B, Metcalfe RA, Phipps J, Weetman AP and Hegedus L. Graves’ disease and thyroid-associated opthalopathy triggered by 131I treatment of non-toxic goitre. J Endocrinol Invest 1999;22:481-5.
307. Ericsson UB, Tegler L, Lennquist S, Christensen SB, Stahl E and Thorell JI. Serum thyroglobulin in differentiated thyroid carcinoma. Acta Chir Scand 1984;150:367-75.
308. Haugen BR, Pacini F, Reiners C, Schlumberger M, Ladenson PW, Sherman SI, Cooper DS, Graham KE, Braverman LE, Skarulis MC, Davies TF, DeGroot LJ, Mazzaferri EL, Daniels GH, Ross DS, Luster M, Samuels MH, Becker DV, Maxon HR, Cavalieri RR, Spencer CA, McEllin K, Weintraub BD and Ridgway EC. A comparison of recombinant human thyrotropin and thyroid hormone withdrawal for the detection of thyroid remnant or cancer. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:3877-85.
309. Spencer CA, LoPresti JS, Fatemi S and Nicoloff JT. Detection of residual and recurrent differentiated thyroid carcinoma by serum Thyroglobulin measurement. Thyroid 1999;9:435-41.
310. Schlumberger M, C. P., Fragu P, Lumbroso J, Parmentier C and Tubiana M,. Circulating thyrotropin and thyroid hormones in patients with metastases of differentiated thyroid carcinoma: relationship to serum thyrotropin levels. J Clin Endocrinol Metab 1980;51:513-9.
311. Pacini F, Fugazzola L, Lippi F, Ceccarelli C, Centoni R, Miccoli P, Elisei R and Pinchera A. Detection of thyroglobulin in fine needle aspirates of nonthyroidal neck masses: a clue to the diagnosis of metastatic differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 1992;74:1401-4.
312. Spencer CA, Takeuchi M and Kazarosyan M. Current Status and Performance Goals for Serum Thyroglobulin Assays. Clin Chem 1996;42:164-73.
313. Feldt-Rasmussen U and Schlumberger M. European interlaboratory comparison of serum thyroglobulin measurement. J Endocrinol Invest 1988;11:175-81.
314. Feldt-Rasmussen U, Profilis C, Colinet E, Black E, Bornet H, Bourdoux P et al. Human thyroglobulin reference material (CRM 457) 2nd part: Physicochemical characterization and certification. Ann Biol Clin 1996;54:343-348.
315. Schlumberger M J. Papillary and Follicular Thyroid Carcinoma. NEJM 1998;338:297-306.
316. Hjiyiannakis P, Mundy J and Harmer C. Thyroglobulin antibodies in differentiated thyroid cancer. Clin Oncol 1999;11:240-4.
317. Spencer CA. Recoveries cannot be used to authenticate thyroglobulin (Tg) measurements when sera contain Tg autoantibodies. Clin Chem 1996;42:661-3.
318. Massart C and Maugendre D. Importance of the detection method for thyroglobulin antibodies for the validity of thyroglobulin measurements in sera from patients with Graves’ disease. Clin Chem 2002;48:102-7.
319. Mariotti S, Barbesino G, Caturegli P, Marino M, Manetti L, Pacini F, Centoni R and Pinchera A. Assay of thyroglobulin in serum with thyroglobulin autoantibodies: an unobtainable goal? J Clin Endocrinol Metab 1995;80:468-72.
320. Black EG and Hoffenberg R. Should one measure serum thyroglobulin in the presence of anti-thyroglobulin antibodies? Clin Endocrinol 1983;19:597-601.
321. Schneider AB and Pervos R. Radioimmunoassay of human thyroglobulin: effect of antithyroglobulin autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab 1978;47:126-37.
322. Spencer CA, Platler BW and Nicoloff JT. The effect of 125-I thyroglobulin tracer heterogeneity on serum Tg RIA measurement. Clin Chem Acta 1985;153:105-115.
323. Bugalho MJ, Domingues RS, Pinto AC, Garrao A, Catarino AL, Ferreira T, Limbert E and Sobrinho L. Detection of thyroglobulin mRNA transcripts in peripheral blood of individuals with and without thyroid glands: evidence for thyroglobulin expression by blood cells. Eur J Endocrinol 2001;145:409-13.
324. Bellantone R, Lombardi CP, Bossola M, Ferrante A,Princi P, Boscherini M et al. Validity of thyroglobulin mRNA assay in peripheral blood of postoperative thyroid carcinoma patients in predicting tumor recurrence varies according to the histologic type: results of a prospective study. Cancer 2001;92:2273-9.
325. Bojunga J, Roddiger S, Stanisch M, Kusterer K, Kurek R, Renneberg H, Adams S, Lindhorst E, Usadel KH and Schumm-Draeger PM. Molecular detection of thyroglobulin mRNA transcripts in peripheral blood of patients with thyroid disease by RT-PCR. Br J Cancer 2000;82:1650-5.
326. Smith B, Selby P, Southgate J, Pittman K, Bradley C and Blair GE. Detection of melanoma cells in peripheral blood by means of reverse transcriptase and polymerase chain reaction. Lancet 1991;338:1227-9.
327. Luppi M, Morselli M, Bandieri E, Federico M, Marasca R, Barozzi P, Ferrari MG, Savarino M, Frassoldati A and Torelli G. Sensitive detection of circulating breast cancer cells by reverse-transcriptase polymerase chain reaction of maspin gene. Ann Oncol 1996;7:619-24.
328. Ghossein RA and Bhattacharya S. Molecular detection and characterisation of circulating tumour cells and micrometastases in solid tumours. Eur J Cancer 2000;36:1681-94.
329. Ditkoff BA, Marvin MR, Yemul S, Shi YJ, Chabot J, Feind C et al. Detection of circulating thyroid cells in peripheral blood. Surgery 1996;120:959-65.
330. Arturi F, Russo D, Giuffrida D et al. Early diagnosis by genetic analysis of differentiated thyroid cancer metastases in small lymph nodes. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1638-41.
331. Ringel MD, Balducci-Silano PL anderson JS, Spencer CA, Silverman J, Sparling YH, Francis GL, Burman KD, Wartofsky L, Ladenson PW, Levine MA and Tuttle RM. Quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction of circulating thyroglobulin messenger ribonucleic acid for monitoring patients with thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1998;84:4037-42.
332. Biscolla RP, Cerutti JM and Maciel RM. Detection of recurrent thyroid cancer by sensitive nested reverse transcription-polymerase chain reaction of thyroglobulin and sodium/iodide symporter messenger ribonucleic acid transcripts in peripheral blood. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3623-7.
333. Takano T, Miyauchi A, Yoshida H, Hasegawa Y, Kuma K and Amino N. Quantitative measurement of thyroglobulin mRNA in peripheral blood of patients after total thyroidectomy. Br J Cancer 2001;85:102-6.
334. Chelly J, Concordet JP, Kaplan JC and Kahn A. Illegitimate transcription: transcription of any gene in any cell type. Proc Natl Acad Sci USA 1989;86:2617-21.
335. Premawardhana LDKE, Phillips DW, Prentice LM and Smith BR. Variability of serum thyroglobulin levels is determined by a major gene. Clin Endocrinol 1994;41:725-9.
336. Bertelsen JB and Hegedus L. Cigarette smoking and the thyroid. Thyroid 1994;4:327-31.
337. Knudsen N, Bulow I, Jorgensen T, Perrild H, Oversen L and Laurberg P. Serum Tg – a sensitive marker of thyroid abnormalities and iodine deficiency in epidemiological studies. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3599-603.
338. Van den Briel T, West CE, Hautvast JG, Vulsma T, de Vijlder JJ and Ategbo EA. Serum thyroglobulin and urinary iodine concentration are the most appropriate indicators of iodine status and thyroid function under conditions of increasing iodine supply in schoolchildren in Benin. J Nutr 2001;131:2701-6.
339. Gardner DF, Rothman J and Utiger RD. Serum thyroglobulin in normal subjects and patients with hyperthyroidism due to Graves’ disease: effects of T3, iodide, 131I and antithyroid drugs. Clin Endocrinol 1979;11:585-94.
340. Feldt-Rasmussen U, Petersen PH, Date J and Madsen CM. Serum thyroglobulin in patients undergoing subtotal thyroidectomy for toxic and nontoxic goiter. J Endocrinol Invest 1982;5:161-4.
341. Hocevar M, Auersperg M and Stanovnik L. The dynamics of serum thyroglobulin elimination from the body after thyroid surgery. 1997;23:208-10.
342. Cohen JH, Ingbar SH and Braverman LE. Thyrotoxicosis due to ingestion of excess thyroid hormone. Endocrine Rev 1989;10:113-24.
343. Mitchell ML and Hermos RJ. Measurement of thyroglobulin in newborn screening specimens from normal and hypothyroid infants. Clin Endocrinol 1995;42:523-7.
344. Smallridge RC, De Keyser FM, Van Herle AJ, Butkus NE and Wartofsky L. Thyroid iodine content and serum thyroglobulin: clues to the natural history of destruction-induced thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 1986;62:1213-9.
345. Pacini F, Molinaro E, Lippi F, Castagna MG, Agate L, Ceccarelli C, Taddei D, Elisei R, Capezzone M and Pinchera A. Prediction of disease status by recombinant human TSH-stimulated serum Tg in the postsurgical follow-up of differentiated thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5686-90.
346. Cobin RH. 1992. Medullary carcinoma of the thyroid. In Malignant tumors of the thyroid: clinical concepts and controversies. S. D. Cobin RH, editor. Springer-Verlag,, New York. 112-41.
347. Dunn JT. When is a thyroid nodule a sporadic medullary carcinoma? J Clin Endocrinol Metab 1994;78:824-5.
348. Pacini F, Fontanelli M, Fugazzola L and et. al. Routine measurement of serum calcitonin in nodular thyroid diseases allows the preoperative diagnosis of unsuspected sporadic medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:826-9.
349. Mulligan LM, Kwok JB, Healey CS, Elsdon MJ, Eng C, Gardner E et al. Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. Nature 1993;363:458-60.
350. Hofstra RM, Landvaster RM, Ceccherini I et al. A mutation in the RET proto-oncogene associated with multiple endocrine neoplasia type 2B and sporadic medullary thyroid carcinoma. Nature 1994;367:375-6.
351. Heyningen van V. One gene-four syndromes. Nature 1994;367:319-20.
352. Becker KL, Nylen ES, Cohen R and Snider RH. Calcitonin: structure, molecular biology and actions. In: J.P. Beleziakian, L.E. Raisz, G.A.Rodan eds. Principle of bone biology, Academic Press, San Diego 1996;:471-4.
353. Motte P, Vauzelle P, Gardet P, Ghillani P, Caillou B, Parmentier C et al. Construction and clinical validation of a sensitive and specific assay for mature calcitonin using monoclonal anti-peptide antibodies. Clin Chim Acta 1988;174:35-54.
354. Zink A, Blind E and Raue F. Determination of serum calcitonin by immunometric two-site assays in normal subjects and patients with medullary thyroid carcinoma. Eur J Clin Chem Biochem 1992;30:831-5.
355. Engelbach M, Gorges R, Forst T, Pfutzner A, Dawood R, Heerdt S, Kunt T, Bockisch A and Beyer J. Improved diagnostic methods in the follow-up of medullary thyroid carcinoma by highly specific calcitonin measurements. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1890-4.
356. Milhaud G, Tubiana M, Parmentier C and Coutris G. Epithelioma de la thyroide secretant de la thyrocalcitonine. C.R. Acad. Sci (serie D), Paris 1968;266:608-10.
357. Guilloteau D, Perdrisot D, Calmettes C and et. al. Diagnosis of medullary carcinoma of the thyroid by calcitonin assay using monoclonal antibodies. J Clin Endocrinol Metab 1990;71:1064-7.
358. Niccoli P, Wion-Barbot N, Caron P and et.al. Interest of routine measurement of serum calcitonin (CT): study in a large series of thyroidectomized patients. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:338-41.
359. Wells SA, Baylin SB, Linehan W, Farrell RE, Cox EB, Cooper CW. Provocative agents and the diagnosis of medullary carcinoma of the thyroid gland. Ann Surg 1978;188:139-41.
360. Gagel RF. The abnormal pentagastrin test. Clin Endocrinol 1996;44:221-2.
361. Wion-Barbot N, Schuffenecker I, Niccoli P et al. Results of the calcitonin stimulation test in normal volunteers compared with genetically unaffected members of MEN 2A and familial medullary thyroid carcinoma families. Ann Endocrinol 1997;58:302-8.
362. Barbot N, Calmettes C, Schuffenecker I et al. Pentagastrin stimulation test and early diagnosis of medullary carcinoma using an immunoradiometric assay of calcitonin: comparison with genetic screening in hereditary medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:114-20.
363. Erdogan MF, Gullu S, Baskal N, Uysal AR, Kamel N, Erdogan G. Omeprazole: calcitonin stimulation test for the diagnosis follow-up and family screening in medullary carcinoma of the thyroid gland. Ann Surg 1997;188:139-41.
364. Vieira AEF, Mello MP, Elias LLK et al. Molecular and biochemical screening for the diagnosis and management of medullary thyroid carcinoma in multiple endocrine neoplasia Type 2A. Horm Metab Res 2002;34:202-6.
365. Wells SA, Chi DD, toshima K, Dehner LP, Coffin cm, Dowton SB, Ivanovich JL, DeBenedetti MK, Dilley WG and Moley JF. Predictive DNA testing and prophylactic thyroidectomy in patients at risk for multiple endocrine neoplasia type 2A. Ann Surg 1994;220:237-50.
366. Telander RL and Moir CR. Medullary thyroid carcinoma in children. Semin Pediatr Surg 1994;3:188-93.
367. Niccoli-Sire P, Murat A, Baudin E, Henry JF, Proye C, Bigorgne JC et al. Early or prophylactic thyroidectomy in MEN2/FMTC gene carriers: results in 71 thyroidectomized patients. Eur J Endocrinol 1999;141:468-74.
368. Niccoli-Sire P, Murat A, Rohmer V, Franc S, Chabrier G, Baldet L, Maes B, Savagner F, Giraud S, Bezieau S, Kottler ML, Morange S and Conte-Devolx B. Familial medullary thyroid carcinoma (FMTC) with non-cysteine RET mutations: phenotype-genotype relationship in large series of patients. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3756-53.
369. Body JJ, Chanoine JP, Dumon JC and Delange F. Circulating calcitonin levels in healthy children and subjects with congenital hypothyroidism from birth to adolescence. J Clin Endocrinol Metab 1993;77:565-7.
370. Gharib H, Kao PC and Heath H. Determination of silica-purified plasma calcitonin for the detection and management of medullary thyroid carcinoma: comparison of two provocative tests. Mayo Clin Proc 1987;62:373-8.
371. Telander R, Zimmerman D, Sizemore GW, van Heerden JA and Grant CS. Medullary carcinoma in children. Results of early detection and surgery. Arch Surg 1989;124:841-3.
372. Calmettes C, Ponder BA, Fisher JA and Raue F. Early diagnosis of multiple endocrine neoplasia type 2 syndrome: consensus statement. European community concerted action: medullary thyroid carcinoma. Eur J Clin Invest 1992;22:755-60.
373. Modigliani E, Cohen R, Campos JM, Conte-Devolx B, Maes B, Boneu A et al. Prognostic factors for survival and biochemical cure in medullary thyroid carcinoma: results in 899 patients. Clin Endocrinol 1998;48:265-73.
374. Machens A, Gimm O, Ukkat J et al. Improved prediction of calcitonin normalization in medullary thyroid carcinoma patients by quantitative lymph node analysis. Cancer 2000;88:1909-15.
375. Fugazzola L, Pinchera A, Lucchetti F et al. Disappearence rate of serum calcitonin after total thyroidectomy for medullary thyroid carcinoma. Internat J Biolog Markers 1994;9:21-4.
376. Vierhapper H, Raber W, Bieglmayer C and et.al. Routine measurement of plasma calcitonin in nodular thyroid diseases. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1589-93.
377. Fereira-Valbuena H, Fernandez de Arguello E, Campos G, Ryder E and Avellaneda A. Serum concentration of calcium and calcitonin in hyperthyroidism caused by Graves’ disease. Invest Clin 1991;32:109-14.
378. Lips CJM, Hoppener JWM and Thijssen JHH. Medullary thyroid carcinoma: role of genetic testing and calcitonin measurement. Ann Clin Biochem 2001;38:168-79.
379. Niccoli P, Brunet Ph, Roubicek C, Roux F, Baudin E, Lejeune PJ et al. Abnormal calcitonin basal levels and pentagastrin response in patients with chronic renal failure on maintenance hemodialysis. Eur J Endocrinol 1995;132:75-81.
380. Snider RH, Nylen ES and Becker KL. Procalcitonin and its component peptides in systemic inflammation: immunochemical characterization. J Invest Med 1997;47:552-60.
381. Russwurn S, Wiederhold M, Oberhoffer M et al. Molecular aspects and natural source of Procalcitonin. Clin Chem Lab Med 1999;37:789-97.
382. Niccoli P, Conte-Devolx B, Lejeune PJ, Carayon P, Henry JF, Roux F et al. Hypercalcitoninemia in conditions other than medullary cancers of the thyroid. Ann Endocrinol 1996;57:15-21.
383. Baudin E, Bidart JM, Rougier P et al. Screening for multiple endocrine neoplasia type 1 and hormonal production in apparently sporadic neuroendocrine tumors. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:69-75.
384. DeLellis RA. C-Cell hyperplasia. In: Rosai J., Carangiu M.L., DeLellis R.A. eds: Atlas of Tumor Pathology, 3rd. series, Fasc 5: tumors of the thyroid gland. Washington DC, Armed Forces Institute of Pathology. 1992;:247-58.
385. Guyetant S, Wion-Barbot N and Rousselet MC. C-cell hyperplasia associated with chronic lymphocytic thyroiditis: a retrospective study of 112 cases. Hum Pathol 1994;25:514-21.
386. Albores-Saavedra J, Monforte H, Nadji M and Morales AR. C-Cell hyperplasia in thyroid tissue adjacent to follicular cell tumor. Hum Pathol 1988;19:795-9.
387. Mulligan LM, Marsh DJ, Robinson BG, Schuffenecker I, Zedenius J, Lips CJ et al. Genotype-phenotype correlation in multiple endocrine neoplasia type 2: report of the international RET mutation consortium. J Intern Med 1995;238:243-6.
388. Eng C, Clayton D, Schuffenecker I, Lenoir G, Cote G, Gagel RF et al. The relationship between specific RET proto-oncogene mutations and disease phenotype in multiple endocrine neoplasia type 2. International RET mutation consortium analysis. JAMA 1996;276:1575-9.
389. Ito S, Iwashita T, Asai N, Murakami H, Iwata Y, Sobue G et al. Biological properties of RET with cysteine mutations correlate with multiple endocrine neoplasia type 2A, familial medullary thyroid carcinoma and Hirschsprung’s disease phenotype. Cancer Res 1997;57:2870-2.
390. Heshmati HM, Gharib H, Khosla S et al. Genetic testing in medullary thyroid carcinoma syndromes: mutation types and clinical significance. Mayo Clin Proc 1997;72:430-6.
391. Berndt I, Reuter M, Saller B et al. A new hot spot for mutations in the RET proto-oncogene causing familial medullary thyroid carcinoma and multiple endocrine neoplasia type 2A. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:770-4.
392. Komminoth P, Roth J, Muletta-Feurer S, Saremaslani P, Seelentag WKF and Heitz PU. RET proto-oncogene point mutations in sporadic neuroendocrine tumors. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:2041-6.
393. Conte-Devolx B, Schuffenecker I, Niccoli P, Maes B, Boneu A, Barbot N et al. Multiple Endocrine Neoplasia Type 2: Management of patients and subjects at risk. Horm Res 1997;47:221-6.
394. Smith DP, Houghton C and Ponder BA. Germline mutation of RET codon 883 in two cases of de novo MEN2B. Oncogene 1997;15:1213-7.
395. Carlson KM, Bracamontes J, Jackson CE, Clark R, Lacroix A, Wells SA Jr et al. Parent-of-origin effects in multiple endocrine neoplasia type 2B. J Hum Genet 1994;55:1076-82.
396. Moers AMJ, Landsvater RM, Schaap C, van Veen JM, de Valk IAJ, Blijham GH et al. Familial medullary thyroid carcinoma: not a distinct entity/ Genotype-phenotype correlation in a large family: familial medullary thyroid carcinoma revisited. Am J Med 1996;101:634-41.
397. Dunn JT. Iodine deficiency – the next target for elimination. N Engl J Med 1992;326:267-8.
398. Delange F. Correction of iodine deficiency: benefits and possible side effects. Eur J Endocrinol 1995;132:542-3.
399. Dunn JT. Whats happening to our iodine. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3398-3400.
400. Knudsen N, Christiansen E, Brandt-Christensen M, Nygaard B and Perrild H. Age- and sex-adjusted iodine/creatinine ratio. A new standard in epidemiological surveys? Evaluation of three different estimates of iodine excretion based on casual urine samples and comparison to 24 h values. Eur J Clin Nutr 2000;54:361-3.
401. Aumont G and Tressol JC. Improved routine method for the determination of total iodine in urine and milk. Analyst 1986;111:841-3.
402. Unak P, Darcan S, Yurt F, Biber Z and Coker M. Determination of iodine amounts in urine and water by isotope dilution analysis. Biol Trace Elem Res Winter 1999;71-2:463-70.
403. Kilbane MT, Ajja RA, Weetman AP, Dwyer R, McDermott EWM, O’Higfins NJ and Smyth PPA. Tissue Iodine content and serum mediated 125I uptake blocking activityin breast cancer. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1245-50.
404. Liberman CS, Pino SC, Fang SL, Braverman LE and Emerson CH. Circulating iodine concentrations during and after pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3545-9.
405. Vought RL, London WT, Lutwak L and Dublin TD. Reliability of estimates of serum inorganic iodine and daily faecal and urinary iodine excretion from single casual specimens. J Clin Endcorinol Metab 1963;23:1218-28.
406. Smyth PPA, Darke C, Parkes AB, Smith DF, Hetherton AM and Lazarus JH. Assessment of goitre in an area of endemic iodine deficiency. Thyroid 1999;9:895-901.
407. Thomson CD, Smith TE, Butler KA and Packer MA. An evaluation of urinary measures of iodine and selenium status. J Trace Elem Med and Biol 1996;10:214-22.
408. Als C, Helbling A, Peter K, Haldimann M, Zimmerli B and Gerber H. Urinary iodine concentration follows a circadian rhythm: A study with 3023 spot urine samples in adults and children. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1367-9.
409. Lightowler H and Davis JG. Iodine intake and iodine deficiency in vegans as assessed by the duplicate-portion technique and urinary iodine excretion. Br. J Nutr 1999;80:529-35.
410. Utiger RD. Maternal hypothyroidism and fetal development. N Engl J Med 1999;341:601-2.
411. Aboul-Khair S, Crooks J, Turnbull AC and Hytten FE. The physiological changes in thyroid function during pregnancy. Clin Sci 1964;27:195-207.
412. Smyth PPA, Smith DF, Radcliff M and O’Herlihy C. Maternal iodine status and thyroid volume during pregnancy: correlation with neonatal intake. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:2840-3.
413. Gunton JE, Hams GH, Fiegert M and McElduff A. iodine deficiency in ambulatory participants at a Sydney teaching hospital: Is Australia truly iodine replete? Med J Aust 1999;171:467-70.
414. Smyth PPA. Variation in iodine handling during normal pregnancy. Thyroid 1999;9:637-42.
415. Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium and Zinc. National Academic Press 2001
416. Koutras DA, Papadoupoulos SN, Sfontouris JG and Rigopoulos GA. Comparison of methods for measuring the plasma inorganic iodine and the absolute iodine uptake by the thyroid gland. J Clin Endocrinol Metab 1968;28:757-60.
417. Mizukami Y, Michigishi T, Nonomura A, Hashimoto T, Tonami N, Matsubara F et al. Iodine-induced hypothyroidism: a clinical and histological study of 28 patients. J Clin Endocrinol Metab 1993;76:466-71.
418. Heymann WR. Potassium iodide and the Wolff-Chaikhoff effect: relevance for the dermatologist. J Am Acad Dermatol 2000;42:490-2.s
419. Stanbury JB, Ermans AE, Bourdoux P, Todd C, Oken E, Tonglet R, Bidor G, Braverman LE and Medeiros-Neto G. Iodine-induced hyperthyroidism: occurrence and epidemiology. Thyroid 1998;8:83-100.
420. Roti E and Uberti ED. Iodine excess and hyperthyroidism. Thyroid 2001;5:493-500.
421. Baltisberger BL, Minder CE and Burgi H. Decrease of incidence of toxic nodular goitre in a region of Switzerland after full correction of mild iodine deficiency. Eur J Endocrinol 1995;132:546-9.
422. Bacher-Stier RG, Totsch M, Kemmler G, Oberaigner W and Moncayo R. Incidence and clinical characteristics of thyroid carcinoma after iodine prophylaxis in an endemic goiter country. Thyroid 1997;7:733-41.
423. Barakat MCD, Carson D, Hetherton AM, Smyth PPA and Leslie H. Hypothyroidism secondary to topical iodine treatment in infants with spina bifida. Acta Paediat 1994;83:741-3.
424. Martino E, Safran M, Aghino-Lombardi F, Rajatanavin R, Lenziardi M, Fay M et al. Environmental iodine intake and thyroid dysfunction during chronic amiodarone therapy. Ann Intern Med 1984;101:28-34.
425. Rose NR, Rasooly L, Saboori AM and Burek CL. Linking iodine with autoimmune thyroiditis. Environmental Health Perspectives 1999;107:749-52.
426. Premawardhana LDKEPA, Smyth PPA, Wijeyaratne C, Jayasinghe A, De Silva H and Lazarus JH. Increased prevalence of thyroglobulin antibodies in Sri Lankan schoolgirls – is iodine the cause? Eur J Endocrinol 2000;143:185-8.
427. Costa A, Testori OB, Cenderelli C, Giribone G and Migliardi M. Iodine content of human tissues after administration of iodine containing drugs or contrast media. J Endocrinol Invest 1978;1:221-5.
428. May W, Wu D, Eastman C, Bourdoux P and Maberly G. Evaluation of automated urinary iodine methods: problems of interfering substances identified. Clin Chem 1990;35:865-9.
429. Lauber K. Iodine determination in biological material. Kinetic measurement of the catalytic activity of iodine. Analyt Chem 1975;47:769-71.
430. Mantel M. Improved method for the determination of iodine in urine. Clin Chim Acta 1971;33:39-44.
431. Dunn JT, Crutchfield HE, Gutenkunst R and Dunn AD. Two simple methods for measuring iodine in urine. Thyroid 1993;3:119-23.
432. May SL, May WA, Bourdoux PP, Pino S, Sullivan KM and Maberly GF. Validation of a simple, manual urinary iodine method for estimating the prevalence of iodine-deficiency disorders and interlaboratory comparison with other methods. J Clin Nutr 1997;65:1441-5.
433. Ohashi T, Yamaki M, Pandav SC, Karmarkar GM and Irie M. Simple microplate method for determination of urinary iodine. Clin Chem 2000;46:529-36.
434. Rendl J, Seybold S and Borner W. Urinary iodine determined by paired-ion reverse-phase HPLC with electrochemical detection. Clin Chem 1994;40:908-13.
435. Tsuda K, Namba H, Nomura T, Yokoyama N, Yamashita S, Izumi M and Nagataki S. Automated Measurement of urinary iodine with use of ultraviolet radiation. Clin Chem 1995;41:581-5.
436. Haldimann M, Zimmerli B, Als C and Gerber H. Direct determination of urinary iodine by inductively coupled plasma mass spectrometry using isotope dilution with iodine-129. Clin Chem 1998;44:817-24.
437. Mura P, Piriou A, Guillard O, Sudre Y and Reiss D. Dosage des iodures urinares par electrode specifique: son interet au cours des dysthyroides. Ann Biol Clin 1985;44:123-6.
438. Allain P, Berre S, Krari N, Laine-Cessac P, Le Bouil A, Barbot N, Rohmer V and Bigorgne JC. Use of plasma iodine assays for diagnosing thyroid disorders. J Clin Pathol 1993;46:453-5.
439. Vander JB, Gaston EA and Dawber TR. The significance of nontoxic thyroid nodules: Final report of a 15-year study of the incidence of thyroid malignancy. Ann Intern Med 1968;69:537-40.
440. Rojeski MT and Gharib H. Nodular thyroid disease: Evaluation and management. N Engl J Med 1985;313:428-36.
441. Mazzaferri EL. Management of a solitary thyroid nodule. N Engl J Med 1993;328:553-9.
442. Kirkland RT and Kirkland JL. Solitary thyroid nodules in 30 children and report of a child with thyroid abscess. Pediatrics 1973;51:85-90.
443. Rallison ML, Dobyns EM, Keating FR, Rall J and Tyler E. Thyroid nodularity in children. JAMA 1975;233:1069-72.
444. Khurana KK, Labrador E, Izquierdo R, Mesonero CE and Pisharodi LR. The role of fine-needle aspiration biopsy in the management of thyroid nodules in children, adolescents and young adults: A multi-institutional study. Thyroid 1999;4:383-6.
445. Aghini-Lombardi F, Antonangeli L, Martino E, Vitti P, Maccherini D, Leoli F, Rago T, Grasso L, Valeriano R, Balestrieri A and Pinchera A. The spectrum of thyroid disorders in an iodine-deficient community: the Pescopanano Survey. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:561-6.
446. Hamburger JI, Husain M, Nishiyama R, Nunez C and Solomon D. Increasing the accuracy of fine-needle biopsy for thyroid nodules. Arch Pathol Lab Med 1989;113:1035-41.
447. Hundahl SA, Cady B, Cunningham MP, Mazzaferri E, McKee RF, Rosai J, Shah JP, Fremgen AM, Stewart AK and Holzer S. Initial results from a prospective cohort study of 5583 cases of thyroid carcinoma treated in the United States during 1996. Cancer (Cytopathol) 2000;89:202-17.
448. Leenhardt L, Hejblum G, Franc B, Du Pasqueir Fediaevsky L, Delbot T, De Guillouzic D, Menegaux F, Guillausseau C, Hoang C, Turpin G and Aurengo A. Indications and limits of ultrasound-guided cytology in the management of nonpalpable thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:24-8.
449. Braga M, Cavalcanti TC, Collaco LM and Graf H. Efficacy of ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy in the diagnosis of complex thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4089-91.
450. Cochand-Priollet B, Guillausseau P, Chagnon S, Hoang C, Guillausseau-Scholer C, Chanson P, Dahan H, Warnet A, Tran Ba Huy PT and Valleur P. The diagnostic value of fine-needle aspiration biopsy under ultrasonoraphy in nonfunctional thyroid nodules: a prospective study comparing cytologic and histologic findings. Am J Med 1994;97:152-7.
451. Takashima S, Fukuda H and Kobayashi T. Thyroid nodules: Clinical effect of ultrasound-guided fine needle aspiration biopsy. J Clin Ultrasound 1994;22:535-42.
452. Gharib H. Fine-needle aspiration biopsy of thyroid nodules: Advantages, limitations and effect. Mayo Clin Proc 1994;69:44-9.
453. Hamberger B, Gharib H, Melton LF III, Goellner JR and Zinsmeister AR. Fine-needle aspiration biopsy of thyroid nodules. Impact on thyroid practice and cost of care. Am J Med 1982;73:381-4.
454. Grant CS, Hay ID, Gough IR, McCarthy PM and Goelliner JR. Long-term follow-up of patients with benign thyroid fine-needle aspiration cytologic diagnoses. Surgery 1989;106:980-6.
455. Liel Y, Ariad S and Barchana M. Long-term follow-up of patients with initially benign fine-needle aspirations. Thyroid 2001;11:775-8.
456. Belfiore A, La Rosa G, La Porta GA, Giuffrida D, Milazzo G, Lupo L, Regalbuto C and V. R. Cancer Risk in patients with cold thyroid nodules: Relevance of iodine intake, sex, age and multinodularity. J Amer Med 1992;93:363-9.
457. Tuttle RM, Lemar H and Burch HB. Clinical features associated with an increased risk of thyroid malignancy in patients with follicular neoplasia by fine-needle aspiration. Thyroid 1998;8:377-83.
458. Kumar H, Daykin J, Holder R, Watkinson JC, Sheppard M and Franklyn JA. Gender, clinical findings and serum thyrotropin measurements in the prediction of thyroid neoplasia in 1005 patients presenting with thyroid enlargement and investigated by fine-needle aspiration cytology. Thyroid 1999;11:1105-9.
459. Moosa M and Mazzaferri EL. Outcome of differentiated thyroid cancer diagnosed in pregnant women. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:2862-6.
460. Oertel YC. A pathologist trying to help endocrinologists to interpret cytology reports from thyroid aspirates. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1459-61.
461. De Micco, Zoro P, Garcia S, Skoog L, Tani EM, C. PK and Henry JF. Thyroid peroxidase immunodetection as a tool to assist diagnosis of thyroid nodules on fine-needle
aspiration biopsy. Eur J Endocrinol 1994;131:474-9.
462. Faroux MJ, Theobald S, Pluot M, Patey M and Menzies D. Evaluation of the monoclonal antithyroperoxidase MoAb47 in the diagnostic decision of cold thyroid nodules by fine-needle aspiration. Pathol Res Pract 1997;193:705-12.
463. Inohara H, Honjo Y, Yoshii T, Akahani S, Yoshida J, Hattori K, Okamoto S, Sawada T, Raz A and Kubo T. Expression of galectin-3 in fine-needle aspirates as a diagnostic marker differentiating benign from malignant thyroid neoplasms. Cancer 1999;85:2475-84
464. Medeiros-Neto G, Nascimento MC, Bisi H, Alves VA, Longatto-Filho A and Kanamura CT. Differential reactivity for Galectin-3 in Hurthle Cell Adenomas and Carcinomas. Endocr Pathol 2001;12:275-9.
465. Saggiorato E, Cappia S, De Guili P, Mussa A, Pancani G, Caraci P, Angeli A and Orlandi F. Galectin -3 as a presurgical immunocytodiagnostic marker of minimally invasive follicular carcinoma. J Clin Endocrinol Metabl 2001;86:5152-8.
466. Bartolazzi A, Gasbarri A, Papotti M, Bussolati G, Lucante T, Khan A, Inohara H, Marandino F, Orkandi F, Nardi F, Vacchione A, Tecce R and Larsson O. Application of an immunodiagnostic method for improving preoperative diagnosis of nodular thyroid lesions. Lancet 2001;357:1644-50.
467. Goellner JR. Problems and pitfalls in thyroid cytology. Monogr Pathol 1997;39:75-93.
468. Oertel YC, O. J. Diagnosis of benign thyroid lesions: fine-needle aspiration and histopathologic correlation. Ann Diagn Pathol 1998;2:250-63.
469. Baldet L, Manderscheid JC, Glinoer D, Jaffiol C, Coste-Seignovert B and Percheron C. The management of differentiated thyroid cancer in Europe in 1988. Results of an international survey. Acta Endocrinol (Copenh) 1989;120:547-58.
470. Baloch ZW, Fleisher S, LiVolsi VA and Gupta PK. Diagnosis of “follicular neoplasm”: a gray zone in thyroid fine-needle aspiration cytology. Diagn Cytopathol 2002;26:41-4.
471. Herrmann ME, LiVolsi VA, Pasha TL, Roberts SA, Wojcik EM and Baloch ZW. Immunohistochemical expression of Galectin-3 in benign and malignant thyroid lesions. Arch Pathol Lab Med 2002;126:710-13.
472. Leteurtre E, Leroy Z, Pattou F, Wacrenier A, Carnaille B, Proye C and Lecomte-Houcke M. Why do frozen sections have limited value in encapsulated or minimally invasive follicular carcinoma of the thyroid? Amer J Clin Path 2001;115:370-4.
473. Stojadinovic A, Ghossein RA, Hoos A, Urist MJ, Spiro RH, Shah JP, Brennan MF, Shaha AR and Singh B. Hurthle cell carcinoma: a critical histopathologic appraisal. J Clin Oncol 2001;19:2616-25.
474. Carmeci C, Jeffrey RB, McDougall IR, Nowels KW and Weigel RJ. Ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy of thyroid masses. Thyroid 1998;8:283-9.
475. Yang GCH, Liebeskind D and Messina AV. Ultrasound-guided fine-needle aspiration of the thyroid assessed by ultrafast Papanicoulaou stain: Data from 1135 biopsies with a two- six-year follow-up. Thyroid 2001;6:581-9.
476. Fisher DA, Dussault JH, Foley TP, Klein AH, LaFranchi S, Larsen PR, Mitchell NL, Murphey WH and Walfish PG. Screening for congenital hypothyroidism: results of screening one million North American infants. J Pediatr 1979;94:700.
477. Brown AL, Fernhoff PM, Milner J, McEwen C and Elsas LS. Racial differences in the incidence of congenital hypothyroidism. J Pediatr 1981;99:934-.
478. LaFranchi SH, Dussault JH, Fisher DA, Foley TP and Mitchell ML. Newborn screening for congenital hypothyroidism: Recommended guidelines. Pediatrics 1993;91:1203-9.
479. Gruters A, Delange F, Giovanelli G, Klett M, Richiccioli P, Torresani T et al. Guidelines for neonatal screening programmes for congenital hypothyroidism. Pediatr 1993;152:974-5.
480. Toublanc JE. Guidelines for neonatal screening programs for congenital hypothyroidism. Acta Paediatr 1999;88 Suppl 432:13-4.
481. Vulsma T, Gons MH and de Vijlder JJ. Maternal-fetal transfer of thyroxine in congenital hypothyroidism due to a total organification defect or thyroid agenesis. N Engl J Med 1989;321:13-6.
482. Gruneiro-Papendieck L, Prieto L, Chiesa A, Bengolea S, Bossi G and Bergada C. Usefulness of thyroxine and free thyroxine filter paper measurements in neonatal screening for congenital hypothyroidism of preterm babies. J Med Screen 2000;7:78-81.
483. Hanna DE, Krainz PL, Skeels MR, Miyahira RS, Sesser DE and LaFranchi SH. Detection of congenital hypopituitary hypothyroidism: Ten year experience in the Northwest Regional Screening Program. J Pediatr 1986;109:959-64.
484. Fisher DA. Hypothyroxinemia in premature infants: is thyroxine treatment necessary? Thyroid 1999;9:715-20.
485. Wang ST, Pizzalato S and Demshar HP. Diagnostic effectiveness of TSH screening and of T4 with secondary TSH screening for newborn congenital hypothyroidism. Clin Chim Acta 1998;274:151-8.
486. Delange F. Screening for congenital hypothyroidism used as an indicator of the degree of IDD and its control. Thyroid 1998;8:1185-92.
487. Law WY, Bradley DM, Lazarus JH, John R and Gregory JW. Congenital hypothyroidism in Wales (1982-93): demographic features, clinical presentation and effects on early neurodevelopment. Clin Endocrinol 1998;48:201-7.
488. Mei JV, Alexander JR, Adam BW and Hannon WH. Use of filter paper for the collection and analysis of human whole blood specimens. J Nutr 2001;131:1631S-6S.
489. LaFranchi SH, Hanna CE, Krainz PL, Skeels MR, Miyahira RS and Sesser DE. Screening for congenital hypothyroidism with specimen collection at two time periods: Results of the Northwest Regional Screening Program. J Pediatr 1985;76:734-40.
490. Zakarija M, McKenzie JM and Eidson MS. Transient neonatal hypothyroidism: Characterization of maternal antibodies to the Thyrotropin Receptor. J Clin Endocrinol Metab 1990;70:1239-46.
491. Matsuura N, Yamada Y, Nohara Y, Konishi J, Kasagi K, Endo K, Kojima H and Wataya K. Familial neonatal transient hypothyroidism due to maternal TSH-binding inhibitor immunoglobulins. N Engl J Med 1980;303:738-41.
492. McKenzie JM and Zakaria M. Fetal and neonatal hyperthyroidism and hypothyroidism due to maternal TSH receptor antibodies. Thyroid 1992;2:155-9.
493. Vogiatzi MG and Kirkland JL. Frequency and necessity of thyroid function tests in neonates and infants with congenital hypothyroidism. Pediatr 1997;100.
494. Pohlenz J, Rosenthal IM, Weiss RE, Jhiang SM, Burant C and Refetoff S. Congenital hypothyroidism due to mutations in the sodium/iodide symporter. Identification of a nonsense mutation producing a downstream cryptic 3′ splice site. J Clin Invest 1998;101:1028-35.
495. Nordyke RA, Reppun TS, Mandanay LD, Wood JC, Goldstein AP and Miyamoto LA. Alternative sequences of thyrotropin and free thyroxine assays for routine thyroid function testing. Quality and cost. Arch Intern Med 1998;158:266-72.
496. Hansen D, Bennedbaek FN, Hoier- Madsen M, Jacobsen BB, and Hegedus L. Thyroid function, morphology and autoimmunity in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Eur J Endocrinol 1999;140:512-8.
497. Pedersen OM, Aardal NP, Larssen TB, Varhaug JE, Myking O, and Vik-Mo H. The value of ultrasonography in predicting autoimmune thyroid disease. Thyroid 2000;10:251-9.
498. Harach HR, Solís Sánchez S, Williams ED: Pathology of the autonomously functioning (hot) thyroid nodule. Ann Diagn Pathol 2002;6:10-19.
499. Pretell EA, Delange F, Hostalek U, Corigliano S, Barreda L, Higa AM, Altschuler N,Barragán, D, Cevallos JL, Gonzales O, Jara JA, Medeiros-Neto G, Montes JA, Muzzo S, Pacheco VM and Cordero L. Iodine nutrition improves in Latin America. Thyroid 2004;14:590-9.
Más notas de la edición 5
Lee desde Issuu nuestra última edición publicada en Julio 2024, Edición número 155
Notas relacionadas a Autoanticuerpos Antitiroideos (TPOAb, TgAb y...
