Escrito por el Investigador y Docente – Bioq. Farm. Jorge Robledo
Correspondencia: pipes.jovita@gmail.com; jorge.a.robledo

Introducción

El título de esta nota tiene cierta fonética en común con el film ¿Quién engañó a Roger Rabbit? Y además alguna analogía, porque este señor, Gabriel Rabinovich es alguien que vive de alguna  manera engañando a su entorno, porque parece una persona inteligente pero es un genio, porque parece un buen tipo pero es una excelente persona, y además porque tiene la particular habilidad de hablar de complejísimos temas de ciencia de manera tal que a profanos y a entendidos le  resulten tan simples y simpáticos como un dibujo animado.

Se trata de un nativo cordobés egresado con el título de bioquímico de la Universidad Nacional de Córdoba, y que tuvo la fortuna de caer atrapado en la telaraña intelectual de otro grande de la  ciencia cordobesa, el Dr. Carlos Landa, con quien hizo sus primeros aprendizajes en el terreno de la ciencia y quien fue el que cuando Gabriel decidió emigrar a otra área de la ciencia, la  inmunología, medio como que le susurró al oído una palabra que signaría su vida científica:  “galectina”. Es por esta particular razón que Rabinovich es discípulo ejemplar de Landa y este es  maestro idolatrado del primero.

Hoy por hoy el mundo científico, entendiendo por esto a la comunidad científica mundial, el apellido Rabinovich está total y estrechamente ligado a galectina, a punto tal de que cuando uno entra en PubMed con solo poner “rabin” inmediatamente se descuelga un menú que dice en primer lugar rabinovich y luego rabinovich galectin. Cliqueando en este último aparece la friolera  de 130 papers siendo el primero1 uno escrito junto a sus líderes intelectuales primigenios.

Si nos fijamos en la fecha, Marzo de 1996 y hacemos un pequeño cálculo, 130 artículos dividido  18 años de actividad científica, nos indican algo más de 7 por año. Uno de estos últimos  documentos, publicado en una de las revistas científicas más prestigiosa del mundo, Cell2, con  otros integrantes de su grupo de investigación, principalmente el científico riocuartense Diego Croci3, fue el que lo proyectó en forma contundente a la consideración mundial, pues representa  un potencial e importantísimo avance en una nueva terapia contra el cáncer.

Es director del Instituto de Biología y Medicina Experimental, que fuera fundado el 14 de marzo de 1944 por el doctor Bernardo A. Houssay, médico y farmacéutico argentino, que recibió el Premio  Nobel de Medicina en 1947 trabajando sobre azúcares.

Este instituto, que más bien podría denominarse una incubadora de cerebros privilegiados, y cuyo privilegio es doble pues suman al  talento natural la fortuna de trabajar junto a Gabriel, quien es una persona que no tiene objeciones en prodigar sus conocimientos, en orientar, en sugerir, en estimular el aventurarse en áreas aparentemente poco prometedoras, logrando de esa manera una sinergia con todos y cada uno de su tremendo equipo, conjunción esta tan exquisita que lo ha llevado a transitar las alfombras rojas de la ciencia del mundo.

Ha dirigido 13 tesis doctorales, está dirigiendo otras 9 actualmente y 12 postdoctorales. Ha  recibido numerosos premios entre los que cabe destacar el Konex de Platino en 2013, el de la  Fundación Bunge y Born en 2014 y el más reciente, Dr. Honoris Causa de la Universidad Nacional  de Córdoba. Además es miembro honorario de al menos una decena de instituciones científicas  nacionales y del exterior.

Todo este panorama da una idea bastante clara de su longevidad, ya no como investigador sino como personaje del mundo de la ciencia, pero solo bastaría aclarar, como para un colmo de la estupefacción, que cuenta con un trajinar por este mundo de tan sólo 45  años.

Creo que, el mayor secreto de su éxito, además de sus condiciones intelectuales, consiste por un  lado en el expreso agradecimiento hacia todos los educadores que han pasado por su vida, tal  como quedó explícitamente demostrado en la conferencia que brindó en ocasión de recibir su  Doctorado Honoris Causa en la Universidad Nacional de Córdoba. Pero por otro lado es muy  destacable la insistencia con que manifiesta y demuestra la trascendente necesidad del trabajo en equipo libre de todo egoísmo y la importancia de todos y cada uno de sus integrantes, hecho que  queda de manifiesto en la imagen de esta nota.

Y cuando expreso todos, este hecho se puede constatar en el sitio del IBYME 4 donde podrán  encontrar hasta los nombres del personal de mantenimiento y de lavado de materiales, lo que da  una idea cabal de la importancia conceptual y práctica que le otorga al grupo integralmente.

Para finalizar esta primera parte, debo destacar que este buen hombre, Gabriel Rabinovich, es un científico que se quedó en Argentina, que demostró que en nuestro país se puede hacer ciencia de calidad; aunque resulte dificultoso; y que, aunque a él no le gusta que se lo digan, en muchos  sentidos es un ejemplo de un buen argentino a imitar y principalmente en el sentido de que para  solucionar nuestros problemas lo debemos hacer entre todos, aunados, sin mezquindades, con  audacia, optimismo, profunda voluntad de trabajo y plena convicción de que podemos  transformar esta bendita tierra en un lugar digno y equitativo para todos sus habitantes.

1 Rabinovich G, Castagna L, Landa C, Riera CM, Sotomayor C. Regulated expression of a 16-kd galectin-like protein in activated rat macrophages. J Leukoc Biol. 1996 Mar;59(3):363-70.

2 Croci DO, Cerliani JP, Dalotto-Moreno T, Méndez-Huergo SP, Mascanfroni ID, Dergan-Dylon S, Toscano MA, Caramelo JJ, García-Vallejo JJ, Ouyang J, Mesri EA, Junttila MR, Bais C, Shipp MA, Salatino M, Rabinovich GA. Glycosylation-dependent lectin-receptor interactions preserve  angiogenesis in anti-VEGF refractory tumors. Cell. 2014 Feb 13;156(4):744-58.

3 http://latinamericanscience.org/spanish/2014/04/latinoamerica-genial

4 http://www.ibyme.org.ar/institucion/4/miembros-ibyme

Galectina-1 = Rabinovich et al

Escrito por Bioq. Farm. Jorge Robledo

Hace unas pocas décadas atrás el diagnóstico de cáncer equivalía metafóricamente a que a un  individuo se le pegara en su frente una etiqueta autoadhesiva con su fecha de vencimiento. Con  el correr de los años y los avances de la ciencia, esta palabra dejó parcialmente de suscitar el  temor que inicialmente concitaba y, si bien la curación definitiva todavía se avizora un tanto  lejana en el horizonte, los progresos que se generaron son muy importantes.

Desde hace varios años el tratamiento del cáncer se fundamenta en tres pilares: cirugía, quimioterapia y radioterapia. En cada uno de estos pilares han ocurrido variantes que mejoraron la eficacia de todos y cada uno de ellos, lo que ha llevado a lograr curaciones, remisiones parciales, retardo en el crecimiento o disminución en la agresividad; habiéndose logrado de esa manera aumentar la calidad y la cantidad de vida.

Pero todos estos tratamientos eran externos, operaciones mecánicas como la cirugía, químicas como la quimioterapia o físicas como la radiación, ajenas al propio organismo. En los últimos  tiempos se han anexado otras terapias en base a hormonas, trasplante de médula ósea e  inmunoterapia, todas ellas más específicas y en ocasiones personalizadas.

Pero en general, ninguna de ellas explotaba la natural condición del organismo humano como lo es la autodefensa. Este era pues uno de los grandes enigmas de la oncología:¿por qué nuestro organismo no generaba una reacción de defensa inmunológica contra el tumor? El segundo gran interrogante lo constituía el cómo hacía el tumor para producir la neovascularización o angiogénesis que ocurría en la zona circundante al mismo, ya que para la proliferación exacerbada de células esta entidad  necesita cantidades especialmente elevadas de nutrientes y oxígeno.

En el sistema inmunológico hay una especie celular llamada célula dendrítica que cumple las  funciones de centinela del organismo; como tal se encarga de controlar y vigilar la aparición de  sustancias extrañas. Cuando aparece alguna de ellas efectúa una delicada inspección sobre ella,  si considera que es un potencial enemigo, recoge detalles sobre su estructura, analiza sus flancos  débiles y lleva esta información a los linfocitos T para que elaboren el armamento adecuado para su ataque y procedan a su eliminación si es posible.

Este mecanismo sobre los tumores no parecía ser completamente efectivo, y como se mencionó, su razón era totalmente desconocida y  devanaba las neuronas de los científicos desde los años ´70.

En la década del 80, el entonces ayudante de trabajos prácticos, Gabriel Rabinovich, comenzó a trabajar con el Dr. Carlos Landa, en la Universidad Nacional de Córdoba sobre lectinas de la retina de pollo, una actividad  científico-intelectual muy poco tentadora para él, al menos en ese momento. Posteriormente migró hacia la cátedra de Inmunología sin tener muy claro su norte científico y con el único retumbar en su cerebro de estas lectinas que poco parecían prometer pues su función conocida hasta el momento era reconocer azúcares presentes en la superficie de la célula, hecho este sobre el cual casi se desconocía su utilidad.

Durante muchos años se pensó que los azúcares que “decoran” la superficie de las células eran precisamente eso, decorativas, hoy se sabe que esos  azúcares codifican información importante.

Las proteínas responsables de decodificar esa información son las lectinas y particularmente un grupo de ella llamadas galectinas. La función que cumplen es descifrar la información que  proporcionan esos glúcidos y dar alguna orden o desencadenar un proceso en esa célula.

Los azúcares de la superficie celular no son estáticos sino dinámicos, van cambiando de acuerdo a las necesidades de expresión de la célula. Si una célula esta vieja o dañada, aparecen algunos azúcares en su superficie, luego una lectina reconoce la presencia de ellos y genera las órdenes  que inducen al proceso de muerte celular o apoptosis. En otros casos inducirían a la división celular y en ocasiones particularmente a la proliferación indiscriminada como sería el caso de los  tumores.

La historia de la bioquímica o de la química biológica y de la inmunología en particular, en los  últimos años en cierta manera creció inicialmente de la mano del genoma, pasó luego al  proteoma y ahora estamos hablando de una nueva rama como lo sería el glicoma que constituye  el objeto de estudio de la Glicobiología. El glicoma tiene la propiedad de codificar cien millones de  veces más información que el genoma, razón por la cual parece que estamos en la frontera de  nuevos paradigmas de la biología.

Existen conocidas hasta el momento unas 16 galectinas diferentes, pero la estrella de esta  película, la niña mimada de Rabinovich es la Galectina-1. Así como parte de la historia se  transforma en leyenda y conocemos a Newton por su manzana, a Arquímedes por su inmersión  en la bañera, tal vez en el futuro se hable de la hibernación de unos años que tuvo una muestra  de Galectina-1 contenida en un tubo de laboratorio.

El primer gran hallazgo de este buen hombre  fue el descubrir que la Galectina-1 se unía a linfocitos-T e inducía a su muerte. Esto parecía ser  algo nocivo pues resultaba en una lesión para nuestro sistema inmune. Pero este sistema se  comporta a veces caprichosamente como ocurre en las enfermedades autoinmunes. El paso  siguiente fue comprobar la eficacia del tratamiento in vitro e in vivo de la utilización de  Galectina-1 para la eliminación de linfocitos- T que provocaban artritis. Luego de ello, se  sucedieron una serie de trabajos en el mundo y con resultados similares sobre otras  enfermedades autoinmunes.

Una incógnita dentro de la inmunología residía en por qué el sistema inmunológico de la madre no rechazaba a su bebé, dado que este contenía infinidad de sustancias antígenos) absolutamente extrañas para el organismo materno. Otro de las grandes  constataciones fue encontrar que las mujeres en su embarazo producían generosas cantidades de Galectina-1 para defenderse del ataque de los linfocitos-T. Cabe aclarar que existe una gran variedad de linfocitos-T, pero los que son sensibles a la acción de la Galectina-1 (pues poseen los  azúcares adecuados en su superficie para la unión a esta) corresponden a las líneas denominadas Th1 y Th17.

Varias otras funciones o propiedades fueron encontrando Rabinovich y su grupo  relacionadas a la Galectina-1 que haría muy extenso este texto así que vamos a continuar con lo  relacionado a ella y el cáncer.

Como se mencionó anteriormente el desvelo de los científicos era averiguar por qué o cómo un  tumor inducía la angiogénesis y evadía indolentemente al sistema inmunológico.

En 1988, Napoleone Ferrara descubre el VEFG, siglas en inglés del Factor de Crecimiento Vascular del Endotelio. Esta sustancia, elaborada por las células tumorales, era la responsable de estimular la angiogénesis necesaria para que el tumor tuviera el suficiente aporte de oxígeno y nutrientes. El paso posterior fue elaborar un anticuerpo monoclonal contra ese factor de manera de realizar un tratamiento específico y que demostró tener una probada eficacia en el tratamiento de muchos tumores, produciendo su remisión o estabilización.

El avance fue muy importante pero se había encontrado un problema en el hecho de que este  tratamiento no era efectivo para todo tipo de tumores, o sea que había tumores que eran  refractarios al mismo o que inicialmente respondían bien al tratamiento pero luego se  desarrollaban nuevamente.

Siguiendo los estudios de Galectina-1 y tumores, encontraron que la  hipoxia producida por la disminución o eliminación de la angiogénesis hacía que la célula tumoral  produjera grandes cantidades de Galectina-1. Esto no explicaba aun el hecho de por qué el  tratamiento con anticuerpos anti-VEFG no era en ocasiones efectivo.

En un estudio siguiente hicieron el blanco perfecto: encontraron que la Galectina-1 se unía al  mismo receptor que el VEFG, o sea que mimetizaba la acción de este. En resumen: la hipoxia  resultante de la disminución de la vascularización generaría un aumento de la producción de  Galectina-1, que al unirse al receptor de VEGF tipo 2 (VEGFR2) regeneraría la angiogénesis y  dejaría al tumor haciendo de las suyas.

El paso siguiente del equipo de investigación fue desarrollar un anticuerpo monoclonal anti  Galectina- 1, para luego comprobar en ratones que disminuye el crecimiento tumoral y la  angiogénesis. El resultado fue exitoso en tumores de pulmón, de mama, de próstata y en  melanomas.

Un par de rasgos poco usuales en esta historia son, por una parte que es toda Made in Argentina,  ocurrida con las cualidades de sacrificio y tenacidad que debe conllevar la actividad científica en nuestro país, a pesar de la mejora que se produjo en estos últimos años. Por otro lado la astucia  y capacidad de gestión de Gabriel Rabinovich hace que tenga en su poder una buena cantidad de  patentes, esta última especialmente, la del anticuerpo monoclonal anti-Galectina-1, lo que hace  que varias empresas farmacológicas estén disputándose el tomarlo para las fases siguientes de  ensayos clínicos, producción y comercialización, pero la idea es que todo continúe con la impronta argentina y se está hablando de un emprendimiento conjunto de algún laboratorio farmacéutico  con el estado nacional.

A continuación me permito un par de disquisiciones científicas basadas en una lógica  extrapolativa. En el principio fue la genómica, luego seguimos con la proteómica, Rabinovich está  dale y dale con la glicómica; ¿en el futuro estaremos hablando de la lipidómica?

Siguiendo con la historia de la biología durante años se creyó que los organismos más pequeños capaces de tener las funciones vitales mínimas para sobrevivir, considerando su capacidad de reproducción, eran los unicelulares, pero luego aparecieron los virus con su ADN y nos cambiaron un poco la historia. Se dijo, claro: el ADN tiene toda la información, luego vinieron los virus ARN y tuvimos que elaborar otros argumentos, que se derrumbaron cuando hicieron su aparición en escena los priones que son solamente proteínas. ¿Y seguirá esta historia? Dada la expresión antes vertida sobre la cantidad de información que tienen los azúcares, ¿no deberíamos empezar a pensar en  alguna especie de glicanos que estén diseñados para autoreplicarse en el interior de una célula y que podrían estar produciendo algunas de las enfermedades actuales de etiología desconocida?

Una serendipia es un descubrimiento o un hallazgo afortunado e inesperado que se produce cuando se está buscando otra cosa distinta. Gabriel Rabinovich finalizó su conferencia en ocasión de la entrega del Doctorado Honoris Causa de la Universidad Nacional de Córdoba, refiriendo que su historial de investigación había tenido este componente. Yo me permito disentir parcialmente, pues lo de él no fue casual sino producto de talento y perseverancia, pero sí hubo dos especies de serendipias; una, el que el Dr. Carlos Landa, su maestro, “le haya susurrado al oído”: GALECTINA; y la segunda es que esa palabra se haya anclado a un receptor específico de sus  neuronas y que luego él como un sagaz sabueso, haya ido, instintiva y racionalmente,  olisqueando el universo del sistema inmune hasta demostrar su culpabilidad.