El mieloma múltiple (MM) es un trastorno proliferativo de células plasmáticas clonales, casi siempre precedido por una etapa premaligna asintomática denominada gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS, del inglés monoclonal gammopathy of undetermined significance).

La MGUS se presenta en aproximadamente el 3-4 % de la población mayor de 50 años. Su diagnóstico requiere la ausencia de hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia y lesiones óseas (características CRAB, definitorias del mieloma, del inglés hypercalcaemia -hipercalcemia-, renal failure -falla renal-, anaemia -anemia-, y bone lesions -lesiones óseas-) atribuibles al trastorno subyacente de células plasmáticas. Aproximadamente el 80% de los casos de MM se originan a partir de un MGUS por inmunoglobulina no IgM y el 20% a partir de MGUS por inmunoglobulinas de cadena liviana^1–3.

La tasa de progresión de la MGUS a MM es del 0,5-1% al año, pero el riesgo exacto depende de varios factores, como la concentración y tipo de proteína monoclonal, la proporción de cadenas ligeras libres en suero, la plasmocitosis en la médula ósea, la proporción de células plasmáticas fenotípicamente clonales y la presencia de inmunoparesia¹.

El MM representa aproximadamente el 10% de todas las neoplasias hematológicas malignas, y su diagnóstico requiere la presencia de uno o más eventos definitorios de mieloma (MDEs, del inglés mieloma-defining events), además de la presencia de al menos un 10% de células plasmáticas clonales en un examen de médula ósea o un plasmocitoma comprobado por biopsia^2,3. Los MDEs agrupan, a su vez, a los parámetros CRAB ya mencionados y a tres biomarcadores específicos: células plasmáticas clonales de médula ósea del 60% o más; una relación de cadenas ligeras libres (CLL) séricas implicadas en la enfermedad:no implicadas ≥ 100 (con una concentración de CLL implicadas ≥100 mg/L); y más de una lesión focal en una resonancia magnética de al menos 5 mm de tamaño1–3. Cada uno de estos biomarcadores está asociado con un riesgo de aproximadamente el 80% de progresión a daño orgánico sintomático².

Los paradigmas y resultados del tratamiento para pacientes con MM cambian constantemente con la introducción de nuevas terapias, más eficaces y menos tóxicas. Por ejemplo, en el período 2000 – 2010 la sobrevida a los 6 años del diagnóstico se incrementó a más del doble. Diversos estudios realizados a finales de dicha década mostraron esta mejora en comparación con el estancamiento de las tres décadas anteriores, como resultado de la introducción de los inhibidores de proteosoma y las drogas inmunomoduladoras^4,5. Sin embargo, el tratamiento del MM sigue siendo complejo y desafiante, dada la alta incidencia de recaídas y el desarrollo de resistencia por parte de los pacientes a los programas terapéuticos.

La gran demanda de nuevos enfoques de tratamiento ha impulsado el desarrollo de numerosas estrategias basadas en terapia con anticuerpos monoclonales (mAbs) en los últimos años. La combinación de esta última con las anteriores puede producir respuestas contundentes en hasta el 90% de los pacientes tratados^5-6.

CD38 es una proteína de superficie expresada en células plasmáticas normales y malignas, con baja expresión en células mieloides, linfoides y en algunos tejidos no hematopoyéticos5. Funciona como receptor en eventos de señalización, adhesión y actividad enzimática. Además, utiliza NAD+ como sustrato para actuar como enzima, poseyendo actividad de ciclasa, hidrolasa y ectoenzimática.También podría participar en la regulación de la motilidad celular, la adhesión y la modificación de la matriz extracelular de los leucocitos6,7. En el MM, las células plasmáticas presentan niveles significativamente más altos de CD38 en comparación con las células normales, lo que lo convierte en un objetivo atractivo para terapias con mAbs (Figura 1)^5,6.

Daratumumab (dara) fue el primer fármaco de su clase, un mAb IgG1κ que se une a CD38, utilizado primariamente para el tratamiento del MM, aunque también se encuentra en evaluación para su aplicación en linfomas, leucemias y amiloidosis AL sistémica. A su vez, Isatuximab (isa) es un anticuerpo monoclonal IgG1 que se une a un epitope específico de CD38, aprobado para el tratamiento del MM refractario/en recaída. Estos nuevos fármacos han ampliado las opciones terapéuticas, su perfil de seguridad es bueno y su eficacia no tiene precedentes cuando se combinan con otros agentes, como los inhibidores de proteosoma y los inmunomoduladores5,6.

A nivel de monitoreo de tratamiento, las terapias con anticuerpos monoclonales pueden causar una interferencia falsa positiva en los ensayos de electroforesis de proteínas séricas (SPE) e inmunofijación (IF), que se utilizan rutinariamente para el seguimiento de pacientes con MM. Si el agente terapéutico (mAb) se confunde con el biomarcador de la enfermedad del paciente (proteína monoclonal) en los estudios de SPE/IF, las decisiones clínicas pueden verse afectadas y la respuesta del paciente al tratamiento puede clasificarse erróneamente. Por lo tanto, son necesarias herramientas de laboratorio que permitan distinguir entre estos dos.

HYDRASHIFT

Los ensayos HYDRASHIFT daratumumab e HYDRASHIFT isatuximab de Sebia están diseñados para suprimir la interferencia de los anticuerpos monoclonales terapéuticos durante el análisis por electroforesis de proteínas séricas e inmunofijación en muestras de suero de pacientes que hayan recibido tratamiento con daratumumab o isatuximab.

Diseñados para su utilización en el instrumento HYDRASYS 2 SCAN FOCUSING, se basan en la generación un cambio en la capacidad de migración del mAb correspondiente en el gel (“shift”), tras la formación de un inmunocomplejo mAb/anti-mAb que queda inmovilizado en la zona alfa. Este complejo es visible en las calles de inmunofijación de IgG y kappa.

Su implementación es muy sencilla, ya que se integran completamente en el protocolo de IF sin requerir un tratamiento previo de la muestra.

Es, además, un proceso estandarizado que cumple con las directrices del Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma (IMWG, por su siglas en inglés).

Un resultado HYDRASHIFT negativo, por lo tanto, demuestra la ausencia de una proteína monoclonal endógena. Si el paciente, en cambio, posee dicho componente, este se verá en las calles IgG y Kappa.

Integrados al protocolo estándar de HYDRAGEL IF y alineados con las recomendaciones del IMWG, las dos propuestas HYDRASHIFT constituyen una herramienta simple, confiable y esencial para el correcto monitoreo de pacientes con mieloma múltiple en tratamiento con anti-CD38.

Bioars tiene disponibles en su catálogo, registrados ante la ANMAT, todos los reactivos necesarios para la realización de la técnica HYDRASHIFT, tanto para daratumumab como para isatuximab.

Características principales

1. Realiza la migración, tinción y lectura de geles.
2. Más de 60 programas disponibles.
3. Procesa muestras de suero, orina, LCR y sangre entera (hemoglobina).
4. Posee diversas aplicaciones como inmunofijación, hemoglobinas e isoenzimas.
5. Admite hasta 54 muestras por gel (dependiendo de la técnica).
6. Equipo de mesada, de tamaño reducido.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Rajkumar, S. V. et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. The Lancet Oncology vol. 15 e538–e548 Preprint at https://doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70442-5 (2014).
2. Rajkumar, S. V. Multiple myeloma: Every year a new standard? Hematol. Oncol. 37, 62–65 (2019).
3. Palumbo, A. et al. Revised international staging system for multiple myeloma: A report from international myeloma working group. Journal of Clinical Oncology 33, 2863–2869 (2015).
4. Kumar, S. K. et al. Continued improvement in survival in multiple myeloma: Changes in early mortality and outcomes in older patients. Leukemia 28, 1122–1128 (2014).
5. Shen, F. & Shen, W. Isatuximab in the Treatment of Multiple Myeloma: A Review and Comparison With Daratumumab. Technology in Cancer Research and Treatment vol. 21
6. Preprint at https://doi.org/10.1177/15330338221106563 (2022).
7. 6. Gozzetti, A. et al. Anti CD38 monoclonal antibodies for multiple myeloma treatment. Human Vaccines and Immunotherapeutics vol. 18 Preprint at https://doi.org/10.1080/216
8. 45515.2022.2052658 (2022). 7. Malavasi, F. et al. Human CD38: a glycoprotein in search of a function. Immunol. Today 15, 95–97 (1994).

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