Miguel Álvarez Múgica¹ y Antonio Jalón Monzón² 

¹ Servicio de Urología. Hospital Valle del Nalón y Centro Médico de Asturias. Asturias. España.
² Servicio de Urología. Hospital Universitario Central de Asturias. Asturias. España.
Contacto: malvarezmug@gmail.com 

Resumen

Introducción: El cáncer de próstata es la neoplasia más frecuente y mortal en hombres, con una presentación clínica y resultados oncológicos diversos. El diagnóstico y el tratamiento siguen siendo un desafío. Nuevos estudios sobre biomarcadores demuestran su potencial como herramienta que puede influir en la toma de decisiones clínicas, la estratificación del riesgo y el manejo de la enfermedad. 

Métodos: realizamos una revisión bibliográfica sobre biomarcadores tisulares en el diagnóstico y tratamiento del cáncer de próstata. 

Resultados: En los últimos años se han desarrollado numerosas pruebas diagnósticas y pronósticas en tejido (ConfirmMDx, Promark, Oncoytype DX, Decipher), lo que ofrece la oportunidad de mejorar el diagnóstico, el pronóstico y el tratamiento del cáncer de próstata. 

Conclusiones: Dado que el cáncer de próstata es la neoplasia más frecuente en hombres, es fundamental estratificar correctamente a los pacientes para evitar biopsias innecesarias y sobretratamientos en pacientes de bajo riesgo, así como diseñar la mejor estrategia en aquellos con enfermedad de alto riesgo. Los biomarcadores tisulares pueden convertirse en una herramienta útil en la medicina de precisión para guiar la toma de decisiones.

Palabras clave: Biomarcadores Tisulares, Cáncer De Próstata, Diagnóstico, Pronóstico.

Abstract: Tissue Biomarkers in Prostate Cancer

Introduction: Prostate cancer is themost prevalent and deadliest neoplasm in men, with adiverse clinical presentantion and oncological outcomes. The diagnosis and treatment remains a challenge.New essays about biomarkers show their potential asa tool that may influence in clinical decision making,risk stratification and management of the disease. 

Methods: we performed a literature review abouttissue biomarkers in the diagnosis and treatment ofprostate cancer. 

Results: Within the last years, a wide number ofdiagnostic and prognostic tests in tissue have been developed(ConfirmMDx, Promark, Oncoytype DX, Decipher),creating an opportunity to improve the diagnosis,prognosis and treatment of prostate cancer. 

Conclusions: Since prostate cancer is the mostprevalent neoplasm in men, it is mandatory to stratifypatients correctly to prevent unnecessary biopsiesand overtreatment in low risk patients, as well as designthe best strategy in those with high risk disease. Tissue biomarkers may become a useful tool in precisionmedicine to guide decision making.

Key words: Diagnosis, Prognosis, Prostate Cancer, Tissue Biomarkers.

Introducción

El cáncer de próstata es el cáncer no cutáneo más prevalente en los hombres y es la principal causa de muerte relacionada con el cáncer (1). La detección temprana del cáncer de próstata se determina en gran medida mediante un análisis de sangre de antígeno prostático específico (PSA) ampliamente utilizado, confirmándose mediante la realización de una biopsia prostática. En su presentación, el cáncer de próstata es asintomático en la etapa inicial de la enfermedad, comprende diversas características clínico-patológicas y de progresión, y se caracteriza por tener formas de presentación de cáncer indolente. Por lo tanto, es fundamental desarrollar un enfoque individualizado para la detección temprana, la estratificación de la enfermedad (indolente frente a agresiva) y la predicción de la respuesta al tratamiento para el cáncer de próstata.

Ha habido un progreso notable en el descubrimiento de biomarcadores del cáncer de próstata, en gran parte gracias a los avances en las tecnologías genómicas. Además, el desarrollo de estos marcadores ha creado nuevas oportunidades para mejorar el diagnóstico, el pronóstico y las decisiones de tratamiento del cáncer de próstata. Si bien abren oportunidades emocionantes, estos desarrollos también plantean desafíos únicos en términos de seleccionar e incorporar estos ensayos en el continuo de la atención al paciente con cáncer de próstata (2).

Presentación

El Instituto Nacional del Cáncer (NCI) define un biomarcador como una «molécula biológica que se encuentra en la sangre, otros fluidos corporales o tejidos y que es un signo de un proceso normal o anormal, o de una condición o enfermedad» (3). 

Por ello, al marcador ideal se le van a exigir una serie de características. Por un lado, debe ser seguro y fácil de obtener, preferiblemente mediante técnicas no invasivas, reproducible y barato, además de tener un alto valor predictivo negativo y una baja tasa de falsos negativos. Asimismo, ha de presentar alta sensibilidad y especificidad, y mejorar el diagnóstico y la estadificación. También es deseable que mejore el pronóstico de la enfermedad, diferenciando un cáncer de próstata (CaP) indolente del clínicamente relevante, y que resulte útil en el seguimiento y monitorice la respuesta al tratamiento. Por último, debe estar validado en ensayos clínicos y, junto con las variables clínico-patológicas, ayudar en la toma de decisiones (2).

Aporte de los marcadores tisulares

Asimismo, los marcadores tisulares inciden de manera positiva en la detección temprana, el diagnóstico y la estadificación de muchos tumores malignos. Al mejorar la detección temprana, contribuyen a aumentar las tasas de curación (3). El tratamiento adecuado y la curación no sólo van a depender del diagnóstico precoz y preciso, sino de un seguimiento fiable para la detección precoz de recidivas clínicas. La identificación de nuevos marcadores contribuirá por tanto a mejorar esas tasas de curación. El descubrimiento de estos nuevos biomarcadores se ve favorecido por el conocimiento de la oncología molecular y la aplicación de nuevas técnicas (3). La aplicación de estas pruebas diagnósticas servirá no solo para el diagnóstico, sino también para discriminar entre cánceres agresivos de aquellos de baja malignidad (4). 

Por otra parte, la razón fundamental para seleccionar un biomarcador en oncología es su capacidad para predecir la detección temprana, la respuesta terapéutica y la estadificación. Además, un buen marcador ayuda a reducir el sobrediagnóstico y a distinguir tipos de lesiones, lo que permite identificar subclases de cáncer de próstata. También sirve para seleccionar pacientes según las opciones de tratamiento, aumentar la esperanza de vida y mejorar su calidad de vida (4). Se han identificado muchos biomarcadores moleculares del cáncer de próstata. Sin embargo, solo unos pocos están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA): PSA en 1994, phi en 2012 y PCA3 en 2012 (5).

Material y Métodos

Se realizó una búsqueda bibliográfica en PubMed. Se seleccionaron los artículos originales y ensayos clínicos más relevantes sobre los biomarcadores tisulares de cáncer de próstata más establecidos y estudiados en el momento actual, tanto en el ámbito del diagnóstico de la enfermedad, como marcadores pronósticos de enfermedad, así como en el ámbito terapéutico. 

p63, Citoqueratina 5 y AMACR

El diagnóstico de CaP se basa en el estudio histológico de las muestras recogidas de las biopsias de tejido prostático. Esto puede ser un reto, especialmente cuando el tejido maligno prostático es limitado o se mezcla con tejido que simula malignidad como puede ser la hiperplasia adenomatosa atípica (adenosis), atrofia, hiperplasia de células basales o presencia de glándulas de Cowper (6). En este contexto, la inmunohistoquímica puede aportar valiosa información en el diagnóstico diferencial. 

Además, la ausencia de células basales es un criterio importante para la confirmación histológica de adenocarcinoma de próstata (6). Por lo tanto, la falta de tinción de células basales proporciona soporte inmunohistoquímico para un diagnóstico de malignidad en lesiones prostáticas «sospechosas».

Del mismo modo, los marcadores de células basales más comúnmente utilizados son las citoqueratinas de alto peso molecular (como 34βE12, citoqueratina (CK) 5, CK5/6 y CK14) y p63. Por ejemplo, el 34βE12 es una citoqueratina de alto peso molecular que es expresada en el citoplasma de las células basales más que células secretoras o luminales. El p63 es un homólogo del gen supresor p53 (7). La combinación de estos dos marcadores lleva a una mayor tasa de detección de células basales debido a la mayor sensibilidad y a la menor variabilidad en la tinción.

Otros marcadores inmunohistoquímicos

Además, se han propuesto varias moléculas como marcadores inmunohistoquímicos positivos de CaP, incluyendo α-metilacil-coA racemasa (AMACR o P504S) y Prostate Tumour Overexpressed-1 (PTOV1). De ellos, el más ampliamente utilizado es el AMACR, expresándose en el 80-100% de adenocarcinomas de próstata (8). Sin embargo, la tinción para AMACR tiene valor limitado como marcador positivo de cáncer, ya que se expresa a menudo también en neoplasia intraepitelial prostática de alto grado (PINAG), adenosis, e incluso en glándulas benignas o atróficas (6, 8). Sin embargo, la combinación de un marcador de células basales (34βE12 y/o p63) junto con la tinción para AMACR (6), ha demostrado ser una herramienta inmunohistoquímica útil en la valoración de biopsias de próstata difíciles. Esta combinación proporciona una alta sensibilidad y especificidad en la detección de pequeños carcinomas de próstata focales, incrementando la precisión diagnóstica (7). 

Por ejemplo, en un estudio que compara la utilidad de tres marcadores para la detección de CaP (AMACR/p63/CK5) frente a la tradicional combinación de AMACR/p63, concluyen que añadir un marcador de células basales extra mejora la especificidad (68,7% usando dos marcadores vs 90,3% usando tres marcadores) en la detección de carcinoma de próstata en el material de biopsia con aguja, debiéndose recomendar en la práctica habitual para el diagnóstico de estas lesiones (8). La tinción positiva para AMACR ayuda a distinguir áreas de carcinoma, mientras que CK5 y p63 ayudan en la búsqueda de células basales normales que a menudo están ausentes en glándulas prostáticas malignas. Esto hace que el empleo de marcadores individuales para el diagnóstico de CaP sea limitado. AMACR puede también expresarse en PINAG, en adenosis e incluso en glándulas atróficas benignas.

Paneles combinados de marcadores

Por otra parte, la distribución de células basales puede ser irregular en ambos lóbulos, y en algunas lesiones benignas que simulan CaP (áreas de atrofia, hiperplasia post-atrófica o la adenosis). Estos inconvenientes pueden por tanto reducirse mediante la combinación de marcadores en la tinción de biopsias de próstata.

De hecho, el estudio de Trpkov en 2005 ya había demostrado que la CK5 es un excelente marcador de célula basal cuando se utilizaba en combinación con AMACR, exhibiendo excelente especificidad para cáncer de próstata (9). 

Si se emplea un triplete de marcadores se recomiendan AMACR/p63/CK5, ya que 34βE12 puede reaccionar con CK5 dificultando su identificación. Del mismo modo, cuando se emplea p63 de manera aislada puede perder sensibilidad inmunohistoquímica (7). 

ConfirmMDx

Las alteraciones del DNA provocan cambios de la expresión génica. De hecho, estas alteraciones pueden ser debidas a cambios de metilación del DNA o a la acetilación de histonas. Los cambios del estado de metilación de regiones ricas en Guanina-Citosina (GC) están a menudo involucrados en el desarrollo, progresión y recidiva tumoral (10). Los efectos acumulados de exposiciones ambientales, dieta y estrés durante la vida, pueden afectar al estado de metilación del DNA contribuyendo de este modo al riesgo de aparición de cáncer (10).

En concreto, la GSTP1 pertenece a una familia de enzimas que catalizan la desintoxicación de sustancias endógenas y exógenas conjugándolas con glutatión, jugando también un importante papel en la regulación del ciclo celular. Además, estas enzimas interactúan con varios factores modulando las vías de señalización implicadas en la proliferación y diferenciación celular, y en la apoptosis. Se consideran que participan en la aparición de CaP (11), entre otros tumores.

Cerca de un 70-80% de CaP están metilados, mientras que hiperplasias prostáticas benignas (HBP) están hipometiladas (12). Asimismo, se han detectado niveles elevados e hipermetilación de CpG de GSTP1 en tejido de lesiones precancerosas (neoplasia intraepitelial prostática (PIN) y atipia), en eyaculaciones, plasma y orina de hombres con cáncer de próstata (13).

Metilación de GSTP1

La metilación de GSTP1 se ha propuesto como un marcador epigenético para el diagnóstico precoz de CaP. La pérdida de expresión de GSTP1, como consecuencia de la metilación del gen, parece ser uno de los principales eventos en la transformación de un fenotipo preneoplásico en fenotipo maligno (11). Martignano et al. (14) investigaron el estado de metilación de GSTP1 mediante MSP PCR en tejido tumoral y benigno de 56 prostatectomías. La GSTP1 aparecía metilada en el CaP y no en tejido sano. GSTP1 era altamente expresado en la capa de células basales y luminales de glándulas benignas; en las lesiones de PIN solamente teñía la capa de células basales, mientras que en glándulas con CaP era completamente negativa. Demostraron que la metilación conducía a una disminución en la expresión de GSTP1.

Asimismo, esa pérdida progresiva de expresión de GSTP1 de glándulas sanas a PIN y a glándulas con CaP subrayaba su participación en la carcinogénesis temprana.

Utilizando muestras de orina después de masaje prostático, Goessl et al. (15) demostraron la presencia de este marcador en el 68% de hombres con enfermedad órgano confinada, el 78% de hombres con enfermedad localmente avanzada o metastásica, el 29% de hombres con PIN y el 2% de hombres con HBP. 

Detección en muestras de orina

Analizando los sedimentos urinarios obtenidos después de biopsia transrectal de próstata, se detectó hipermetilación en el 33% de aquellos con biopsia negativa, y hasta en el 67% de hombres con atipia o PIN, sugiriendo que estos pacientes pueden albergar CaP oculto, requiriendo seguimientos más estrechos (16). Concluyen que la detección de metilación GSTP1 en muestras de orina de pacientes con sospecha de CaP puede ser un complemento útil a las pruebas de detección en suero y al tacto rectal para identificar pacientes con más riesgo de presentar CaP después de una biopsia negativa. 

De otro modo, se ha observado hipermetilación de RASSF1A hasta en el 70% de CaP no encontrándose en tejido sano (17). Los estudios sugieren una asociación de este marcador con tumores más agresivos, pudiendo ser útil para distinguirlos de otros con menor malignidad. 

La prueba ConfirmMDx

ConfirmMDx (MDxHealth, Inc, Irvine, CA, EE. UU.) es un marcador de metilación de ADN basado en biopsia de tejido prostático (18). Esta prueba epigenética multiplexada evalúa la glutatión S-transferasa Pi 1 (GSTP1), la poliposis coli adenomatosa (APC) y la asociación Ras (RalGDS/AF-6) miembro de la familia del dominio 2 (RASSF2). Como complemento de GSTP1, la metilación de los genes APC y RASSF2 también se encuentran con frecuencia en el cáncer de próstata. Curiosamente, estos marcadores han demostrado un «efecto de campo» útil, lo que significa que una prueba ConfirmMDx positiva para una biopsia negativa para cáncer sugiere que el procedimiento de biopsia no detectó una región o células cancerosas. Actualmente se encuentra disponible en el mercado y tiene como objetivo predecir biopsias de próstata negativas en pacientes con posible cáncer oculto (19).

Además, la prueba está incluida en las guías del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para varones con al menos una biopsia negativa previa (20). Ha sido validado por dos estudios: el ensayo de análisis de metilación para localizar cáncer oculto (MATLOC), donde se asoció significativamente con la presencia de tumor en el paciente con una razón de probabilidades de 3,17 (21), y la detección de cáncer mediante eventos metilados en tejido negativo (DOCUMENT), en el que la positividad del ConfirmMDx se asoció de forma independiente con la detección del cáncer de próstata en una biopsia repetida con un valor predictivo negativo del 88% (22). La utilidad clínica del ensayo ConfirmMDx en práctica clínica de EE. UU. se evaluó en el estudio Prostate Assay Specific Clinical Utility at Launch (PASCUAL) pendiente de la evaluación final (23).

Prolaris

La prueba Prolaris evalúa la expresión de 31 genes que forman parte de la progresión del ciclo celular, un paso esencial en el desarrollo y evolución del cáncer y representa un factor pronóstico más potente que el PSA (24). Esta prueba puede ser realizada en muestras de tejido obtenidas mediante biopsia de próstata o resección transuretral de próstata y es útil para establecer la indicación de vigilancia activa o tratamiento activo en pacientes con CaP de bajo riesgo y riesgo intermedio (25). La prueba también podría ser útil para pacientes de alto riesgo, ya que puede identificar a aquellos que se beneficien de una terapia adyuvante (24, 26, 27). Las guías de la NCCN (20) incluyen esta prueba en pacientes con CaP de muy bajo y bajo riesgo con biopsias positivas y una esperanza de vida superior a diez años. 

Cálculo de la puntuación

Asimismo, la prueba genera una puntuación basada en modificaciones en los niveles de expresión de estos genes de tal forma que una puntuación elevada supone una mayor probabilidad de progresión de la enfermedad en hombres con cáncer de próstata localizado (28). Su objetivo principal es ayudar a guiar la decisión con respecto al planteamiento de vigilancia activa versus tratamiento radical en forma de cirugía o radiación en pacientes con cánceres de próstata de bajo riesgo o riesgo intermedio. 

Además, la información genética por sí sola se utiliza para generar una puntuación de 10 puntos. Al sumar esta prueba a los factores clínicos clásicos, como la cifra de PSA, el score de Gleason, la edad del paciente y el estadio tumoral, cada punto adicional en la puntuación de 10 puntos se asocia con una duplicación del riesgo de progresión de la enfermedad, lo que indica que la información genética proporciona un riesgo adicional (29, 30). 

Puntuación y valor pronóstico

La suma de la prueba Prolaris consigue por tanto aumentar la precisión de los modelos de riesgo al agregar información genética proporcionando una estimación del riesgo de mortalidad cáncer específico (30). 

De hecho, dos estudios de cohortes en EE. UU. han informado cambios en las decisiones de tratamiento según los resultados obtenidos con esta prueba. El primer estudio (24) incluyó a 305 pacientes con una edad media de 67 años y un valor medio de PSA de 7,7. El 52% de los pacientes tenía un score de Gleason de 6 o menos, el 40% un Gleason 7 y el 8% un score de 8 o más. Tras recibir el resultado del Prolaris, el 24,4% de los pacientes de bajo riesgo, el 16,8% de los pacientes de riesgo intermedio y el 15,4% de los pacientes de alto riesgo dijeron que cambiarían su tratamiento planificado de intervencionista (p. ej., cirugía, radiación, privación de andrógenos) a una estrategia de vigilancia activa.

Estudios de validación

Por el contrario, el 7,4% de los pacientes de bajo riesgo, el 12,2% de los de riesgo intermedio y el 17,9% de los de alto riesgo cambiaron el tratamiento planificado de no intervencionista a intervencionista.

Asimismo, el segundo estudio (25) incluyó a 1.206 pacientes con una edad media de 66 años y unos niveles medios de PSA de 7,8. De estos, el 48% tenía un score de Gleason de 6, el 40% un score de 7 y el 12% un Gleason de 8 o más. Este estudio difirió del primero en considerar las decisiones de tratamiento reales en lugar de sólo las decisiones profesadas. El plan de tratamiento inicial antes de la prueba Prolaris se comparó con el tratamiento real recibido después de realizada la prueba. De 417 pacientes que eligieron inicialmente vigilancia activa, 101 (24,2%) cambiaron a terapia intervencionista. De los 789 pacientes restantes que eligieron inicialmente una terapia intervencionista, 112 (14,2%) cambiaron a vigilancia activa. 

Decipher

Decipher (GenomeDx, San Diego, CA, EE. UU.) es una prueba genómica que mide los niveles de expresión de ARN de 22 genes diferentes en tejido (31). Los genes fueron seleccionados tras un estudio retrospectivo en el que se compararon patrones únicos de expresión diferencial en 192 casos de pacientes con metástasis precoces (presentes dentro de los 5 años posteriores a la recidiva bioquímica) con 271 controles (32). Estos genes están implicados en importantes vías biológicas, que incluyen la progresión del ciclo celular, la proliferación celular, la diferenciación, la adhesión, la vía del receptor androgénico y las vías de señalización que regulan la respuesta inmune.

Asimismo, la firma de 22 marcadores, conocida como clasificador genómico (CG), está disponible para muestras de biopsia de próstata y especímenes de prostatectomía radical y se representa como una puntuación de 0 a 1 (donde una puntuación más alta indica una mayor probabilidad de metástasis clínica). De acuerdo con las guías de la NCCN, esta prueba se recomienda para pacientes con hallazgos patológicos adversos después de la prostatectomía radical (20) y también recomiendan el empleo de radioterapia de rescate asociada a terapia hormonal después de la prostatectomía radical para pacientes con una puntuación de Decipher superior a 0,6 (20).

Cálculo del riesgo de metástasis

Asimismo, la prueba Decipher calcula la probabilidad de metástasis clínica dentro de los 5 años siguientes a la cirugía y la mortalidad específica por cáncer de próstata a los 10 años en hombres con tumores de alto riesgo o características clínicas de alto riesgo tras un procedimiento quirúrgico (31, 32, 33). La prueba mostró una discriminación muy alta en la predicción de metástasis clínica (AUC 0,75-0,83) y mortalidad específica por cáncer (AUC 0,78) en los estudios de validación, que superó significativamente las características clínico-patológicas disponibles (AUC 0,69) (33). Recientemente, la prueba de biopsia Decipher ha sido validada y proporciona una mejor discriminación en cuanto al riesgo tras cirugía que el grado patológico (patrón de Gleason 4 o 5), en el desarrollo de metástasis a 5 años y la supervivencia cáncer específica a 10 años (33).

Además, el momento de la radioterapia posoperatoria (adyuvante o de rescate) puede guiarse en función de las puntuaciones de Decipher. La prueba Decipher fue también el único predictor independiente de metástasis clínica en pacientes con recurrencia bioquímica después de la cirugía (34).

Oncotype DX GPS

Oncotype DX GPS (Genomic Health, Redwood City, CA, EE. UU.) es una prueba genómica basada en biopsia, que mide la expresión de ARNm de 17 genes responsables del crecimiento y supervivencia de las células tumorales (35). La fase de desarrollo de esta prueba utilizó ensayos basados en la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa y muestras de prostatectomía radical fijadas en formalina e incluidas en parafina de 441 pacientes con cáncer de próstata de riesgo bajo a intermedio (36). De los 732 genes seleccionados, 288 genes predijeron la recidiva clínica (recidiva local o metástasis a distancia) y 198 genes se asociaron con enfermedad agresiva después del ajuste por PSA, score de Gleason y estadio clínico (37). Esto fue seguido por la definición de una firma de expresión pronóstica de 17 genes como GPS.

Del mismo modo, en un estudio de validación, basado en 395 biopsias con aguja de pacientes en protocolo de vigilancia activa, GPS predijo un alto grado (odds ratio de 2,3 por 20 unidades de GPS; intervalo de confianza (IC) del 95%, 1,5-3,7; p < 0,001) y un alto riesgo (OR por 20 unidades de GPS: 1,9; IC del 95%, 1,3-3,0; p = 0,003) en el espécimen quirúrgico. Además, el GPS predijo la enfermedad de alto grado o en alto riesgo después de controlar los factores clínicos establecidos (edad, PSA, estadio clínico, score de Gleason de la biopsia), lo que dio como resultado un OR de 2,1 (IC del 95%, 1,4-3,2) al ajustar para el puntaje de Evaluación de Riesgo de Cáncer de Próstata (CAPRA).

Validación del ensayo

El ensayo Oncotype DX GPS se validó de forma independiente en una cohorte de biopsias de 431 hombres de diversas razas (con cáncer de próstata de riesgo muy bajo, bajo o intermedio) tratados en los centros médicos del Departamento de Defensa de EE. UU. (38). Estos resultados confirmaron que el GPS se correlacionó fuertemente con recurrencia bioquímica, metástasis y patología adversa en muestras quirúrgicas. En conjunto, estos estudios continúan destacando el valor pronóstico de la prueba Oncotype DX GPS en el tratamiento de pacientes de riesgo bajo e intermedio.

Promark

Promark (Metamark, Cambridge, MA, EE. UU.) es un panel pronóstico basado en proteínas, que predice la agresividad del cáncer en tumores de bajo riesgo o riesgo intermedio (Gleason 3+3 o 3+4). La prueba evalúa ocho marcadores de proteínas utilizando un método cuantitativo, automatizado, y ensayo de inmunofluorescencia múltiple en tejidos (39). El panel de marcadores de proteínas proporciona una puntuación de 0 a 1, que predice una patología adversa en el momento de la cirugía para los pacientes de muy bajo riesgo o de bajo riesgo considerados para vigilancia activa. En un estudio inicial (40), la puntuación de riesgo para determinar hallazgos patológicos favorables o desfavorables se definió en 381 biopsias de pacientes sometidos a prostatectomía radical.

Asimismo, con una puntuación de riesgo ≤ 0,33, los valores predictivos para obtener una patología favorable en el espécimen quirúrgico en los grupos NCCN de muy bajo riesgo y bajo riesgo y los grupos D’Amico de bajo riesgo fueron de 95%, 81,5% y 87,2%, respectivamente, siendo estos resultados superiores al de los propios grupos de riesgo actual (80,3%, 63,8% y 70,6%, respectivamente). Con una puntuación de riesgo > 0,8, el valor predictivo de patología desfavorable fue del 76,9% para todos los grupos de riesgo.

PSMA

PSMA es una proteína en gran parte extracelular que se expresa con frecuencia, pero de forma heterogénea, por las células tumorales prostáticas. La expresión de PSMA se asocia con la progresión de la enfermedad, peores resultados clínicos y la presencia de defectos tumorales en la reparación del daño del ADN (DDR). El PSMA también se expresa en otros tipos de células cancerosas y está implicado en el metabolismo del glutamato y el folato. Puede conferir una ventaja de supervivencia tumoral en condiciones de estrés celular. La regulación de PSMA es compleja y estudios recientes han arrojado luz sobre las interacciones con el receptor de andrógenos, PI3K/Akt y la señalización DDR.

El PSMA se ha empleado marcado con Galio 68 como isótopo en PET-TC y ha mostrado su alta sensibilidad y especificidad permitiendo un diagnóstico más precoz, con valores más bajos de PSA, de la recidiva bioquímica oculta del carcinoma de próstata, así como la estadificación inicial del paciente con cáncer de próstata de alto riesgo, incluso en pacientes con PET/TC con ¹8F-colina negativa (41). En la evaluación de la afectación ganglionar regional, existen estudios con confirmación histológica por linfadenectomía que analizan la utilidad de la PET/CT con 68Ga-PSMA en la detección de la afectación ganglionar de pacientes diagnosticados de CaP de riesgo intermedio y alto riesgo, concordantes del 40 y 41,5%, respectivamente. Esta tasa de detección limitada está en relación con el tamaño promedio de los ganglios no detectados situándose estos en 2,7 mm.

Aplicaciones en imagen y teranóstica

Recientemente se está empleando este marcador en la realización de biopsias por fusión guiadas por PET-RNMmp PSMA lo que permite dar un paso más en el diagnóstico de esta patología en pacientes altamente sospechosos y con biopsias previas negativas. Mientras que la resonancia magnética multiparamétrica (RMNmp) de próstata ayuda a una identificación anatómica estática de las áreas sospechosas de malignidad, la adición del PET-PSMA da la oportunidad de poder visualizar áreas dinámicas de actividad tumoral. Los estudios publicados (43, 44) presentan elevadas tasas diagnósticas (80-90%) en los pacientes sometidos a este tipo de biopsias guiadas por PET-PSMA y, en algunos de ellos, incluso se objetivan mayores tasas de detección en la biopsia fusión PET-PSMA en comparación con la biopsia guiada por RMN multiparamétrica de próstata.

Si bien esto es así, no podemos sacar conclusiones definitivas al respecto, puesto que se trata de estudios con limitaciones, retrospectivos, con una N (tamaño de la muestra) muy baja y se precisa de una mayor evidencia científica para dar respuesta a esta cuestión.

Discusión

El cáncer de próstata es el cáncer no cutáneo más prevalente en los hombres y la principal causa de muerte relacionada con tumor en varones. La detección temprana del cáncer de próstata se determina en gran medida mediante un análisis de sangre de antígeno prostático específico (PSA) ampliamente utilizado precisando de una biopsia para obtener un diagnóstico definitivo. El cáncer de próstata tiene una forma de presentación y agresividad variable encontrándonos también una gran cantidad de pacientes con una forma de presentación del tumor indolente. Por lo tanto, es fundamental desarrollar un enfoque individualizado para la detección temprana, la estratificación de la enfermedad (indolente frente a agresiva) y la predicción de la respuesta al tratamiento. 

Además, una característica importante del cáncer de próstata localizado es su naturaleza casi ubicua de enfermedad multifocal, de tal forma que la mayoría de los pacientes tienen más de un foco tumoral genómicamente distinto en la próstata en el espécimen de prostatectomía radical. Tal multifocalidad tiene el potencial de influir profundamente en múltiples aspectos del manejo clínico del cáncer de próstata, particularmente en la recomendación para continuar con una vigilancia activa. 

Medicina personalizada

Con la incorporación de la medicina personalizada y la secuenciación genómica en el tratamiento del cáncer de próstata, se identificaron alteraciones moleculares dirigibles, así como mecanismos de resistencia que pueden usarse para determinar qué tratamiento disponible es probable que sea clínicamente más ventajoso para un paciente en concreto. 

Ha habido un progreso notable en el descubrimiento de nuevos biomarcadores del cáncer de próstata en distintos medios (orina, sangre y tejido), en gran parte gracias a los avances en las tecnologías genómicas. A este respecto, y al margen de los marcadores sanguíneos y urinarios, han aparecido también unos biomarcadores tisulares (ConfirmMDx, Prolaris, Oncotype DX, Decipher, PSMA). 

Fortalezas y limitaciones de los marcadores

Estos marcadores se construyeron sobre la premisa de que la estratificación del riesgo se puede mejorar significativamente mediante la evaluación molecular del cáncer de próstata detectado por biopsia. En los estudios de validación, se demostró que estas pruebas mejoran el rendimiento de los modelos clínico-patológicos multivariados para predecir patologías quirúrgicas adversas, así como resultados oncológicos a más largo plazo. Sin embargo, en muchos de estos estudios, el desarrollo inicial y la validación se realizaron utilizando tejido de prostatectomía, lo que permitió capturar a priori la lesión índice / grado más alto. 

Capacidad de las firmas genómicas

Es importante destacar que una prueba afirma directamente que su firma es capaz de capturar el perfil biológico de todos los focos de cáncer de próstata dentro de una próstata determinada, incluso si la biopsia perdió el foco de grado superior (45, 46, 47). Aunque estas pruebas no fueron validadas en cánceres de bajo grado en el contexto de multifocalidad, las guías de la NCCN desde el año 2018 hasta el actual (20) incluyen Oncotype DX, Decipher y Prolaris como métodos de estratificación de riesgo molecular para hombres con enfermedad de muy bajo y bajo riesgo en biopsia. Además, aunque la Asociación Americana de Urología y la Asociación Europea de Urología no recomiendan estas pruebas para su uso en este entorno, Oncotype DX y Prolaris han recibido decisiones de cobertura positivas de los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid en EE. UU. 

Estos marcadores tienen también una serie de limitaciones, ya que en el caso de Prolaris, ninguno de los dos estudios más importantes con esta prueba (24, 25) mostraron evidencia de que el uso de Prolaris mejore los resultados orientados al paciente, ya sea directamente a partir de ensayos aleatorizados o indirectamente a partir de estudios de modelos. 

Diagnóstico por imagen y perspectivas

Relacionado con el diagnóstico por imagen, el PSMA ha revolucionado este campo en cáncer de próstata debido a su alta sensibilidad y especificidad. Actualmente, las principales indicaciones de la PET/TC con PSMA son la estadificación de los pacientes de alto riesgo y la evaluación de la recidiva bioquímica (41). También se emplea en el diagnóstico de las biopsias por fusión de imagen. Sin embargo, en este caso no podemos sacar conclusiones definitivas, puesto que los estudios que avalan esta indicación tienen limitaciones importantes. En concreto, se trata de estudios retrospectivos, con un tamaño muestral muy pequeño (43, 44). La escasa disponibilidad de este marcador en nuestro medio hace que aún no se haya implantado de forma regular en nuestra práctica clínica habitual.

Si bien los datos de todos estos nuevos marcadores abren oportunidades emocionantes, también plantean desafíos únicos a la hora de seleccionarlos e incorporarlos. Por un lado, hasta la fecha todos los estudios relacionados con estos marcadores han sido patrocinados por la industria. Tampoco están incluidos en las guías clínicas europeas y americanas de urología y su coste actual es elevado (3000-4200 $). Por ello, aún no se han incorporado a nuestro sistema nacional de salud como paso previo a su uso en la práctica clínica diaria.

Conclusiones

Los biomarcadores tisulares emergentes del cáncer de próstata están comenzando a desempeñar un papel importante en la mejora del diagnóstico y el tratamiento de los tumores de próstata. La buena noticia es que ya existe una colección prometedora de biomarcadores; sin embargo, también existe un verdadero desafío para los clínicos y las agencias regulatorias sobre cómo evaluar y priorizar los nuevos marcadores. Estos biomarcadores tienen el potencial de ayudar a los clínicos a determinar la necesidad de una biopsia, especialmente en pacientes con niveles de PSA en una zona gris de 4,0 a 10,0 ng/mL, evitando así biopsias innecesarias. 

Además, los desafíos en el desarrollo de biomarcadores del cáncer, incluido el cáncer de próstata, requieren una extensa validación y validación cruzada, comparaciones directas de los biomarcadores potenciales, desarrollo de paneles de marcadores aplicables a múltiples contextos clínicos y terapias, asequibilidad y acceso. Los biomarcadores potenciales deben proporcionar información adicional independiente de las variables clínicas y patológicas ya establecidas, para mejorar la precisión predictiva para el diagnóstico, pronóstico y respuesta al tratamiento del cáncer de próstata. Es probable que la bibliografía disponible y en expansión y el ritmo de la investigación de biomarcadores del cáncer de próstata, junto con el desarrollo de plataformas de supercomputación altamente integradas, conduzcan a descubrimientos más interesantes que mejorarán la evaluación de riesgos individualizada y el tratamiento clínico de la enfermedad.

Asimismo, los estudios multicéntricos apoyados por compañías biotecnológicas/farmacéuticas, así como por agencias gubernamentales, como el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) – Red de Investigación de Detección Temprana (EDRN), continuarán brindando pautas y recursos muy necesarios para estos desarrollos.

BIBLIOGRAFÍA Y LECTURAS RECOMENDADAS

(*lectura de interés, **lectura fundamental) 

1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018; 68: 394-424. 
2. Piccoli SP, Garofolo F. Biomarker assay validation. Bioanalysis. 2018; 10 (12): 889-91. 
3. **Lahoud RM, O’Shea A, El-Mouhayyar C, Atre ID, Eurboonyanun K, Harisinghani M. Tumour markers and their utility in abdominal and pelvic malignancies. Clin Radiol. 2021; 76 (2): 99-107. 
4. Bellet D, Bidart JM. Biological markers of cancer. Critical study. Presse Med. 1993; 22 (14): 680-6.
5. *Saini S. PSA and beyond: alternative prostate cancer biomarkers. Cell Oncol 2016; 39: 97-106. 
6. Herawi M, Epstein JI. Immunohistochemical antibody cocktail staining (p63/HMWCK/AMACR) of ductal adenocarcinoma and Gleason pattern 4 cribriform and noncribriform acinar adenocarcinomas of the prostate. Am J Surg Pathol. 2007; 31: 889-94.
7. Brimo F, Epstein JI. Immunohistochemical pitfalls in prostate pathology. Hum Pathol 2012; 43: 313-24.
8. Sung MT, Jiang Z, Montironi R, MacLennan GT, Mazzucchelli R, Cheng L. Alpha-methylacyl-CoA racemase/34betaE12/p63 triple cocktail stain in prostatic adenocarcinoma after hormonal therapy. Hum Pathol. 2007; 38(2): 332-41. 
9. Trpkov K, Bartczak-McKay J, Yilmaz A. Usefulness of cytokeratin 5/6 and AMACR applied as double sequential immunostains for diagnostic assessment of problematic prostate specimens. Am J Clin Pathol. 2009; 132 (2): 211-20.
10. Koliadenko V, Wilanowski T. Additional functions of selected proteins involved in DNA repair. Free Radic Biol Med. 2020; 146: 1-15.
11. Yu Z, Li Z, Cai B, Wang Z, Gan W, Chen H, Li H, Zhang P, Li H. Association between the GSTP1 Ile105Val polymorphism and prostate cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Tumour Biol. 2013; 34 (3): 1855-63. 
12. Nowacka-Zawisza M, Wiśnik E. DNA methylation and histone modifications as epigenetic regulation in prostate cancer. Oncol Rep. 2017; 38 (5): 2587-96. 
13. Boldrini L, Bartoletti R, Giordano M, Manassero F, Selli C, Panichi M. C-MYC, HIF-alpha, ERG, TKT, and GSTP1: an axis in prostate cancer?. Pathol Oncol Res. 2019; 25 (4): 1423-9.
14. Martignano F, Gurioli G, Salvi S, Calistri D, Costantini M, Gunelli R. GSTP1 Methylation and Protein Expression in Prostate Cancer: Diagnostic Implications. Dis Markers 2016; 2016: 230-9.
15. Goessl C, Krause H, Müller M, Heicappell R, Schrader M, Sachsinger J. Fluorescent methylation-specific polymerase chain reaction for DNA-based detection of prostate cancer in bodily fluids. Cancer Res. 2000; 60 (21): 5941-5.
16. Goessl C, Müller M, Heicappell R, Krause H, Miller K. DNA-based detection of prostate cancer in blood, urine, and ejaculates. Ann N Y Acad Sci 2001; 945: 51-8. 
17. Pan J, Chen J, Zhang B, Chen X, Huang B, Zhuang J, Mo C, Qiu S. Association between RASSF1A promoter methylation and prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2013; 8 (9): e112-9.
18. https://mdxhealth.com/confirmmdx-patient.
19. **Uhr A, Glick L, Gomella LG. An overview of biomarkers in the diagnosis and management of prostate cancer. Can J Urol 2020; 27 (S3): 24-27. 
20. National Comprehensive Cancer Network. Prostate cancer (Version 2.2022). http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate.pdf. 
21. Stewart GD, Van Neste L, Delvenne P et al. Clinical utility of an epigenetic assay to detect occult prostate cancer in histopathologically negative biopsies: results of the MATLOC study. J Urol 2013; 189: 1110-6. 
22. Partin AW, Van Neste L, Klein EA, Marks LS, Gee JR, Troyer DA. Clinical validation of an epigenetic assay to predict negative histopathological results in repeat prostate biopsies. J Urol. 2014; 192 (4): 1081-7.
23. PASCUAL (Prostate Assay Specific Clinical Utility at Launch) Study (PASCUAL). ClinicalTrials.gov identifier (NCT number): NCT02250313.
24. Crawford ED, Scholz MC, Kar AJ, et al. Cell cycle progression score and treatment decisions in prostate cancer: results from an ongoing registry. Curr Med Res Opin 2014; 30(6): 1025-31.
25. Shore ND, Kella N, Moran B, Boczko J, Bianco FJ, Crawford ED. Impact of the Cell Cycle Progression Test on Physician and Patient Treatment Selection for Localized Prostate Cancer. J Urol. 2016; 195: 612-18.
26. Cuzick J, Swanson GP, Fisher G, Brothman AR, Berney DM, Reid JE. Prognostic value of an RNA expression signature derived from cell cycle proliferation genes in patients with prostate cancer: A retrospective study. Lancet Oncol 2011; 12: 245-55. 
27. Cuzick J, Berney DM, Fisher G, Mesher D, Møller H, Reid JE, Gutin A. Prognostic value of a cell cycle progression signature for prostate cancer death in a conservatively managed needle biopsy cohort. Br J Cancer 2012; 106: 1095-9.
28. Fujita K, Nonomura N. Urinary biomarkers of prostate cancer. Int J Urol 2018; 25 (9): 770-9.
29. Cucchiara V, Cooperberg MR, Dall’Era M, Lin DW, Montorsi F, Schalken JA, Evans CP. Genomic markers in prostate cancer decision making. Eur Urol 2018; 73: 282-8.
30. Ebell MH. Prolaris test for prostate cancer risk assessment. Am Fam Physician 2019; 100: 311-2.
31. Kim HL, Li P, Huang HC, Deheshi S, Marti T, Knudsen B. Validation of the Decipher Test for predicting adverse pathology in candidates for prostate cancer active surveillance. Prostate Cancer Prostatic Dis 2019; 22 (3): 399-405.
32. Spratt DE, Yousefi K, Deheshi S, Ross AE, Den RB, Schaeffer EM. Individual Patient-Level Meta-Analysis of the Performance of the Decipher Genomic Classifier in High-Risk Men After Prostatectomy to Predict Development of Metastatic Disease. J Clin Oncol 2017; 35 (18): 1991-8. 
33. Van Den Eeden SK, Lu R, Zhang N, Quesenberry CP Jr, Shan J, Han JS. A Biopsy-based 17-gene Genomic Prostate Score as a Predictor of Metastases and Prostate Cancer Death in Surgically Treated Men with Clinically Localized Disease. Eur Urol 2018; 73 (1): 129-38. 
34. *Cooperberg MR, Davicioni E, Crisan A, Jenkins RB, Ghadessi M, Karnes RJ. Combined value of validated clinical and genomic risk stratification tools for predicting prostate cancer mortality in a high-risk prostatectomy cohort. Eur Urol 2015; 67 (2): 326-33. 
35. Reiter RE. Risk stratification of prostate cancer 2016. Scand J Clin Lab Invest Suppl. 2016; 245: S54-9.
36. Knezevic D, Goddard AD, Natraj N, Cherbavaz DB, Clark-Langone KM, Snable J. Analytical validation of the Oncotype DX prostate cancer assay a clinical RT-PCR assay optimized for prostate needle biopsies. BMC Genomics 2013; 14: 690-8. 
37. Chang EM, Punglia RS, Steinberg ML, Raldow AC. Cost Effectiveness of the Oncotype DX Genomic Prostate Score for Guiding Treatment Decisions in Patients with Early Stage Prostate Cancer. Urology 2019; 126: 89-95. 
38. Covas Moschovas M, Chew C, Bhat S, Sandri M, Rogers T, Dell’Oglio P. Association Between Oncotype DX Genomic Prostate Score and Adverse Tumor Pathology After Radical Prostatectomy. Eur Urol Focus 2021; 2405: 456-9. 
39. Shipitsin M, Small C, Choudhury S, Giladi E, Friedlander S, Nardone J et al. Identification of proteomic biomarkers predicting prostate cancer aggressiveness and lethality despite biopsy-sampling error. Br J Cancer 2014; 111: 1201-12. 
40. Blume-Jensen P, Berman DM, Rimm DL, Shipitsin M, Putzi M, Nifong TP. Development, and clinical validation of an in-situ biopsy-based multimarker assay for risk stratification in prostate cancer. Clin Cancer Res 2015; 21: 2591-2600. 
41. Rodriguez A, Armas F, Alvarez M. 68Ga-PSMA-11 PET/TC in patients with occult biochemical recurrence of prostate carcinoma and negative 18F-Choline PET/TC. Preliminary assessment of its clinical use. Actas Urol Esp 2021; 45: 353-8. 
42. Kabasakal L, Demirci E, Ocak M, Akyel R, Nematyazar J, Aygun A, et al. Evaluation of PSMA PET/CT imaging using a 68Ga-HBED-CC ligand in patients with prostate cancer and the value of early pelvic imaging. Nucl Med Commun. 2015; 36: 582-7. 
43. *Maurer T, Gesterkamp H, Nguyen N, Westenfelder K, Gschwend JE, Budäus L. 68Ga-PSMA-11 PET/mpMRI for local detection of primary prostate cancer in men with a negative prior biopsy. Aktuelle Urol. 2021; 52(2): 143-8. 
44. Lopci E, Lughezzani G, Castello A, Colombo P, Casale P, Saita A. PSMA-PET and micro-ultrasound potential in the diagnostic pathway of prostate cancer. Clin Transl Oncol. 2021; 23(1): 172-8. 
45. **Salami S, Hovelson D, Kaplan J, Mathieu R, Udager A, Curci N. Transcriptomic heterogeneity in multifocal prostate cancer. JCI Insight 2018; 3(21): e123456. 
46. Haffner MC, De Marzo AM, Yegnasubramanian S, Epstein JI, Carter HB. Diagnostic challenges of clonal heterogeneity in prostate cancer. J Clin Oncol. 2015; 33(7): 38-40. 
47. Radtke JP, et al. Transcriptome Wide Analysis of Magnetic Resonance Imaging-targeted Biopsy and Matching Surgical Specimens from High-risk Prostate Cancer Patients Treated with Radical Prostatectomy: The Target Must Be Hit. Eur Urol Focus 2017; 32: 148-54. 
48. Palapattu GS, et al. Molecular profiling to determine clonality of serial magnetic resonance imaging/ultrasound fusion biopsies from men on active surveillance for low-risk prostate cancer. Clin Cancer Res. 2017; 23(4): 985-991.