Erna Raimann B., Verónica Cornejo E. Laboratorio de Enfermedades Metabólicas y Genética, Instituto de Nutrición y Tecnología de Alimentos (INTA), Universidad de Chile.

E-mail: eraimann@inta.clFuente: Revista Chilena de Nutrición. Vol. 34, Nº1, Marzo 2007.

Abstract 

Fatty acid oxidation defects (FAOD) cause a group of inherited metabolic diseases that impair mitochondrial energy production from lipids. The clinical presentation includes hypoketotic hypoglycaemia, acute liver failure, myocardiopathy and myopathy after a prolonged fasting. Inheritance is autosomal recessive and the global incidence is 1:10.000 newborn, varying between 1:9.000 and 1:60.000 newborns for medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MCAD), the most frequent FAOD. Therapy is dietary and pharmacological. As soon as the diagnosis is confirmed enough glucose to prevent lipolysis must be introduced, especially in the neonatal period and during metabolic derangements caused by infections. Nutritional treatment consists in avoiding any period of fasting by giving carbohydrate supplement when appetite is diminished, which is easy and inexpensive to do. The prognosis with presymptomatic diagnosis is excellent when done with a blood sample obtained in the neonatal period and analysed by tandem mass spectrometry, and when treatment is started immediately.

Key words: fatty acid oxidation defects, hypoketotic hypoglycemia, neonatal screening with tandem mass spectrometry. 

Resumen

Los defectos de oxidación de los ácidos grasos corresponden a un grupo de alteraciones metabólicas hereditarias que afectan la producción intra-mitocondrial de energía a partir de los lípidos. Clínicamente se expresan con hipoglucemia no cetósica, insuficiencia hepática aguda, miocardiopatía o miopatía desencadenada por un ayuno prolongado. La herencia es autosómica recesiva y su frecuencia global se estima en 1:10.000 recién nacidos (RN), y entre 1 por 9.000 a 1 por 60.000 RN para el déficit de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (abreviado MCAD) defecto más frecuente en este grupo de patologías. Las medidas terapéuticas pueden ser dietéticas y farmacológicas. Una vez establecido el diagnóstico diferencial del tipo de defecto, es importante proporcionar suficiente cantidad de glucosa para prevenir la lipólisis del tejido adiposo, siendo fundamental en el período neonatal y en las descompensaciones metabólicas por infecciones. El tratamiento es fácil de aplicar y de bajo costo y consiste en fraccionar la alimentación para evitar el ayuno prolongado. El pronóstico es excelente cuando el diagnóstico es pre-sintomático, a través del análisis de una muestra de sangre en papel filtro, para el estudio de acilcarnitinas por espectrometría en tandem durante el período de RN e iniciando el fraccionamiento de la dieta inmediatamente.

Palabras claves: defectos de oxidación de ácidos grasos; hipoglucemia hipocetósica;pesquisa neonatal con espectrometría de masas en tandem.

Introducción 

La oxidación de ácidos grasos en la mitocondria juega un rol importante en la producción de energía a partir de los lípidos. En períodos de ayuno, los ácidos grasos son usados para la síntesis de cuerpos cetónicos y proveen la mayor parte de la energía requerida. La importancia de reconocer oportunamente estos defectos radica en el hecho de que su descompensación en la mayor parte de los casos se puede prevenir. Clínicamente se expresan con hipoglucemia no cetósica, insuficiencia hepática aguda, miocardiopatía, miopatía o incluso la muerte desencadenada por un ayuno prolongado.

Se conoce más de 20 defectos genéticos en la oxidación de ácidos grasos, su herencia es autosómica recesiva y la frecuencia global de presentación es desconocida, pero se ha estimado entre 1 por 9.000 a 1 por 60.000 recién nacidos (RN) para el déficit de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (abreviado MCAD, del inglés «medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency»), el defecto más frecuente dentro de este grupo de errores congénitos del metabolismo.

Los ácidos grasos de cadena larga son compuestos lipídicos, formados por 16 a 18 carbonos, con un rol muy importante en el aporte energético, produciendo durante las etapas tardías del ayuno aproximadamente el 80% de los requerimientos de energía del organismo (1,2).

La vía metabólica de producción de energía a partir de los ácidos grasos comprende cuatro etapas:

• ciclo de la carnitina
• ciclo de la oxidación de los ácidos grasos
• transferencia de electrones
• síntesis de cuerpos cetónicos

El metabolismo de los ácidos grasos se inicia a partir de su liberación desde el tejido adiposo, lugar donde son depositados como triglicéridos, y su posterior transporte plasmático acoplados a albúmina. Una vez dentro del citosol, los ácidos grasos de cadena larga (16 a 18 carbonos) que se unen al coenzimo A, atraviesan la membrana mitocondrial unidos a carnitina utilizando el ciclo de la carnitina. Los diferentes ácidos grasos acoplados a la carnitina constituyen los denominados ésteres de acilcarnitina. Los ácidos grasos de cadena media y corta son capaces de entrar a la mitocondria directamente, sin utilizar el ciclo de la carnitina (3,4).

Dentro de la matriz mitocondrial, las cuatro etapas del ciclo de la ß-oxidación cortan secuencialmente los ácidos grasos en dos carbonos cada vez por medio de dos o más enzimas específicas para cada fase, hasta obtenerse finalmente el acetil-Coenzima A.

Este es utilizado a su vez, en el hígado para la síntesis de los cuerpos cetónicos ßhidroxibutirato y acetoacetato, y también en otros tejidos, como el músculo esquelético y cardíaco, para la producción de adenosina trifosfato (ATP) a partir del ciclo de Krebs. La síntesis intrahepática de los cuerpos cetónicos ß-hidroxibutirato y acetoacetato proveen energía prin cipalmente al cerebro , permitiendo así el ahorro de glucosa en las etapas tardías del ayuno. La etapa llamada transferencia de electrones traspasa parte de la energía de la ß-oxidación a la producción de ATP (Figura 1).

Los defectos de la oxidación de los ácidos grasos se clasifican de acuerdo a las cuatro etapas descritas anteriormente, lo que se detalla en la Tabla 1. 

Clínica y Diagnóstico

El 3% de los niños que presentan un síndrome de muerte súbita, se debe a un defecto de la oxidación de ácidos grasos (5).

El cuadro clínico en la mayoría de los defectos de oxidación de los ácidos grasos es muy similar,existiendo algunos con compromiso hepático predominante o con compromiso cardíaco o muscular preferentemente.

El compromiso hepático se expresa como daño hepático agudo, con hepatomegalia, aumento importante de las transaminasas, disminución de los factores de la coagulación e hipoglucemia hipocetósica, lo que lleva habitualmente a plantear el diagnóstico de un síndrome de Reye.

Otra forma de expresión frecuente es el compromiso hepático con hipoglucemia hipocetósica desencadenada por ayuno prolongado. Este cuadro es una forma clínica habitual en el déficit de acil CoA-deshidrogenasa de cadena media (MCAD), entidad más frecuente dentro de los defectos de oxidación de los ácidos grasos. Lo característico del MCAD es su presentación en lactantes previamente sanos hasta que un episodio infeccioso produce rechazo alimentario, lo que lleva al ayuno, produciéndose la hipoglucemia. Este primer episodio ocurre habitualmente entre los 3 y 24 meses de edad. A las 16 horas de ayuno aumentan los ácidos grasos libres circulantes, pero por el defecto enzimático en la oxidación de ácidos grasos, no se generan los cuerpos cetónicos y se agota el glucógeno hepático y se produce la hipoglucemia. Los síntomas acompañantes son letargia, náuseas, vómitos y caen en coma en 1 a 2 horas. Los efectos deletéreos son en estos casos secundarios a la hipoglucemia y al aumento de los ácidos grasos libres.

El 20% fallece en el primer episodio de hipoglucemia, hipocetósica, confundiéndose el diagnóstico con muerte súbita. Superado el episodio agudo de descompensación, el pronóstico de los pacientes con MCAD es bueno y el compromiso neurológico dependerá principalmente de la magnitud y prolongación del período de hipoglucemia (6,7).

La relativa alta frecuencia de defectos de ßoxidación de ácidos grasos de cadena media (1:9 000 a 1:60 000 RN), el riesgo de muerte durante el primer episodio y el sencillo tratamiento para prevenir su descompensación, han significado incluir este grupo de enfermedades en los programas de pesquisa neonatal. La técnica empleada para el diagnóstico es la espectrometría de masas en tandem, que mide ésteres de acilcarnitina en sangre total, recolectada en una tarjeta de papel filtro.

El estudio molecular confirma el diagnóstico en los MCAD, ya que 90% de los casos tienen la mutación A985G en homocigosis o heterocigosis (8, 9).

Otro tejido frecuentemente afectado en los defectos de oxidación de los ácidos grasos es el músculo esquelético, produciéndose hipotonía, especialmente en los defectos de acil-coenzima A-deshidrogenasa de cadena larga y muy larga (VLCAD) (10,11,12), o debilidad muscular con crisis de rabdomió lisis y mioglobinuria asocia-das al ejercicio prolongado en el defecto de car-nitinapalmitoil- transferasa tipo II en adultos. La miocardiopatía dilatada o hipertrófica es otra forma de expresión clínica frecuente, la que acompaña habitualmente al compromiso hepático y/o muscular (Tabla 2) (13).

El diagnóstico de los defectos de oxidación se realiza a partir de la sospecha clínica, mediante el estudio de los siguientes parámetros (14-16).

Laboratorio general: Durante los episodios de descompensación se puede detectar hipoglucemia con cetonemia o cetonuria proporcionalmente baja o ausente, aumento de las transaminasas, disminución del tiempo de protrombina, hiperamonemia, acidosis metabólica, aumento del ácido láctico.

• nivel plasmático de carnitina total: está disminuido a valores entre el 5% al 10% de lo normal en el defecto del transportador de carnitina y aumentados entre un 150 y un 200% en el defecto de carnitina-palmitoil-transferasa tipo I. En las demás alteraciones se produce un déficit secundario de carnitina, con niveles que oscilan entre el 25 y el 50% de lo normal (valor normal de: carnitina total: 60-70 uM/L, carnitina libre: 20 -40 uM/L, carnitina esterificada: 5-15 uM/L).
• ésteres de acilcarnitinas: la sangre se recolecta en una tarjeta de papel filtro para identificar los metabolitos intermediarios de la oxidación de los ácidos grasos, los que aumentan próximos al bloqueo enzimático correspondiente, los que a su vez se han esterificado con carnitina. Hay patrones de acumulación de acilcarnitinas que son específicos para algunos defectos de oxidación de los ácidos grasos. Es el caso, por ejemplo, del déficit de acil-CoA-deshidrogenasa de cadena media (Tabla 1).
• Acilglicinas: su estudio en orina sirve para confirmar el diagnóstico en MCAD (16).
• Ácidos orgánicos en orina: detectan aumento de la excreción de ácidos dicarboxílicos liberados en exceso en la orina, lo que ocurre habitualmente sólo en las etapas de descompensación de estas enfermedades. En el caso de los defectos del ciclo de la carnitina, los ácidos dicarboxílicos son normales.
• Confirmación diagnóstica: se realiza mediante la demostración del defecto enzimático correspondiente en leucocitos o fibroblastos o mediante el estudio de mutaciones especialmente en MCAD (17, 18). En la Tabla 1 se resumen los aspectos clínicos y bioquímicos de los defectos del ciclo de la carnitina y de la oxidación de los ácidos grasos y el gen que codifica la enzima correspondiente. 

Tratamiento 

Las medidas terapéuticas pueden ser dietéticas y farmacológicas. Una vez establecido el diagnóstico diferencial, se debe proporcionar suficiente cantidad de glucosa para prevenir la lipólisis del tejido adiposo, siendo fundamental en el período neonatal y en descompensaciones metabólicas (19).

Tratamiento Nutricional

Fase aguda: se debe prescribir alimentación parenteral con glucosa intravenosa en dosis de 10 mg/kg/min o más, para mantener la glicemia en 100 mg/dL. Esto estimula la secreción de insulina y bloquea la liberación de ácidos grasos libres desde el tejido adiposo y su oxidación en el tejido hepático y muscular. En pacientes levemente afectados la mejoría clínica ocurrirá entre 2 y 4 horas después del inicio del tratamiento. En niños gravemente comprometidos, el efecto tóxico de los ácidos grasos revertirá a las 24 a 48 horas.

Fase crónica: el objetivo principal es prevenir la hipoglucemia a través de una dieta fraccionada para evitar períodos de ayunos. Esto implica considerar la alimentación nocturna y el uso de almidón crudo similar al tratamiento en la glucogenosis (1.5 – 2.0 g/kg/día). En niños menores el ayuno no debe ser superior a las 4 horas y en mayores puede llegar hasta 8 horas.

La restricción de grasas se aplica en algunos casos como ocurre en los defectos SCAD, MCAD, SCHAD, donde se debe planificar el 20% del total de las calorías como grasas, considerando un aporte del 3% como ácidos grasos esenciales y el 1% de ácido a-linolénico. El uso de leche descremada es recomendado en niños mayores a 2 años. En este tipo de alteración la suplementación de L-Carnitina no tiene ningún efecto.

Los defectos tales como LCAD, LCHAD y VLCAD no requieren restricción de grasas, permitiéndose una prescripción de hasta el 30% de la energía total, considerándose el 50% como grasa de los alimentos y completando el 50% restante con triglicéridos de cadena media (MCT). Se recomienda el uso de L-carnitina (50 mg/kg/día), ya que esta amina es utilizada para transportar los ácidos grasos de cadena larga a la mitocondria para su oxidación. En los defectos del transportador de carnitina, de la carnitina-acilcarnitina translocasa y de carnitina palmitoil transferasa tipo II, se indica 150 a 200 mg/kg/día de L-carnitina.

Terapia farmacológica

Es necesaria la suplementación con ácidos grasos esenciales (3-4% del total de calorías), especialmente de ácidos linoléico (aceite de maíz o maravilla) y a-linolénico (aceite de soya o canola). El ácido docosahexaenoico (DHA) es esencial en los defectos de LCAD y VLCAD, sugiriéndose proporcionar 65 mg/día en lactantes y 130 mg/día en niños con más de 20 kilos de peso, con ello se prevendrá deficiencias de DHA. Este ácido graso es esencial para la formación de estructuras de membrana del cerebro y retina.

Los ácidos grasos de cadena mediana están contraindicados en los defectos: SCAD, SCHAD, MCAD, MAD, HMG-CoA liasa y sintetasa. Sin embargo, se han utilizado en la deficiencia de carnitina palmitoil transferasa tipo I con buenos resultados.

Pronóstico

El pronóstico es excelente cuando el diagnóstico se realiza en etapas presintomáticas ya que la dieta fraccionada evita episodios de ayuno, y permite a los niños con estas patologías crecer y desarrollarse normalmente. Para lograr este objetivo es necesario establecer el diagnóstico en el período neonatal, a través de los programas de búsqueda masiva (20).

Sin embargo se debe señalar que el pronóstico se relaciona directamente con el manejo adecuado durante las descompensaciones agudas.

Casos Clínicos 

Actualmente se controlan en el Policlínico de Enfermedades Metabólicas del INTA, Universidad de Chile, 6 pacientes con defectos de la ß-oxidación de los ácidos grasos, 2 son defectos de AG de cadena larga (1 LCHAD, 1 LCAD), 1 de cadena media (MCAD) y 3 de cadena corta (SCAD). Los pacientes con LCAD y MCAD tienen desarrollo normal. En cambio, los con LCHAD y SCAD tienen retardo variable del desarrollo psicomotor (tabla 3). El tratamiento en todos ellos se basa en una dieta fraccionada, algunos pacientes requieren el uso de maicena cruda nocturna, para evitar la hipoglucemia del ayuno prolongado. La L-Carnitina se suplementa sólo cuando los niveles de carnitina libre están por debajo de 30 ?M/L o son inferiores a 50% de carnitina total (21).

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