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El CA 19-9 se ha identificado como un derivado siálico del grupo sanguíneo Lewis A y se expresa en el 95% de la población. Numerosos estudios han documentado una sobreproducción de CA 19-9 en tumores malignos del árbol biliar y páncreas. El objetivo de este estudio es determinar la utilidad del marcador tumoral CA 19-9 en la diferenciación de patología bilio-pancreática benigna y maligna. Material y Métodos: Estudio de pruebas diagnósticas. Se revisaron los antecedentes de todos los pacientes con patología bilio-pancreática maligna y enfermedad litiásica biliar benigna, evaluados en el Hospital Base de Osorno entre agosto de 2007 y diciembre de 2011, a los que se les haya solicitado CA 19-9 como parte de su estudio. Resultados: 71 pacientes cumplieron los criterios de inclusión, 17 hombres y 54 mujeres, con una media de 60,7 ± 15,3 años de edad. Veintinueve (40,8%) casos correspondieron patología benigna y 42 (59,2%) casos a patología maligna. Para un valor de corte de 37 U/mL la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo (VPP) y valor predictivo negativo (VPN) para diferenciar enfermedad benigna de maligna fue de 81%, 72,4%, 81% y 72,4%, respectivamente. Para un valor de corte de 130 U/mL la especificidad y el VPP aumentaron a 96,6% y 96,4%, respectivamente. Conclusiones: El uso del Ca 19-9 es útil en el proceso diagnóstico de pacientes con sospecha de patología bilio-pancreática maligna. La optimización de los valores sobre el valor de normalidad publicado puede ayudar a mejorar su rendimiento.
Palabras clave: Marcadores tumorales, Ca 19-9, cáncer de páncreas, colangiocarcinoma, coledocolitiasis, colecistitis, neoplasias, enfermedad bilio-pancreática, enfermedad biliar litiásica.
Introduction: CA 19-9 has been identified as a derivative of sialic Lewis blood group A and is expressed in 95% of the population. Several studies have documented an overproduction of CA 19-9 in malignant pancreatic and biliary tree diseases. The objective of this study is to determine the accuracy of the tumor marker CA 19-9 differentiating benign and malignant bilio-pancreatic diseases. Material and Methods: Diagnostic test study. We reviewed the records of all patients with malignant bilio- pancreatic diseases and benign biliary calculous diseases evaluated in Hospital Base Osorno between August 2007 and December 2011, with CA 19-9 as part of their study. Results: 71 patients met the inclusion criteria, 17 men and 54 women, with a mean age of 60.7 ± 15.3 years old. Twenty nine (40.8%) cases were benign and 42 (59.2%) cases malignant. For a cutoff level of 37 U/mL the sensitivity, specificity, positive predictive value (PPV) and negative predictive value (NPV) to differentiate benign from malignant disease was 81%, 72.4%, 81% and 72.4%, respectively. For a cut off level of 130 U/mL specificity and PPV increased to 96.6% and 96.4%, respectively. Conclusions: The use of CA 19-9 is useful in the diagnosis of patients with suspected bilio-pancreatic malignant disease. The optimization of the normal published value can help to improve accuracy.
Key words: Tumor markers, Ca 19-9, pancreatic cancer, cholangiocarcinoma, choledocholithiasis, cholecystitis, neoplasms, bilio- pancreatic disease, biliary calculous disease.
Los marcadores tumorales son sustancias producidas o inducidas por la célula neoplásica que reflejan su crecimiento y/o actividad y que permiten conocer la presencia, revolución o respuesta terapéutica de un tumor maligno. La mayoría de ellos no son específicos de un tumor1. El CA 19-9 (antígeno carbohidrato) se ha identificado como un derivado siálico del grupo sanguíneo Lewis A y se expresa en el 95% de la población. Se consideran normales las concentraciones inferiores a 37 U/mL. Numerosos estudios han documentado una sobreproducción de CA 19-9 en tumores malignos de páncreas 2-4 y del árbol biliar5,6. También se ha visto una sobreproducción en otras neoplasias malignas (estómago, hígado, colon y recto)7,8 y patologías benignas bilio-pancreáticas, como pancreatitis, colangitis y coledocolitiasis9,10.
El rendimiento en la diferenciación de enfermedades bilio-pancreáticas benignas y malignas para un valor de corte de 37 U/mL se ha reportado bajo, con sensibilidad y especificidad que no superan el 86% y el 70%, respectivamente, por lo que se ha tratado de establecer valores de corte que permitan mejorar su rendimiento, lo que ha resultado en un aumento de la especificidad y el valor predictivo positivo11,12.
La disponibilidad de recursos imagenológicos es aún limitada en el sistema público del país, por lo que contar con un marcador que nos permita diferenciar entre patología benigna y maligna sería importante para permitir una priorización en el estudio y tratamiento. El objetivo de este estudio es determinar la utilidad del marcador tumoral CA 19-9 como herramienta diagnóstica en la diferenciación de patología bilio-pancreática benigna y maligna en nuestro centro.
Estudio de pruebas diagnósticas.
Se revisaron los antecedentes de todos los pacientes con patología bilio-pancreática maligna (cáncer vesicular, colangiocarcinoma, hepatocarcinoma, adenocarcinoma de páncreas y ampolla de Vater) y enfermedad litiásica biliar benigna (colecistitis crónica, colecistitis aguda, coledocolitiasis con y sin colangitis) evaluados en el Hospital Base de Osorno entre agosto de 2007 y diciembre de 2011, a los que se les haya solicitado CA 19-9 (Reactivo: Ca 19-9 SIEMENS; Equipo: ADVIA Centaur XP SIEMENS; Método: Quimioluminiscencia directa) como parte de su estudio. Se definió como enfermedad maligna aquellos casos con confirmación histopatológica de cáncer y aquellos casos sin diagnóstico histopatológico de cáncer, pero con estudio imagenológico categórico de tumores avanzados locoregionalmente y/o con imágenes de enfermedad metastásica, que hayan fallecido con cuadro clínico compatible luego de un seguimiento en la unidad de cuidados paliativos. Se definió enfermedad benigna aquellos casos con confirmación histopatológica de benignidad y casos de coledocolitiasis con o sin colangitis diagnosticados por colangiografía directa endoscópica o intraoperatoria.
Los datos se recolectaron de los registros de fichas clínicas, del Servicio de Anatomía Patológica, del Laboratorio Clínico y del Registro Civil.
Las variables consideradas fueron: edad, sexo, diagnóstico, CA 19-9, recuento de leucocitos, PCR, bilirrubina total y fosfatasas alcalinas (tomados al inicio del proceso diagnóstico y anterior a cualquier estudio histológico), estudio imagenológico (ecografía abdominal, tomografía computada (TC) de abdomen y pelvis y colangioresonancia magnética (CRM)) y estudio histopatológico.
Para el análisis estadístico se utilizó el programa Statgraphics Plus 5.1. Se realizó estadística descriptiva, así como el análisis de regresión y correlación para variables cuantitativas. Para comparar los grupos se realizó pruebas de hipótesis paramétricas (t-student) y no paramétricas (Mann-Whitney) según la determinación de normalidad a través de la prueba de Shapiro Wilk, y para variables dicotómicas se utilizó la prueba de ?2. Se consideró estadísticamente significativo un nivel de confianza del 95% con un valor mayor a 0,5; fuera del intervalo de confianza.
En el período estudiado, a 71 pacientes se les solicitó el marcador tumoral CA 19-9 como parte de su estudio, por tener ecografía sospechosa de neoplasia maligna (vesicular, biliar o periampular), ictericia obstructiva o ambos. La distribución por géneros fue de 17 hombres y 54 mujeres, con una media de edad de 60,7 ± 15,3 años rango 20-88). Veintinueve casos (40,8%) correspondieron a patología benigna y 42 casos (59,2%) a patología maligna. Sesenta y cuatro pacientes (90,1%) fueron estudiados con ecografía abdominal, 38 pacientes (53,5%) con TC de abdomen y pelvis, y 2 pacientes (2,8%) con CRM. En los casos de patología benigna el diagnóstico fue establecido con biopsia en 20 casos (68,9%), por colangiopancreatografia endoscópica retrógrada (ERCP) en 8 casos (27,5%) y por colangiografia intraoperatoria en uno (3,4%). En los casos de patología maligna el diagnóstico se estableció con biopsia en 27 (64,3%) casos y por imagenología y seguimiento en 15 (35,7%) casos. La mediana de sobrevida de estos últimos fue de 2 meses (rango 1-9 meses). Del total de pacientes con cáncer, 28 (66,7%) fueron irresecables. Los diagnósticos y su frecuencia se resumen en la Tabla 1 (ver primer imagen a la derecha).
Las características epidemiológicas y de laboratorio de los grupos de patología benigna y maligna se resumen en la Tabla 2. Se encontraron diferencias estadísticamente significativas en relación al sexo, valores de CA 19-9, bilirrubina total y fosfatasas alcalinas (p 37 U/mL, la bilirrubina total > 10 mg/dL y las fosfatasas alcalinas > 600 U/L, se asociaron de forma estadísticamente significativa con el diagnóstico de enfermedad maligna (p < 0,01) (Tabla 3 ver segunda imagen a la derecha).
Los valores de Ca 19-9 fueron mayores en los adenocarcinomas ampulares, tumores periampulares no especificados y cáncer vesicular. El valor más alto de Ca 19-9 se vió en estos últimos, con un valor de 20.000 U/mL. Las medianas y rangos por diagnóstico se resumen en la Tabla 4. Buscamos la existencia de correlación entre los niveles de CA 19-9 con la bilirrubina total, fosfatasas alcalinas y recuento de leucocitos, sin encontrar relación significativa, ni en patología benigna ni maligna (Figuras 1 y 2; Tabla 5).
Para un nivel de corte de 37 U/mL, la sensibilidad, especificidad, VPP y VPN para diferenciar enfermedad benigna de maligna fue de 81%, 72,4%, 81%, y 72,4%, respectivamente (Tabla 6 ver tercer imagen a la derecha). La razón de probabilidad o likelihood ratio (LR) positivo fue de 2,93 y el LR negativo fue de 0,26.
Sensibilidad = 81%, Especificidad = 72,4%, VPP = 81% y VPN = 72,4%.
La construcción de la Curva ROC arrojó un área bajo la curva de 0,816 (95% CI: 0,715-0,917; Figura 3). Esto permitió identificar un valor óptimo de Ca 19-9 de 130 U/mL, para el cual la sensibilidad, especificidad, VPP y VPN para diferenciar enfermedad benigna de maligna fueron de 64,2%, 96,6%, 96,4% y 65,1%, respectivamente (Tabla 7). El LR positivo fue de 18,6 y el LR negativo fue de 0,36.
El CA 19-9 es una glicoproteína expresada por varios cánceres epiteliales así como también en células epiteliales normales del páncreas, conductos biliares, saliva y meconio13. Desde que se inició su uso en la práctica clínica no se ha logrado establecer adecuadamente su rol en el manejo de los pacientes oncológicos, principalmente debido al alto número de falsos positivos14. Además, un resultado negativo no excluye el diagnóstico de malignidad dado que el 5% de la población y por ende un 5% de los carcinomas podrían no expresar el marcador15.
En cáncer de páncreas se han reportado sensibilidad y especificidad diagnósticas de 80-90% y 70- 80%, respectivamente14,16, y en tumores de la vía biliar las cifras reportadas son de 68-77% y 75-85%, respectivamente6,17.
En nuestro estudio intentamos evaluar la capacidad del CA 19-9 para distinguir patología bilio-pancreática benigna y maligna. Encontramos que los valores de CA 19-9 fueron mayores en el grupo neoplásico, lo que fue estadísticamente significativo (Tabla 2). Las neoplasias con las medianas más elevadas fueron los adenocarcinomas ampulares y los tumores periampulares no especificados, pero el valor más alto lo encontramos en un cáncer vesicular con 20.000 U/mL (Tabla 4). Bajo 440 U/mL la distribución de enfermedades malignas y benignas fue dividida (27 y 29 casos respectivamente), sin embargo, sobre 440 U/mL todos los pacientes tuvieron diagnóstico de malignidad.
Dada la presencia casi constante de hiperbilirrubinemia en los pacientes estudiados con CA 19-9 por patología bilio-pancreática, varios estudios han evaluado su relación. Mann y cols9, analizaron un grupo de 164 pacientes con CA 19-9 elevado sobre 33 U/mL asociado a hiperbilirrubinemia, encontrando una correlación positiva en el subgrupo de pacientes con patología benigna (r = 0,41 y p < 0,01), no así en el subgrupo de pacientes con patología maligna. Ong y cols18, en 83 pacientes con patología biliar benigna y CA 19-9 y bilirrubina total elevada, también encontraron correlación positiva (r = 0,363 y p < 0,001) y Dogan y cols19, en 32 pacientes con coledocolitiasis con y sin colangitis aguda también encontraron una correlación positiva con los valores de bilirrubina (r = 0,4 y p < 0,001) y fosfatasas alcalinas (r = 0,5 y p < 0,01). En nuestra serie no encontramos correlación entre los valores de CA 19-9 y bilirrubina, así como tampoco con los niveles de fosfatasas alcalinas, en los pacientes con enfermedad benigna ni maligna (Figura 1 y 2; Tabla 5), lo que podría estar influenciado por el bajo número de pacientes.
Algunas de las enfermedades benignas que forman parte de los falsos positivos del CA 19-9, son patologías inflamatorias, por lo que buscamos la relación entre el CA 19-9 y el recuento de leucocitosis (como marcador inflamatorio), sin encontrar correlación significativa (Tabla 5). Debido a que no todos los pacientes tenían registro de la PCR, no pudimos analizar su correlación con el CA 19-9.
En la evaluación del CA 19-9 como examen capaz de diferenciar patología bilio-pancreática benigna y maligna, la mayoría de la literatura indica que el límite de la normalidad para el CA 19-9 (< 37 U/mL), tiene un bajo rendimiento, y varios reportes han buscado cambiar el nivel de referencia. Morris-Stiff G. y cols11, encontraron una sensibilidad, especificidad, VPP y VPN de 84,9%, 69,7%, 67,7% y 86,1%, respectivamente. Al subir el valor de corte a 70,5 U/mL, mediante la construcción de una curva ROC, la sensibilidad bajó a 82,1%, pero la especificidad, VPP y VPN mejoraron a 85,9%, 81,3% y 86,5%, respectivamente. Marelli y cols12, en pacientes con ictericia obstructiva encontraron una sensibilidad de 86% y una especificidad de 39%. Al subir el nivel de corte a 90 U/mL, mediante la construcción de una curva ROC, la sensibilidad y especificidad fueron de 75% y 61%, respectivamente.
En nuestro estudio para un valor de corte de 37 U/mL, la sensibilidad, especificidad, VPP y VPN del CA 19-9 para diferenciar enfermedad benigna de maligna fue de 81%, 72,4%, 81% y 72,4%, respectivamente (Tabla 6). La prevalencia de enfermedad maligna en la serie fue de 59,2% (probabilidad pre test), con un LR positivo de 2,93, la probabilidad post test fue de 78%, y con un LR negativo de 0,26; la probabilidad post test fue de 28%, lo que demuestra el bajo rendimiento de la prueba como test diagnóstico.
A través de la construcción de una curva ROC buscamos mejorar el rendimiento del examen. A medida que aumentamos el valor de corte, fuimos logrando una mejoría en la especificidad y VPP, lo que significó una disminución de la sensibilidad y el VPN (Tabla 7). Con un nivel de corte de 130 U/mL logramos una especificidad y VPP de 96,6% y 96,4%, respectivamente. La probabilidad post test con un LR positivo de 18,6 aumentó a 95% y con un LR negativo de 0,36 fue de 30% (similar al observado con el valor de normalidad). Observamos así, que este nuevo valor de corte encontrado mejora el rendimiento de la prueba, resultando en un buen predictor de malignidad.
Nuestros resultados muestran que el marcador tumoral del CA 19-9 es útil en el proceso diagnóstico de patología bilio-pancreática benigna y maligna, con un valor de corte sobre el límite de la normalidad. Su utilidad principal estaría en la categorización de pacientes con enfermedad bilio-pancreática para guiar y priorizar los estudios en aquellos con sospecha de enfermedad maligna, así como preparar al equipo tratante a un enfrentamiento quirúrgico con criterio oncológico.
El marcador CA 19-9 no debe ser utilizado en forma individual, pero sí como un apoyo a la historia clínica y a la sospecha de patología maligna. Su uso asociado a estudios imagenológicos permite mejorar en forma importante su rendimiento diagnóstico11, sin embargo, el aporte real del marcador a las imágenes es desconocido. Por otra parte, si bien se ha reportado una relación entre los valores de CA 19-9 y los valores de bilirrubina total en enfermedad benigna, nuestros resultados son incapaces de apoyar esa hipótesis.
Una limitación importante de nuestro estudio es el número de pacientes. Sin embargo, se incluyó un espectro apropiado con enfermedades distintas pero parecidas en su presentación clínica. Es importante el hecho de que el 66,7% de los pacientes con cáncer fueron irresecables. Sin embargo, al excluir a este grupo, las medianas de CA 19-9 de los pacientes con patología benigna siguieron siendo significativamente menores que la de los pacientes con patología maligna resecable (15 U/mL (0-431,1) vs 432,4 U/mL (0- 1.299,1); p < 0,001).
Otro punto importante es que si bien no todos los pacientes tuvieron el mismo gold estándar, debido a los diferentes diagnósticos, estos son aceptados por la comunidad médica (la colangiografía para la coledocolitiasis y las imágenes y seguimiento en pacientes con cáncer no susceptibles de procedimientos biópticos) como lo sugieren guías de estudios de pruebas diagnósticas20,21.
Los valores de CA 19-9 son significativamente mayores en patología maligna. No encontramos una relación entre los valores de bilirrubina, fosfatasas alcalinas, recuento de leucocitos y el Ca 19-9, ni en patología benigna ni maligna. La utilidad diagnóstica del marcador con un valor de corte de 37 U/mL es baja, sin embargo, la optimización de éste a un valor de 130 U/ mL, ayuda a mejorar su capacidad de predecir malignidad. Nuestros resultados deben valorarse con cautela, y servir de base para futuros estudios prospectivos con respecto a este tema.
