Boletín Médico del Hospital Infantil de México 

M. Fernanda Castilla-Peón1*, Margarita Torres-Tamayo2, Jessie N. Zurita-Cruz3, Blanca E. Aguilar-Herrera4, América L. Miranda-Lora1, Aleida J. Rivera-Hernández4, Raúl Calzada-León5, Marco A. Morales-Pérez6, Miriam M. Padrón-Martínez5, María L. Ruiz-Reyes5, Leticia M. García-orales1, Consuelo Barrón-Uribe3, Sletza L. Arguinzoniz-Valenzuela5, Mayra C. Torres-Castañeda7, Lorena Lizárraga-Paulin7, Jorge A. Núñez-Hernández8,9,  Judith Cornejo-Barrera10, María T. Vidal-González11, María R. Martínez-Alvarado2, Elisa Nishimura-Meguro3, Luz E. Bravo-Ríos3, Eulalia P.  Garrido-Magaña4, José A. Orozco-Morales1, Patricia G. Medina-Bravo1 y Ninel Coyote-Estrada3  

1Hospital Infantil de México Federico Gómez, Ciudad de México; 2Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez, Ciudad de México; 3Hospital de Pediatría Centro Médico Nacional Siglo XXI, Ciudad de México; 4Sociedad Mexicana de Endocrinología Pediátrica, Ciudad de México;  5Instituto  Nacional de Pediatría, Ciudad de México; 6Hospital General de Zona No. 18, Playa del Carmen, Quintana Roo; 7Hospital General del Centro  Médico Nacional La Raza, Ciudad de México; 8Hospital General Regional 220, Instituto Mexicano del Seguro Social, Ciudad de México;  9Instituto Materno Infantil del Estado de México, Toluca, Estado de México; 10Hospital Infantil de Tamaulipas, Ciudad Victoria, Tamaulipas; 11Hospital del Niño y el Adolescente Morelense, Cuernavaca, Morelos. México 

Correspondencia:  *M. Fernanda Castilla Peón – E-mail: fernandacastillapeon@gmail.com – Disponible en internet: 23-06-2020 – Bol Med Hosp Infant  Mex. 2020;77(Supl 1):35-40 – www.bmhim.com – DOI: 10.24875/BMHIM.20000087  – 1665-1146/© 2020 Hospital Infantil de México Federico Gómez. Publicado por Permanyer. Este es un artículo open access bajo la licencia CC BY-NC-ND – (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). 

Resumen

Se realizaron tres revisiones sistemáticas para la formulación de las recomendaciones sobre diagnóstico, tratamiento y seguimiento de pacientes con pubertad precoz: intervenciones para el tratamiento de la pubertad precoz que incluyeran los desenlaces de talla final o casi final, salud mental, salud metabólica, salud ósea o éxito en el bloqueo; estudios observacionales comparativos que evaluaran desenlaces a largo plazo en sujetos con antecedentes de pubertad precoz; y por último, estudios de exactitud de prueba diagnóstica para pubertad. 

Palabras clave: Pubertad precoz, Tratamiento, Diagnóstico, Revisión sistemática. 

Synthesis of the evidence: Clinical guideline for the diagnosis and treatment of precocious puberty 

Abstract 

Three systematic reviews were conducted to formulate the recommendations on diagnosis, treatment and follow-up of patients with precocious puberty: interventions for the treatment of precocious puberty that included the outcomes of final or near-final height, mental health, metabolic health, health bone, or blockade success; comparative observational studies evaluating long-term outcomes in subjects with a history of precocious puberty; and diagnostic test accuracy studies for puberty. 

Key words: Precocious puberty, Treatment, Diagnosis, Systematic review. 

Análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (aGnRH) para el tratamiento de la pubertad precoz 

Metodología 

Criterios de inclusión 

– Tipo de estudios: ensayos clínicos controlados con o sin aleatorización y con o sin cegamiento que evaluaran cualquiera de los desenlaces de interés. Se buscaron también estudios observacionales comparativos que evaluaran alguno de los desenlaces de interés en la edad adulta. 

– Tipo de participantes: niñas menores de 8 años con crecimiento mamario (estadio de Tanner II o mayor) y niños menores de 9 años con crecimiento testicular (volumen testicular de 4 cm3 o mayor). 

– Intervención: algún aGnRH de depósito (triptorelina, leuprorelina, histrelina o goserelina) con o sin cointervenciones. 

– Control: sujetos que no recibieron aGnRH o que recibieron una dosis o una formulación diferente de las del grupo de intervención. En caso de que se usaran cointervenciones, ambos grupos debían haber recibido las mismas. 

– Desenlaces: talla adulta o casi adulta, medidas de impacto psicológico o de calidad de vida, medidas de éxito en el bloqueo de la pubertad, medidas de salud ósea y medidas de salud metabólica. 

Estrategia de búsqueda 

– Ensayos clínicos: se realizó una búsqueda en Pub-Med y Cochrane Library Trials Register con los términos “puberty” AND (“GnRH analog” OR “GnRH agonist” OR “gonadotropin releasing hormone agonist” OR “gonadotropin releasing hormone analog” OR “gonadotropin-releasing hormone  agonist” OR “gonadotropin-releasing hormone analog” OR “leuprolide” OR “triptorelin” OR “histrelin” OR “goserelin” OR “nafarelin”).  Filtro: ensayos  clínicos. 

– Estudios observacionales a largo plazo: se realizó una búsqueda en PubMed con los términos “puberty AND (“GnRH analog” OR “GnRH agonist” OR “gonadotropin releasing hormone agonist” OR “gonadotropin releasing hormone analog” OR “gonadotropin-releasing hormone agonist” OR “gonadotropin-releasing hormone analog” OR “leuprolide” OR “triptorelin” OR “histrelin” OR “goserelin” OR “nafarelin”) AND (“adult height” OR “final height” OR “adverse events” OR “side effects” OR “safety” OR “bone” OR “metabolic” OR “lipids” OR “insulin resistance”). 

Filtros: clinical trial phase III, clinical trialphase IV, comparative study, observational study. 

También se realizó la búsqueda con los términos (“precocious puberty” [title] AND (“GnRH” OR “treatment”) AND (“long term” OR “adult”). 

– Desenlaces psicosociales: por ser de particular interés, también se llevó a cabo una búsqueda para los desenlaces psicosociales en PubMed con los términos “Puberty, precocious” AND (“mental health” OR “quality of life” OR “psychological” OR “health risk behaviors”). Filtro: español e inglés. 

Selección de estudios 

Todos los títulos y los resúmenes identificados en la búsqueda fueron evaluados por dos revisores, quienes examinaron el texto completo de todos los ensayos que potencialmente cumplían los criterios de inclusión. Se resolvieron los desacuerdos mediante discusión con un tercer revisor hasta llegar a un consenso. 

Extracción de datos 

Dos revisores por estudio extrajeron los datos relevantes de los estudios en un formato diseñado previamente. Cuando hubo discordancia en la captura de datos, se discutió con un tercer revisor hasta llegar a un consenso. 

Evaluación de la calidad de los estudios incluidos 

Se evaluó el riesgo de sesgo mediante la herramienta Programa de Habilidades de Lectura Crítica en Español (CASPe, Critical  Appraisal Skills  Programme – español) para ensayos clínicos1. Una vez considerados los rubros evaluados por este instrumento, los miembros del grupo desarrollador de la guía asignaron uno de tres niveles para la calidad (de menor a mayor): −, + y ++. 

Resultados 

Ensayos clínicos 

Se identificaron 78 referencias en el Registro de Ensayos Clínicos de Cochrane Library y 88 referencias en PubMed hasta el 6 de marzo de 2018. Se excluyeron 30 referencias por estar duplicadas. Ocho estudios cumplieron los criterios de inclusión. Los estudios incluidos se describen en las tablas 1 y 2 del anexo. 

Estudios observacionales a largo plazo 

Se encontraron 104 referencias. Cinco estudios cumplieron los criterios de inclusión (Tabla 3 del anexo). 

Estudios sobre desenlaces psicosociales 

Se obtuvieron 81 referencias. En ninguno de los estudios se evaluó el efecto del bloqueo de la pubertad en los desenlaces psicosociales. La tabla 4 del anexo describe los estudios que se aproximan a la evaluación del efecto de la pubertad precoz/temprana en los desenlaces psicosociales. 

Intervenciones adyuvantes en el tratamiento de la pubertad precoz 

Metodología 

Criterios de inclusión 

– Tipo de estudios: ensayos clínicos controlados con o sin aleatorización y con o sin cegamiento. 

– Tipo de participantes: niñas menores de 8 años con crecimiento mamario (estadio de Tanner II o mayor) y niños menores de 9 años con crecimiento testicular (volumen testicular de 4 cm3 o mayor). 

– Intervención: cualquier intervención diferente de los aGnRH con o sin cointervenciones. Se incluyen intervenciones psicosociales, hormona de crecimiento o cualquier otra intervención que tuviera como finalidad impactar en alguno de los desenlaces de interés. 

– Control: sujetos que no recibieron la intervención. Pueden ser sujetos que no recibieron ninguna intervención o que recibieron una intervención  alternativa.  

– Desenlaces: talla adulta o casi adulta, medidas de impacto psicológico o de calidad de vida, medidas de éxito en el bloqueo de la pubertad, medidas de salud ósea y medidas de salud metabólica. 

Estrategia de búsqueda 

Se realizó una búsqueda en PubMed con los términos (“precocious puberty”) AND (“treatment” OR “therapy”) NOT (“GnRH analog” OR “GnRH agonist” OR “gonadotropin releasing hormone agonist” OR “gonadotropin releasing hormone analog” OR “gonadotropin-releasing hormone agonist” OR “gonadotropin-releasing hormone analog”). Filtro: ensayos clínicos. 

También se incluyeron los estudios identificados en la búsqueda de la revisión sistemática «Análogos de la GnRH para el tratamiento de la pubertad precoz» (sección anterior de este documento). 

Selección de estudios 

Todos los títulos y los resúmenes identificados en la búsqueda fueron evaluados por dos revisores, quienes examinaron el texto completo de todos los ensayos que potencialmente cumplían los criterios de inclusión. Se resolvieron los desacuerdos mediante discusión con un tercer revisor hasta llegar a un consenso. 

Extracción de datos 

Dos revisores por estudio extrajeron los datos relevantes de los estudios en un formato diseñado previamente. 

Cuando hubo discordancia en la captura de datos se discutió con un tercer revisor hasta llegar a un consenso. 

Evaluación de calidad de los estudios incluidos 

Se evaluó el riesgo de sesgo mediante la herramienta CASPe para ensayos clínicos1. Una vez considerados los rubros evaluados por este instrumento, los miembros del grupo desarrollador de la guía asignaron niveles para la calidad (de menor a mayor): −, + y ++. 

Resultados 

Se identificaron 140 referencias. Entre estas y las identificadas en la búsqueda para la revisión «Análogos de la GnRH para el tratamiento de la pubertad precoz», nueve estudios cumplieron los criterios de inclusión: cuatro que evaluaron el efecto de la cointervención con hormona del crecimiento en la talla final (Tabla 5 del anexo), uno que evaluó la cointervención con calcio para la densidad mineral ósea, uno que evaluó la  cointervención con un inhibidor de la aromatasa, uno que evaluó la cointervención con vitamina A y con hierro, y otro que evaluó la  cointervención con un antagonista de la GnRH. También se encontró un estudio comparativo que evaluó el uso de medroxiprogesterona (Tabla 6 del anexo). De los estudios con hormona del crecimiento solo se evaluaron los ensayos clínicos cuyo desenlace fuera la talla final, y no otra medida subrogada de crecimiento. 

Revisión sistemática de estudios de pruebas diagnósticas para la pubertad precoz. Metodología 

Criterios de inclusión 

– Tipo de estudios: estudios de exactitud de pruebas diagnósticas para la pubertad de origen central. 

– Tipo de participantes: niñas menores de 8 años con crecimiento mamario (estadio Tanner II o mayor) y niños menores de 9 años con crecimiento testicular (volumen testicular de 4 cm3 o mayor). 

– Prueba índice: cualquier prueba con el propósito de diagnosticar la pubertad de origen central. Se incluyeron mediciones basales de hormonas, pruebas de estimulación con gonadotropinas o análogos de gonadotropinas, y mediciones ultrasonográficas. 

– Pruebas de referencia (gold standard): las pruebas que se consideraron válidas como estándar fueron la progresión de la pubertad en un periodo  de 6 meses (si es que esta fue definida de forma clara y precisa) y unos valores de hormona luteinizante (LH) > 5 U/l después de un estímulo con  GnRH por vía intravenosa o con un aGnRH por vía subcutánea.  

Estrategia de búsqueda 

La búsqueda se realizó en PubMed con los términos  (“precocious puberty” [Title/Abstract] OR “early puberty” [Title/Abstract]) AND (Diagnosis  [Title/Abstract] OR diagnostic [Title/Abstract] OR sensitivity [Title/Abstract] OR specificity [Title/Abstract] OR “predictive value” [Title/Abstract] OR “false positive” [Title/Abstract] OR “false negative” [Title/Abstract] OR “differential diagnosis” [Title/abstract] OR “secondary causes” [Title/abstract]). 

Selección de estudios 

Todos los títulos y los resúmenes identificados en la búsqueda fueron evaluados por dos revisores, quienes examinaron el texto completo de todos los ensayos que potencialmente cumplían los criterios de inclusión. Se resolvieron los desacuerdos mediante discusión con un tercer revisor hasta que se llegó a un consenso.  

Extracción de datos 

Dos revisores por estudio extrajeron los datos relevantes de los estudios en un formato diseñado previamente. 

Cuando hubo discordancia en la captura de datos se discutió con un tercer revisor hasta llegar a un consenso. 

Evaluación de la calidad de los estudios incluidos 

Los estudios se clasificaron en tres niveles: los de nivel 1 son los de mayor calidad, los de nivel 2 solo presentan uno de los criterios de sesgo evaluados y los de nivel 3 son aquellos con dos o más criterios de sesgo. 

Resultados 

Se identificaron 668 referencias en PubMed hasta el 13 de febrero de 2018, de las que se excluyeron 644 por no cumplir los criterios de inclusión. Se extrajeron los datos de 24 estudios. Algunos estudios evaluaron más de una prueba diagnóstica:  

– Valores únicos de gonadotropinas u hormonas sexuales vs. prueba de estimulación con GnRH: 17 estudios (Tabla 7 del anexo). 

– Prueba de estimulación con GnRH vs. evolución: 12 estudios (Tabla 8 del anexo). 

– Ultrasonido: ocho estudios (Tabla 9 del anexo).  

– Datos clínicos: cuatro estudios (Tabla 10 del anexo). 

– Inhibina y hormona antimulleriana: dos estudios (Tabla 11 del anexo). 

– LH matutina: dos estudios (Tabla 12 del anexo). 

– Otras pruebas: dos estudios (Tabla 13 del anexo). 

Anexo 

Las tablas del anexo pueden consultarse en: www.doi.org/10.24875/BMHIM.20000087. 

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