Nerina García Rosolen¹ *; Silvana P. Fili²; Mario A. Aranda¹; Diego Fernández³; Vanesa Ávalos Gómez³;  Estefania Rossetti³;  Carolina Pepe³;  Silvia Eandi Eberle³; Carolina Zuanich¹  

¹Unidad Laboratorio Clínico, Hospital de Rehabilitación Respiratoria María Ferrer, Buenos Aires
²Servicio de Neumología Infantil, Hospital Público Materno Infantil, Salta
³Servicio de Hematología y Oncología, Hospital de Pediatría S.A.M.I.C. Prof. Dr. Juan P. Garrahan, Buenos Aires, Argentina 

Dirección postal: Nerina García Rosolen, Hospital de Rehabilitación Respiratoria
María Ferrer, Dr. Enrique Finocchietto 849, 1270 Buenos Aires, Argentina
E-mail: ngarciarosolen@buenosaires.gob.ar
Recibido: 12-VI-2024
Aceptado: 19-VIII-2024 

Resumen 

Las variantes de hemoglobinas (Hb) con baja afinidad por el oxígeno (O₂) son un grupo de hemoglobinopatías estructurales, causadas en la mayoría de los casos por variantes puntuales en los genes de beta o alfa globina. La presentación clínica es muy variable, desde pacientes asintomáticos, a aquellos que se manifiestan con cianosis y/o baja saturación de O₂, sin signos de hipoxia crónica. Su correcta identificación resulta fundamental para evitar procedimientos cardiorrespiratorios invasivos y en algunos casos innecesarios. Presentamos el caso de una niña que, en el marco del estudio de un cuadro viral agudo, presentó reiteradas lecturas de saturación periférica de O₂ (SpO₂) bajas, sin una evidente justificación clínica de hipoxemia. El diagnóstico diferencial incluyó una Hb de baja afinidad por el O₂, que fue evidenciada con el estudio de la presión parcial de O₂ al 50% (p₅₀) aumentada y confirmada por biología molecular. Se destaca en estos casos la utilidad de la gasometría arterial y la determinación de la p₅₀ en la fase inicial de la evaluación de la “hipoxemia”. 

Palabras clave: Hipoxemia, p₅₀, SpO₂, Hemoglobina con baja afinidad

Abstract: From persistent “hypoxemia” to the diagnosis of an hemoglobinopathy 

Low oxygen (O₂) affinity hemoglobin (Hb) variants are a group of structural hemoglobinopathies, caused in most cases by point mutations in beta or alpha globin genes. The clinical presentation is widely variable, from asymptomatic patients to those presenting cyanosis and/or low O₂ saturation without signs of chronic hy poxia. Accurate identification of these patients is es sential to avoid invasive cardiorespiratory procedures that could be unnecessary. We present the case of a girl in an acute viral illness context, with repeated low peripheral O₂ saturation (SpO₂) readings without clinical picture of hypoxemia. The differential diagnosis included a low O₂ affinity Hb, suspected by an increased partial pressure of O₂ at 50% (p₅₀) and confirmed by mo lecular biology. We highlight the usefulness of arterial blood gas analysis and the p₅₀ determination in the ini tial phase of evaluation of an unexplained “hypoxemia”. 

Key words: Hypoxemia, p₅₀, SpO₂, Low oxygen affinity hemoglobin

Introducción 

La hemoglobina (Hb) es una proteína tetramérica, compuesta por 4 cadenas de globina, dos alfa y dos no alfa, cuya estructura cuaternaria presenta dos estados conformacionalmente estables: el estado relajado de alta afinidad por el oxígeno (O₂) y el estado tenso de baja afinidad. La transición entre los estados implica la unión cooperativa del O₂ a las subunidades de Hb, lo que significa que la unión de una molécula de O₂ a una subunidad aumentará la afinidad por el O₂ de las subunidades restantes. Esto confiere una forma sigmoidea a la curva de disociación de la Hb1-3. 

A nivel pulmonar, debido a la alta presión parcial de O₂, se facilita la unión del O₂ a la Hb, mientras que, en los tejidos, contrariamente, se favorece la liberación del O₂ para ser utilizado en la obtención de energía4. 

Las hemoglobinopatías son los trastornos monogénicos de mayor frecuencia en el mundo. Entre las hemoglobinopatías estructurales encontramos variantes genéticas que provocan un cambio en la afinidad de la molécula de Hb por el O₂5. 

En los casos en que la afinidad de la Hb por el O₂ se encuentra aumentada, el suministro de O₂ a los tejidos periféricos se verá comprometido. Por el contrario, si la variante genética implica una reducción de la afinidad, será mayor la cesión del O₂ por parte de la Hb a nivel de los tejidos periféricos6. Existen 48 variantes de Hb con baja afinidad por el oxígeno reportadas en el mundo7. 

Bioquímicamente, la afinidad de la Hb por el O₂ se representa con la p₅₀, presión parcial de O₂ a una saturación de Hb del 50% (Intervalo de referencia 25-29 mmHg) y evidencia la disponibilidad y entrega del oxígeno a los tejidos, manteniendo una relación numérica inversa con la afinidad. Las variantes de Hb de baja afinidad por el oxígeno tienen p₅₀ altas2,8. 

Es importante señalar que el transporte de O₂ en la sangre ocurre de 2 maneras: un 2% disuelto, medido como presión parcial de O₂ (pO₂), y el 98% restante circula unido a la Hb. La saturación (SO₂) representa el porcentaje de ocupación de los sitios de unión de la Hb con el O₂. Dicha saturación puede obtenerse a partir del oxímetro de pulso o ser medida en el laboratorio en equipos multiparamétricos de gases en sangre, junto a la pO₂, obteniéndose la verdadera saturación de O₂ (porcentaje de oxihemoglobina, OxiHb%)9. 

Presentamos el caso de una niña con diagnóstico de Hb de baja afinidad, sospechada por baja SpO₂ persistente. 

Caso clínico 

Niña de 3 años de edad, previamente sana, oriunda de Salta, se presentó en la guardia del hospital materno infantil por angioedema en labios, exantema generalizado y catarro de vía aérea superior sin taquipnea, en época de pandemia de COVID-19. Frecuencia respiratoria y auscultación normal sin dificultad respiratoria, se constató como hallazgo una SpO₂ de 85%. El cuadro se interpretó como una infección aguda viral o atípica y fue internada para tratamiento con O₂ suplementario, azitromicina y corticoides sistémicos. 

Los resultados de laboratorio realizados durante su internación se detallan en Tabla 1. 

Por persistir la desaturación de O₂, el servicio de neumología solicita radiografía de tórax, que mostró infiltrados bilaterales intersticiales escasos; tomografía de tórax normal, sin imágenes intersticiales que justifiquen la hipoxemia. La pCO₂ normal descartó hipoventilación alveolar. Ecocardiograma normal; angiorresonancias sin alteraciones. Se descartaron shunts arteriovenosos e intrapulmonares. Ecografía abdominal normal. La anemia fue asumida como carencial y se le indicó sulfato ferroso. 

La paciente fue dada de alta con oxígeno suplementario mediante cánula nasal 0.5L/min para ser utilizada durante el sueño e interconsulta con centro de mayor complejidad. 

Como parte de los planteos diagnósticos, se estudió la afinidad de la Hb por el O₂ en una muestra de sangre venosa mediante un analizador de gases en sangre ABL 90-flex (Radiometer). El resultado obtenido fue una p₅₀ = 41.02 mmHg (intervalo de referencia: 25-29 mmHg). 

El estudio de patología eritrocitaria constató la anemia, normocítica normocrómica, con perfil férrico normal. Electroforesis capilar de hemoglobina a pH alcalino sin bandas anómalas y cuantificación de hemoglobina A2 y fetal normales. Pruebas de isopropanol y calor negativas. 

Frente al hallazgo de una p₅₀ aumentada, con el planteo diagnóstico de una Hb con baja afinidad por el O₂, se realizó el estudio molecular que incluyó la búsqueda de variantes puntuales dentro del gen HBB (NG_ 000007.3) por PCR-secuenciación (método de Sanger). En dicho análisis se evidenció un cambio nucleotídico NM_ 000518.5: c.115A>T (p.Thr 39 Ser), que corresponde a un cambio no reportado en la base de datos de variantes de hemoglobinas HbVar (https://globin.bx.psu.edu/) a la fecha del estudio, si bien el cambio a nivel proteico p.Thr 39 Ser sí se encontraba reportado. 

Este cambio proteico determina la expresión de una variante de Hb llamada Hb Grove City (HbVar ID 2856), la cual presenta una afinidad disminuida por el oxígeno, previamente reportada en la literatura10. El estudio genético de sus padres fue normal. 

La paciente nunca presentó dificultades en las actividades cotidianas ni respiratorias. Utilizó O₂ suplementario durante un año, mientras continuaba con los estudios mencionados, luego de lo cual fue suspendido. 

El consentimiento informado para esta publicación fue firmado por el padre, responsable legal de la paciente. 

Discusión 

El oxímetro de pulso es comúnmente utiliza do en la práctica clínica para el monitoreo no invasivo de la oxigenación del paciente. Este calcula la SpO₂ teniendo en cuenta la Hb oxigenada y la Hb reducida o “desoxigenada”11. Si bien la hipoxemia es la causa más importan te de una baja SpO₂, su utilización en la evaluación del estado de oxigenación del paciente debe interpretarse cuidadosamente. El estudio de gases en sangre arterial permite confirmar la hipoxemia mediante la medida de presión parcial de O₂ (pO₂) y, además, evalúa el estado ventilatorio mediante la presión parcial de pCO₂ (pCO₂). 

En un paciente con persistencia de baja SpO₂, en ausencia de condiciones patológicas cardio pulmonares que expliquen dicho hallazgo, sin signos de hipoxia tisular, que puede presentarse con anemia normocítica normocrómica asintomática, debería considerarse el estudio de la afinidad de la Hb por el O₂6. 

Las Hb de baja afinidad por el O₂, como muchas variantes de la Hb, pueden presentar un espectro de absorción diferente al de la Hb normal, dando lugar a mediciones de SpO₂ en el oxímetro de pulso disminuidas1. En estos casos la pO₂ podría ser normal y existir discordancia con la SpO₂ baja, lo que se conoce como un gap o brecha saturación6. Cabe destacar que, en estos pacientes, el contenido total de O₂ se encuentra normal y no se ve comprometida la oxigenación tisular. La anemia asintomática que puede acompañar el cuadro puede deberse al aumento de suministro de oxígeno al tejido, que conduce a una disminución compensatoria de la eritropoyesis1,10. En el primer reporte de esta variante de Hb Grove City, el caso se presentaba con historia de anemia normocítica desde la infancia y reiteradas mediciones de baja SpO₂, en distintos escenarios de consulta al sistema de salud. Como en dicho reporte, resaltamos la importancia de incluir el estudio de la afinidad de la Hb por el O₂ (p₅₀) para evitar intervenciones diagnósticas innecesarias 10. 

Si bien muchas de estas hemoglobinopatías son condiciones asintomáticas, es importante estudiar a estos pacientes a fin de evitar erro res de interpretación diagnóstica que conllevan tratamientos como la oxigenoterapia sostenida, que puede agudizar el freno eritropoyético y su anemia consecuente. 

Las personas afectadas con este tipo de variantes de la Hb deben conocer que, en la mayoría de los casos, esta afección no implica ningún riesgo conocido ni requiere tratamiento, y no debieran ser sometidas repetidamente a estudios diagnósticos invasivos12. 

La caracterización de la Hb de baja afinidad en nuestra paciente permitió, aun luego de ex tensos estudios, otorgar un adecuado asesora miento genético y discontinuar la oxigenoterapia domiciliaria. 

Agradecimientos: Al Servicio de Neumonología del Hospital General de Niños Ricardo Gutiérrez por su colaboración. 

Conflicto de intereses: Ninguno para declarar

 
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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5. Harteveld CL, Achour A, Arkesteijn SJG, et al. The he moglobinopathies, molecular disease mechanisms and diagnostics. Int J Lab Hematol 2022; 44: 28-36.
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8. Balcerek B, Steinach M, Lichti J, et al. A broad diver sity in oxygen affinity to haemoglobin. Sci Rep 2020; 10:16920.
9. West J. Fisiología respiratoria, 7a. ed. San Diego (CA): Editorial Panamericana, 2005.
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11. Jubran A. Pulse oximetry. Crit Care 1999; 3: R11-R17. 
12. Bruns CM, Thet LA, Woodson RD, Schultz J, Hla KM. Hemoglobinopathy case finding by pulse oximetry. Am J Hematol 2003; 74: 142-3. 

Recibido: 12 de Junio de 2024; Aprobado: 19 de Agosto de 2024 

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