Revista Bioreview Edición 24 - Agosto 2013

BIODIAGNOSTICO

 

Micosis Invasiva

María Isabel Guango(1), Giovanna Santander Luna(2), Nelson Villamarín Salgado(3)

(1)Médico postgradista Universidad San Francisco de Quito, Ecuador; Hospital Carlos Andrade Marín, Ecuador
(2) Médico cirujano, Pontificia Universidad Católica del Ecuador, Diplomada en Medicina Basada en la Evidencia; Directora médica Laboratorios Recalcine, Ecuador
(3)Médico tratante del Servicio de Terapia Intensiva del Hospital Carlos Andrade Marín, Especialista en Medicina Crítica, Universidad Técnica Particular de Loja, diplomado superior en docencia universitaria Pontificia Universidad Católica del Ecuador.

Medwave 2008 Dic;8(11):e3669 doi: 10.5867/medwave.2008.11.3669

Introducción

Las infecciones invasivas y diseminadas ocasionadas por Candida se han convertido en una patología con alta morbilidad y mortalidad en las unidades de cuidado intensivo (UCI). La candidiasis invasiva está asociada con la sepsis grave, shock séptico y disfunción multiorgánica; presenta un cuadro clínico similar al provocado por bacterias.

Dentro de los factores más comunes para la invasión y diseminación de las infecciones micóticas tenemos el uso de antibióticos, catéteres venosos centrales, la nutrición parenteral total, quemaduras, inmunosupresión y la gravedad de la enfermedad (1,2).

La colonización es el aislamiento de un organismo. Se ha producido invasión cuando el organismo ha penetrado en un tejido viable en un número suficiente para provocar una respuesta inflamatoria. La diseminación ha ocurrido cuando la invasión llega a un sitio distante del sitio de invasión, desarrollándose un  nuevo foco infeccioso (3).

Epidemiología

La incidencia de infecciones micóticas invasivas ha aumentado en los últimos 20 años. En los Estados Unidos constituye la cuarta infección más común del sistema sanguíneo, y existe una tendencia similar reportada alrededor del mundo.

Las infecciones micóticas invasivas pueden asociarse con una mortalidad  mayor de 40% si son causadas por Candida albicans, y es mayor de 50% en caso de aspergilosis. Factores como la dificultad para realizar el diagnóstico de  las micosis profundas, la depresión de la función inmune y la alta tasa de falla terapéutica contribuyen a empeorar el pronóstico de las infecciones micóticas invasivas (4,5,6).

La candidemia es más frecuente en los pacientes de UCI, pero no se ha demostrado que haya incremento de la mortalidad, la cual está  atribuida a la gravedad de la enfermedad (6). 

La Candida albicans es la más frecuentemente aislada en los casos de candidemia (40-60%), pero actualmente existe un incremento de la prevalencia de especies no albicans como Candida krusei y Candida glabrata, en especial en pacientes neutropénicos  con malignidad hematológica (3,4,5).

El aislamiento de las especies de Candida no albicans varía según la región, así en América Latina la Candida parapsilosis y Candida tropicalis están siendo  más frecuentemente aisladas (55%). La Candida glabrata es la segunda especie de Candida más frecuente en Estados Unidos y Canadá, aunque no es  común en América Latina (10,11).

Patogenia

Existen más de 200 especies de Candida, algunas son parte de nuestra flora microbiológica normal y sólo el 10% son responsables de infecciones en las personas. La Candida spp es parte de la flora normal endógena y la colonización de la superficie mucocutánea es rara.

Los tres principales factores involucrados en la patogénesis de la candidiasis invasiva son: 1) el incremento de la colonización fúngica, usualmente atribuíble  al uso de antibióticos, 2) la ruptura de las barreras naturales: piel, epitelio y mucosa; y 3) la pérdida del mecanismo inmunitario que favorece la  diseminación y la proliferación en los órganos y tejidos (2).

La colonización es un requisito para la candidiasis, ésta se desarrolla debido a cambios en la ecología de la flora endógena que promueve el sobrecrecimiento de las especies de Candida spp en las mucosas y en las superficies cutáneas. La Candida spp también puede translocarse a través de la barrera intestinal o  diseminarse por vía hematógena (4).

La colonización e infección depende de la habilidad de los hongos de adherirse a diversas superficies, la producción de pseudohifas, la actividad de enzimas, variabilidad genética y antigénica y factores de virulencia relacionados a cada especie de Candida. La capacidad de adherencia es esencial para la expresión  de la patogenicidad, así la Candida spp puede adherirse a la superficie de distintas células como epitelio cutáneo, orofaríngeo, urinario, cervical,  gastrointestinal y endotelio vascular, y a materiales inertes como plástico, nylon, PVC, polietileno, vidrio utilizados en catéteres venosos, prótesis, lentes de  contacto favoreciendo la formación de un complejo denominado bio-película que le permite adherirse firmemente y resistir a los antibióticos antimicóticos, haciendo de este foco el origen de la persistencia, la invasión y diseminación de la infección (7,8,9).

Diagnóstico

El diagnóstico de la candidiasis invasiva es difícil. Como en la mayoría de las infecciones, el método gold estándar es el cultivo positivo de un sitio estéril o un  estudio histopatológico; pero estos dos métodos tienen una sensibilidad limitada, haciendo que el diagnóstico sea difícil y forzando al clínico a considerar la presentación clínica y los factores de riesgo para decidir el tratamiento empírico.

La Candida tiene un crecimiento lento y la infección bacteriana concomitante puede hacer que disminuya la posibilidad de resultados positivos de los cultivos de sangre. Los cultivos de sangre pueden ser negativos hasta en 50% en casos de candidiasis diseminada, y pese a que han mejorado las técnicas de cultivo de sangre, sólo se ha incrementado la sensibilidad al 70%  (5,3).

Los cultivos de sitios no estériles son más difíciles de interpretar, y es difícil discernir entre contaminación y colonización (3). La demostración histológica de levaduras, micelios o ambos es considerada definitiva para el diagnóstico de invasión, pero son exámenes invasivos y no siempre son factibles en los pacientes de UCI (5).

El desarrollo de nuevas técnicas de cultivo, test serológicos, marcadores genéticos y técnicas de biología molecular permitirán una forma rápida y eficaz de identificación de la Candida (5). Los test serológicos creados, son de los componentes de la pared celular, de los metabólicos  de la membrana celular y del citoplasma celular que están disponibles con sensibilidad y especificidad variables.

Se han desarrollado técnicas que permiten  detectar el DNA en forma temprana durante el curso de la enfermedad (12), y estudios del antígeno de especies de Candida (Ramco CandTec serum antigen test) y serología de anticuerpos (Candida HA test) que son recomendados para confirmar el diagnóstico de candidiasis invasiva. Cambios futuros incluirán el desarrollo de sistemas simplificados técnicamente y con mejor costo-efectividad, los cuales proveerán una mejor detección de los patógenos fúngicos  (13,14).

Los test de susceptibilidad antifúngica también resultan de utilidad, particularmente en casos donde las elecciones terapéuticas son limitadas debido  a factores relacionadas con el paciente, interacciones medicamentosas y falla en e ltratamiento (5).

Diagnóstico Físico

El diagnóstico físico de la infección micótica invasiva es difícil como los test de laboratorio, porque en la mayoría los síntomas no son específicos; mialgias y lesiones cutáneas pueden estar relacionadas con infecciones por Candida spp. La endoftalmitis está presente en 30% de los pacientes con candidemia, su  presencia está aceptada como criterio diagnóstico de candidiasis invasiva (Tabla I).

Diagnóstico Clínico

Se han realizado estudios para diseñar un sistema simple que pueda ayudar a los clínicos a diferenciar entre colonización e infección, para decidir inicio del  tratamiento antifúngico. Se ha creado un índice de colonización llamado candida score como una herramienta diagnóstica para detectar pacientes de alto riesgo, que considera factores de riesgo como cirugía, colonización multifocal, nutrición parenteral total y sepsis severa, entre otros (Tabla II) (1). El catéter venoso central no fue considerado como un factor de riesgo importante para infección por Candida. Un índice de colonización mayor de 2,5 permite seleccionar pacientes de alto riesgo y a quienes se beneficiarían de un tratamiento temprano. Tiene una sensibilidad de 100% y una especificidad de 66,7%  (1,3,8,15).

Factores de riesgo

Un amplio número de estudios se han realizado para evaluar los factores de riesgo para candidemia, la mayoría de ellos se ha realizado en pacientes críticamente enfermos no inmunocomprometidos. Dentro de ellos tenemos los siguientes:

Antibióticos: Los antibióticos antibacterianos llevan a la supresión de la flora intestinal normal y al sobrecrecimiento de Candida, que incrementa la posibilidad de migrar a través del lumen gastrointestinal y de la vena porta, fenómeno conocido como traslocación. Los pacientes quirúrgicos críticamente enfermos están expuestos a enfermedades e intervenciones quirúrgicas que pueden alterar la barrera intestinal normal y facilitar la traslocación  (4,16).

Accesos vasculares:Acausa de la colonización de la piel, cualquier ruptura de la barrera epitelial podría actuar como un portal para la invasión (16).

Nutrición parenteral total (NPT): La NPT reduce la fijación del complemento, inactiva las inmunoglobulinas y suprime la función de los macrófagos. Además la  NPT produce atrofia de la mucosa intestinal que conlleva el incremento de la traslocación (4,16).

Inmunosupresión: La inmunosupresión que puede ser el resultado de una cirugía mayor, trauma grave, quemaduras, cáncer, sepsis, hipoperfusión, uso de corticoides, quimioterapia, diabetes y terapia inmunosupresora. La inmunodepresión es un factor de riesgo para la invasión por patógenos oportunistas como son los hongos.

La defensa contra hongos requiere tanto de la inmunidad celular para la prevención de colonización y de la inmunidad fagocítica para la prevención de la diseminación hematógena. Cualquier estado de enfermedad que suprima la inmunidad incluyendo las intervenciones quirúrgicas mayores, pone al paciente en riesgo para desarrollar enfermedad micótica diseminada (16,3).

Quemaduras: La piel y las mucosas son barreras innatas de defensa contra la invasión de microorganismos, por lo tanto la pérdida de esta barrera se asocia con el desarrollo de infecciones, entre ellas la micótica, sobre todo aquellos pacientes con quemaduras severas que tienen grandes áreas denudadas. Además en estos pacientes existe una disminución de los niveles de inmunoglobulinas y de la función fagocitaria (16.17).

Pacientes críticos: La candidemia ocurre frecuentemente en los pacientes críticos. Aunque estos pacientes no pueden ser considerados pacientes  inmunodeprimidos en el sentido tradicional, ellos pueden tener un estado de inmunosupresión no específica debido a la gravedad de su enfermedad (7,8). En  un estudio se demostró la presencia de tres variables en los pacientes críticos que promovían la infección micótica: APACHE, dependencia de la ventilación  mecánica y el uso de antibióticos de amplio espectro (3,16). Otros estudios han demostrado que la incidencia de candidiasis invasiva en pacientes de UCI se  presentó alrededor del décimo día de estancia, y que el incremento tanto de la colonización como de la invasión ocurre después de ese día (4,5).

Enfermedad asociada a VIH: Los hongos que infectan a los pacientes con VIH son patógenos oportunistas en pacientes con depleción de linfocitos T. El hongo más comúnmente causante de infecciones es el grupo de Candida albicans y Criptococo neoformans (16).

Cáncer, neutropenia y transplante de células madre: Los pacientes con malignidad hematológica requieren quimioterapia, y aquellos con supresión significativa de la función de la hematopoyesis experimentan períodos de profunda neutropenia durante el cual tienen riesgo de infección (16).

Corticoesteroides: El tratamiento con corticoides predispone a infecciones micóticas por inmunodepresión, las más frecuentemente observadas en pacientes que reciben tratamiento prolongado son la meningitis por criptococo, y la aspergillosis y hialohifomicosis invasivas causada por mohos hialinos como el Fusarium (16).

Profilaxis

La colonización con Candida spp ha sido identificada como un factor de riesgo con un valor predictivo alto para desarrollar candidiasis invasiva (particularmente si hay incremento del número de sitios colonizados), pero no se ha demostrado una asociación significativa en estudios epidemiológicos multicéntricos.

En estudios previos se demostró que los pacientes severamente enfermos que fueron colonizados y que no fueron tratados, tenían una alta probabilidad de desarrollar infecciones sistémicas y morían. Pero si bien la prevención de la colonización condujo a mejores resultados, ningún estudio demostró un beneficio claro en la disminución de la mortalidad con la profilaxis (3). Se ha utilizado también fluconazol como profilaxis en grupos seleccionados de pacientes en  ventilación mecánica con alto riesgo de infección fúngica, con la reducción de la incidencia de infecciones por Candida en particular candidemia; sin embargo eso  puede seleccionar cepas de Candida no albicans resistentes al fluconazol, por lo tanto su uso es controvertido (21).

La descontaminación selectiva del tracto digestivo es un régimen de profilaxis que emplea antimicrobianos no absorbibles para prevenir infecciones causadas por microorganismos potencialmente patógenos que el paciente no portaba en su aparato digestivo o tracto orofaríngeo y que los adquirió durante  su estancia en la UCI. Los antibióticos utilizados incluyen la polimixina, tobramicina y anfotericina B, aunque se ha utilizado también fluconazol. Los antifúngicos como parte de la descontaminación selectiva del tracto digestivo, reducen la colonización e infección fúngica pero no la fungemia en pacientes críticamente enfermos. Sin embargo algunos estudios han demostrado un incremento de la frecuencia de infecciones fúngicas con protocolos de  descontaminación selectiva del tracto digestivo sin antifúngicos, por lo que se podría justificar la inclusión de un componente antifúngico en el protocolo de  descontaminación (18,19,20).

La mayoría de estudios concluyen que la terapia preventiva debe ser administrada en forma temprana a los pacientes con evidencia de colonización substancial, en presencia de múltiples factores de riesgo para infección por Candida, en pacientes con trasplantes, inmunocomprometidos, y en pacientes con neutropenia. Sin embargo la eficacia de estas estrategias necesita ser confirmada por más estudios multicéntricos (22).

Las recomendaciones de medidas preventivas deberían ir dirigidas principalmente hacia la reducción de la exposición a los factores de riesgo. Estas  estrategias deberían estar basadas en el mejoramiento de la calidad de cuidados a través de la implementación de estrategias de educación que incluyen medidas básicas de control de la infección como prácticas de higiene, guías para inserción de catéteres, uso adecuado y regímenes de control de antibióticos (22,24,25,30).

Tratamiento

Candidiasis invasiva: Las drogas antifúngicas  usadas actualmente para el tratamiento de candidiasis invasivas incluyen los polienos (deoxicolato de anfotericina B), los triazoles (fluconazol, intraconazol, voriconazol y posaconazol), equinocandinas (caspofungina, micafungina y anidulafungina) y flucitosina.

La mayoría de las drogas antifúngicas desarrolladas tienen actividad de amplio espectro in vitro e inhiben una amplia variedad de hongos. La farmacocinética, la biodisponibilidad, aspectos del huésped, la resistencia de la droga y la variación local de los niveles del fármaco en los tejidos determinarán el resultado del tratamiento (23,24).

Para la selección de un tratamiento óptimo debemos considerar los siguientes aspectos: características de la droga antifúngica (como la eficacia clínica, propiedades farmacocinéticas, toxicidad, interacción con otras drogas y costo), factores microbiológicos (como la probabilidad de resistencia) y factores relacionados con el huésped (como presencia de inestabilidad hemodinámica y disfunción hepática o renal). El régimen antibiótico inicial por lo tanto requiere modificaciones tan pronto se disponga de datos microbiológicos y de acuerdo a la evolución clínica.

Fluconazol y voriconazol no tienen eficacia clínica superior a la deoxicolato de anfotericina B, pero tienen menor nefrotoxicidad. Igualmente la caspofungina y  micafungina han demostrado eficacia clínica, microbiológica y tolerabilidad. La anfotericina B asociada a varios lípidos todavía no ha sido estudiada en  candidiasis invasiva (36).

La eficacia clínica, la baja toxicidad, el relativo bajo costo y la disponibilidad tanto parenteral como enteral ha hecho que el  fluconazol sea escogido la mayoría de veces para el tratamiento de la micosis invasiva en pacientes no neutropénicos. Candida albicans en términos generales ha permanecido con susceptibilidad al fluconazol, pero esto no sucede con especies de Candida no albicans. Candida spp a menudo presenta  susceptibilidad reducida o resistencia al fluconazol. Otras especies como Candida krusei son intrínsecamente resistentes al fluconazol y para su tratamiento se requiere de otras drogas antifúngicas.

En los pacientes con candidiasis invasiva e inestabilidad hemodinámica se recomienda el uso de agentes antifúngicos de amplio espectro. Se debe reducir la dosis de fluconazol si existe insuficiencia renal, pero no en caso de voriconazol, ni equinocandinas. Los pacientes que necesitan técnicas de reemplazo renal deben recibir dosis de 400-800 mg/día para mantener niveles terapéuticos. El voriconazol por vía oral ha demostrado que alcanza niveles terapéuticos adecuados, ofreciendo una alternativa terapéutica más barata comparada con la forma intravenosa (36).

La nefrotoxicidad del deoxicolato de anfotericina B está asociada con la dosis administrada, presencia de insuficiencia renal crónica y uso concomitante de otros  agentes nefrotóxicos.

La identificación presuntiva en los test de Candida albicans apoya la decisión de continuar o cambiar el fluconazol. La identificación de  la especie de Candida constituye una guía clínica con una seguridad razonable y que permitiría predecir una respuesta en la elección del agente antifúngico  apropiado.

La falta de mejoría en los parámetros hemodinámicos, fiebre, leucocitosis y otros signos locales y sistémicos de infección nos debería llevar a conclusiones como una resistencia antifúngica, persistencia o desarrollo de focos profundos o intravasculares, o efectos de la inmunodepresión del paciente. En situaciones donde el  luconazol se inició, y la respuesta clínica es subóptima se debería cambiar a un agente antifúngico de amplio espectro como polienos o equinocandinas. Si la  respuesta clínica es satisfactoria, y se ha identificado una Candida glabrata el fluconazol sigue siendo la  terapia apropiada; una proporción aislada ha demostrado una susceptibilidad in vitro; y en aquellos con susceptibilidad reducida se recomienda alta dosis (como por ejemplo 12mg/Kg/día). Ante una pobre respuesta clínica y la  identificación de Candida krusei debe cambiarse rápidamente el agente antifúngico (36).

La duración de la terapia antifúngica depende de la existencia de un foco infeccioso profundo, respuesta clínica y microbiológica. La recomendación para candidemia es 14 días si existen cultivos negativos y resolución del cuadro clínico. Igualmente se recomienda un tratamiento de 6 o más semanas si existe un foco profundo difícil de tratar (como endocarditis, endoftalmitis, mediastinitis, u osteomielitis) (22,36).

Actualmente no se disponen de estudios que avalen el beneficio del retiro rutinario de los  accesos vasculares en casos de candidemia. A pesar de esta controversia se recomienda que todos los accesos vasculares sean retirados cuando existan  signos de sepsis y presencia de candidemia con foco infeccioso persistente (22).

Peritonitis: Opciones de tratamiento: Anfotericina B intravenosa, fluconazol  oral o intravenoso.

La candidiasis postquirúrgica tiene una mortalidad que excede el 50%. El aislamiento de Candida spp parece ser un factor de riesgo independiente de mortalidad de peritonitis nosocomial, sin embargo la necesidad de tratamiento antifúngico curativo sigue en controversia (17,26). Algunos  estudios consideran que la presencia de Candida en cualquier muestra abdominal justifica el tratamiento antifúngico empírico, mientras que otros opinan que es solo contaminación en la mayoría de los casos (22).

Infección del tracto urinario: Opciones de tratamiento: El fluconazol (oral o intravenoso), anfotericina  B intravenosa o flucitosina oral. La irrigación vesical como tratamiento no es eficaz (25). La candiduria puede ser detectada en un 0,2 a 6,0% en la población  general, en 1,3 a 11% de pacientes hospitalizados y en 20 a 30% de pacientes críticamente enfermos con catéteres urinarios. La Candida spp es la causa de  10-30% de infección nosocomial del tracto urinario. Los factores de  riesgo más comunes incluyen instrumentación del tracto urinario, antibioticoterapia y  edad avanzada. El tratamiento rutinario antifúngico de la candiduria sintomática también es controvertido, al igual que la remoción de catéteres urinarios en  la prevención de infección del tracto urinario; no se ha observado que haya influenciado significativamente en la incidencia de candiduria y tampoco se ha  demostrado que la candiduria se relacione directamente con la candidemia (22,25).

Neumonía: Opciones de tratamiento: Anfotericina B intravenosa o  fluconazol oral o intravenoso. La colonización por Candida se reporta comúnmente en paciente críticos, en particular en aquellos con ventilación mecánica. Sin embargo la Candida tiene una afinidad baja por los neumocitos y la neumonía por Candida demostrada histológicamente es muy rara. Así, el aislamiento  de Candida en el tracto respiratorio debe ser considerado como una colonización y no requiere de terapia antifúngica (22).

Endoftalmitis: Opciones de tratamiento: Anfotericina B intravenosa se usa frecuentemente. Reportes recientes también han examinado la eficacia de fluconazol oral o intravenoso. Las  flucytosinas también son usadas en combinación con anfotericina intravenosa. El papel de la terapia intravítrea no está determinado (25).

La presencia de  exudados blancos algodonosos con extensión vítrea en el examen oftalmológico se considera tradicionalmente como un signo de candidemia. La oftalmoscopía en pacientes críticos tiene un valor limitado, pero se debe realizar en forma rutinaria cuando se sospecha candidiasis. La endoftalmitis por Candida requiere de tratamiento antifúngico, la dosis recomendada varía de acuerdo a la especie identificada, la evolución clínica de la lesión y el tiempo duración (mayor de dos semanas) (22).

Candidiasis muco–cutánea: Opciones de tratamiento: Azoles orales (fluconazol, ketoconazol o intraconazol) o polienos (nistatina o anfotericina B) son usualmente tratamiento efectivos para candidiasis orofaríngea. Para infecciones refractarias o recurrentes, se pueden usar la caspofungina IV o anfotericina IV. Para el tratamiento de candidiasis esofágica la terapia tópica es ineficaz. Los azoles (fluconazol, intraconazol o voriconazol), caspofungina IV y anfotericina IV) sólo en infecciones que no responden. En pacientes que no pueden deglutir se debería usar terapia parenteral (25).

Terapia combinada

Los resultados de los estudios con terapia combinada dependen de los métodos usados, las publicaciones demuestran gran variabilidad, y todavía existen  controversias (22).

Nuevas drogas antifúngicas

En los últimos años, se ha incrementado el arsenal terapéutico que disponemos para el tratamiento de las micosis invasivas, con la aparición de nuevos antifúngicos clásicos o de nuevos antifúngicos. La anfotericina B ha sido el tratamiento de elección desde su introducción en la década de los 50. Posteriormente, en los años 90, se introdujeron los azoles y de ellos el fluconazol ha sido usado para tratamiento de la candidiasis invasiva, por su seguridad  y perfil farmacocinético.

La toxicidad de anfotericina B, las bajas tasas de curación de las infecciones fúngicas invasivas y la aparición de nuevos hongos resistentes ha estimulado el desarrollo de nuevos antifúngicos para aumentar el armamento terapéutico, mejorando la absorción y la eficacia de las terapias  estándar (29).

Las formulaciones liposomales de anfotericina B están asociadas con menor toxicidad y con una mejor eficacia y con un amplio espectro de actividad contra micosis invasivas tales como Candida spp, C. neoformans y Aspergillus spp.

Se han desarrollado tres nuevos azoles y pueden ser usados  tanto en infecciones micóticas sistémicas y superficiales, son el voriconazol, ravaconazol y posaconazol, son triazoles que tienen una actividad de amplio  espectro. El voriconazol tiene una amplia biodisponibilidad y se ha usado en pacientes inmunocomprometidos. Las equinocandinas son una nueva clase de  antifúngicos los cuales actúan a nivel de la pared celular, la caspofungina fue aprobada por la FDA para pacientes con aspergilosis invasiva que no responden no toleren otras terapias antifúngicas; ha tenido efectividad también en pacientes con candidiasis esofágica y orofaríngea (27,28).

Inmunomodulación

Se ha demostrado que factores inmunes del huésped, tanto genéticos como adquiridos, incrementan el riesgo de infecciones micóticas sistémicas. Además de la terapia con drogas antifúngicas, se ha evaluado la modulación de las defensas del huésped mediante el uso de HGFs (factores de crecimiento  hemopoyético) y IFN alfa (interferón) en estudios preclínicos in vivo e in vitro, pero sus resultados son limitados y todavía no hay recomendaciones para su uso (31).

Resistencia a los antifúngicos

Durante la década pasada, el fluconazol se ha usado ampliamente para profilaxis antifúngica, pero recientemente se ha observado un incremento de la colonización de infección de especies Candida albicans y otras especies de Candidas no albicans resistentes al fluconazol.

El término resistencia antifúngica es difícil de definir y está determinado por componentes tanto clínicos como de laboratorio. En el sentido estricto de laboratorio es definido como la insensibilidad de una cepa a un agente antimicrobiano cuando es comparado con cepas similares. La resistencia intrínseca o primaria ocurre cuando un organismo es resistente a un agente antifúngico antes de la exposición a ese agente, por ejemplo la resistencia de la Scedosporium prolificans a la anfotericina B, la resistencia de la Candida kruseii al fluconazol. La resistencia secundaria o adquirida ocurre en cambio después de la exposición a un agente antifúngico, por alteraciones genotípicas.

La resistencia clínica es un término amplio que es usado para definir la persistencia, progresión o recidiva de la  infección a pesar de la terapia antimicótica; puede estar determinada por varios factores, incluyendo enfermedad subyacente del paciente, medicación inmunosupresora, dispositivos internos, especies de hongos existentes, uso de antifúngicos no adecuadamente y propiedades farmacocinéticas de la droga (32).

Se han descrito varios mecanismos de resistencia a los azoles de la Candida spp. A nivel molecular: disminución de la acumulación de la droga desde bombas de eflujo, interferencia de su acción en el sitio blanco por la enzima lanosterol 14 demetilasa, alteraciones de otras enzimas de la biosíntesis del ergosterol y disminución de la permeabilidad de la membrana fúngica a la droga. Probablemente uno de los mecanismos más importantes es la disminución de la droga dentro de la célula (33).

Dentro de los mecanismos de la resistencia a los polienos se incluyen la disminución del contenido total del ergosterol de la célula, remplazado por alguno de los esteroles que ligan polieno y la reorientación o enmascaramiento del ergosterol existente. En general, el nacimiento de la resistencia es debido a cambios tanto cuantitativos como cualitativos en la membrana celular del hongo.

La resistencia primaria a la anfotericina ha empezado en paralelo con el incremento de las infecciones por nuevos hongos. Muchos de estos hongos muestran resistencia a la anfotericina B, pueden causar infecciones invasivas y con tasas altas de mortalidad. Aunque la Candida glabrata y krusei son usualmente consideradas sensibles a la anfotericina B, pero con MIC altas a los polienos en comparación con Candida albicans, e inclusive hay cepas aisladas resistentes a la anfotericina B en pacientes con cáncer bajo quimioterapia mielosupresiva por trasplantes de medula ósea. Afortunadamente la resistencia secundaria a la anfotericina B permanece limitada. La adquisición de resistencia a los polienos en especies tales como la Candida lusitanae y Candida guillermondi también se describen durante la terapia con anfotericina B. Además cepas de Criptococo neoformans muestran resistencia a los azoles y polienos en pacientes con HIV después de varias  terapias con azoles o azoles más anfotericina B (32,33).

Se están desarrollando nuevos componentes, con un mecanismo de acción completamente diferente, al como la inhibición de la síntesis del beta glicano (34).

Las lecciones aprendidas de la resistencia antimicótica deben promover programas de control y de uso apropiado de antifúngicos. El uso apropiado de las nuevas drogas disponibles también puede ser importante y otras medidas  complementarias como la terapia combinada, megadosis o inmunoterapia adyuvante.

Hongos emergentes

La palabra “emergencia” ha sido una de los  términos mal empleados. Stephen Morse define a las “infecciones emergentes” como las infecciones de aparición reciente en la población o que han existido pero se ha incrementado rápidamente la incidencia”. Igualmente en el texto de Infecciones Emergentes, se las define como “nuevas infecciones resistentes a fármacos cuya incidencia en humanos se ha incrementado dentro de las dos décadas pasadas o cuya incidencia amenaza en incrementar en un futuro  cercano” (16).

Las levaduras y hongos son ahora reconocidos como una causa de enfermedad humana como nunca antes. Esto no es debido al cambio en la virulencia de los hongos, sino más bien por cambios en el huésped. Estos cambios incluyen inmunosupresión secundaria a la pandemia por HIV, el avance en quimioterapia y en trasplante de órganos, el uso de corticoides y otros agentes inmunosupresores y finalmente pacientes con factores de riesgo como una  enfermedad grave, procedimientos quirúrgicos complicados, hospitalización prolongada en UCI que requieren procedimientos invasivos: catéteres intravasculares, peritoneal o urinario, etc.

Los hongos que una vez fueron considerados como saprófitos son ahora reconocidos como patógenos potenciales, algunos de los cuales son resistentes a todos los antifúngicos, y que causan infecciones invasivas graves; hongos filamentosos tales como Scedosporium  prolificans o Fusarium sp y algunos zigomicetos están causando infecciones letales que no responden a las terapias actuales. La resistencia primaria a  anfotericina B ha empezado en paralelo con el incremento de infecciones fúngicas invasivas causadas por hongos emergentes tales como Trichosporon  beigelii, Candida lusitaniae o Candida guilliermondii, hongos filamentosos del grupo de hialohifomicosis tales como Fusarium sp, Scopulariosis sp y  Scedosporium sp y ciertos hongos dematiaceos. Muchos de estos hongos muestran resistencia primaria o intrínseca a anfotericina B y pueden causar infecciones invasivas asociadas con alta mortalidad (16, 35).

Varios nuevos agentes antifúngicos se han introducido recientemente para el tratamiento de infecciones fúngicas. El laboratorio debería proveer una identificación precisa del agente etiológico, su especie, sensibilidad para asistir al médico en la toma  de la decisión terapéutica adecuada.

Conclusión

La candidiasis invasiva es un problema que va en incremento en los pacientes de la UCI, que causa una alta morbilidad, mortalidad e incremento de costos. La candidiasis invasiva tiene una incidencia alrededor de 2% en los pacientes de UCI, y que se ha incrementado entre 2 a 10 veces en las últimas dos décadas. Se debe optimizar la terapia antifúngica para lo cual es importante conocer las propiedades farmacológicas de estos agentes, la condición clínica del paciente, el costo, probabilidad de resistencia y datos microbiológicos.

Referencias Bibliográficas

1.León C, Ruiz-Santana S, Saavedra P, Almirante B, Nolla-Salas J, Alvarez-Lerma F, et al. A bedside scoring system (“Candida score”) for early antifungal  treatment in non neutropenic critically ill patients with Candida colonization. Crit Care Med. 2006 Mar;34(3):730-7.

2.Ostrosky-Zeichner L, Pappas PG. Invasive candidiasis in the intensive care unit. Crit Care Med. 2006 Mar;34(3): 857-63.

3.Dean DA, Burchard KW. Surgical  Perspective on Invasive Candida Infections, World J Surg. 1998 Feb;22(2):127-34.

4.Philippe Eggimann, Jorge Garbino, and Didier Pittet. Epidemiology of Candida species infections in critically ill nonimmunosuppressed patients. Lancet Infect  Dis. 2003 Nov;3(11):685-702.

5 .Ostrosky-Zeichner L, Rex JH, Bennett J, Kullberg BJ. Deeply invasive candidiasis. Infect Dis Clin North Am. 2002 Dec;16(4):821-35.

6.Blot SI, Vandewoude KH, Hoste EA, Colardyn FA. Effects of Nosocomial Candidemia on Outcomes of Critically Ill Patients. AJ Med. 2002 Oct  15;113(6):480-5.

7.Martino R, Subirà M. Invasive fungal infections in haematology: new trends. Ann Hematol. 2002 May;81(5):233-43. Epub 2002 May 4.

8.Charles PE, Dalle F, Aube H, Doise JM, Quenot JP, Aho LS, et al. Candida spp. colonization significance in critically ill medical patients: a prospective study.  Intensive Care Med. 2005 Mar;31(3):393-400. Epub 2005 Feb 12.

9.Petri MG, König J, Moecke HP, Gramm HJ, Barkow H, Kujath P, et al. Epidemiology of invasive mycosis in ICU patients: a prospective multicenter study in  435 non-neutropenic patients. Intensive Care Med. 1997 Mar;23(3):317-25.

10.Colombo AL, Perfect J, DiNubile M, Bartizal K, Motyl M, Hicks P, et al. Global Distribution and Outcomes for Candida Species Causing Invasive Candidiasis:  Results from an International Randomized Double-Blind Study of Caspofungin Versus Amphotericin B for the Treatment of Invasive Candidiasis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2003 Aug;22(8):470-4. Epub 2003 Jul 23.

11.Bodey GP, Mardani M, Hanna HA, Boktour M, Abbas J, Girgawy E, et al. The Epidemiology of Candida glabrata and Candida albicans Fungemia in  Immunocompromised Patients With Cancer. Am J Med. 2002 Apr 1;112(5):380-5.

12.Iwen PC. Molecular detection and typing of fungal pathogens. Clin Lab Med. 2003 Dec;23(4):781-99.

13.Lepper PM, Wiedeck H, Geldner G, Essig A, Trautmann M. Value of Candida Antigen and Antibody assays for the diagnosis of invasive candidacies in  surgical intensive care patients. Intensive Care Med. 2001 May;27(5):916-20.

14.O'Shaughnessy EM, Shea YM, Witebsky FG. Laboratory diagnosis of invasive mycoses. Infect Dis Clin North Am. 2003 Mar;17(1):135-58.

15.Salavert Lletí M, Jarque Ramos I, Pemán García J. Aspectos Epidemiológicos Cambiantes de la Candidemia y sus Implicaciones Clínico-Terapéuticas.  Enferm Infecc Microbiol Clin. 2006 Oct;24 Suppl 1:36-45.

16.Peláez García MT, Alcalá Hernández L, Muñoz García P, Bouza Santiago E. Nuevos antifúngicos. Medicine. 1998; 7(91):4251- 4262.

17.Montravers P, Dupont H, Gauzit R, Veber B, Auboyer C, Blin P, et al. Candida as a risk factor for mortality in peritonitis. Crit Care Med. 2006 Mar;34(3):646-52.

18.Hay RJ. Antifungal drugs used for systemic mycoses. Dermatol Clin. 2003 Jul;21(3):577-87.

19.Garbino J, Lew DP, Romand JA, Hugonnet S, Auckenthaler R, Pittet D. Prevention of severe Candida infections in non neutropenic, high-risk, critically ill  patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients treated by selective digestive decontamination. Intensive Care Med. 2002 Dec;28(12):1708-17. Epub 2002 Nov 1.

20.Silvestri L, van Saene HK, Milanese M, Gregori D. Impact of selective decontamination of the digestive tract on fungal carriage and infection: systematic  review of randomized controlled trials Intensive Care Med. 2005 Jul;31(7):898-910. Epub 2005 May 14.

21.Ho KM, Rochford SA, John G. The use of topical nonabsorbable gastrointestinal antifungal prophylaxis to prevent fungal infections in critically ill  immunocompetent patients: A metaanalysis. Crit Care Med. 2005 Oct;33(10):2383-92.

22.Eggimann P, Garbino J, Pittet D. Management of Candida species infections in critically ill patients Lancet Infect Dis. 2003 Dec;3(12):772-85.

23.Dismukes WE. Introduction to Antifungal Drugs. Clin Infect Dis. 2000 Apr;30(4):653-7. Epub 2000 Apr 20.

24.Andes D. Clinical pharmacodynamics of antifungals Infect  Dis Clin North Am. 2003 Sep;17(3):635-49.

25.Pappas PG, Rex JH, Sobel JD, Filler SG, Dismukes WE, Walsh TJ, et al. Guidelines for Treatment of Candidiasis. Clin Infect Dis. 2004 Jan 15;38(2):161-89.  Epub 2003 Dec 19.

26.Piarroux R, Grenouillet F, Balvay P, Tran V, Blasco G, Millon L, et al. Assessment of pre-emptive treatment to prevent severe candidiasis in critically ill  surgical patients. Crit Care Med. 2004 Dec;32(12):2443-9.

27.Gupta AK, Tomas E. New antifungal agents. Dermatol Clin. 2003 Jul;21(3):565-76.

28.Fleming RV, Walsh TJ, Anaissie EJ. Anaissiec. Emerging and less common fungal pathogens. Infect Dis Clin North Am. 2002 Dec;16(4):915-33, vi-vii.

29.Bidart T. Rol de voriconazol y caspofungina en terapia antifúngica, Rev Chil Infect. 2004;21(Supl 1):S7-S12.

30.Denning DW, Kibbler CC, Barnes RA. British Society for Medical Mycology proposed standards of care for patients with invasive fungal infections,  Mycology. Lancet Infect Dis. 2003 Apr;3(4):230-40

31.Roilides E, Lyman CA, Panagopoulou P, Chanock S. Immunomodulation of invasive fungal infections. Infect Dis Clin North Am. 2003 Mar;17(1):193-219.

32.Baddley JW, Moser SA. Emerging fungal resistance. Clin Lab Med. 2004 Sep;24(3):721-35, vii.

33.Masiá Canuto M, Gutiérrez Rodero F. Antifungal drug  resistance to azoles and polyenes Lancet Infect Dis. 2002 Sep;2(9):550-63.

34.Sanglard D, Odds FC. Resistance of Candida species to antifungal agents: molecular mechanisms and clinical consequences Lancet Infect Dis. 2002  Feb;2(2):73-85.

35.Procop GW, Roberts GD. Emerging fungal diseases: the importance of the host. Clin Lab Med. 2004 Sep;24(3):691, vivii.

36.Playford EG, Sorrell TC. Optimizing therapy for Candida infections. Semin Respir Crit Care Med. 2007 Dec;28(6):678-88.

Introducción

Las infecciones invasivas y diseminadas ocasionadas por Candida se han convertido en una patología con alta morbilidad y mortalidad en las unidades de cuidado intensivo (UCI). La candidiasis invasiva está asociada con la sepsis grave, shock séptico y disfunción multiorgánica; presenta un cuadro clínico similar al provocado por bacterias.

Dentro de los factores más comunes para la invasión y diseminación de las infecciones micóticas tenemos el uso de antibióticos, catéteres venosos centrales, la nutrición parenteral total, quemaduras, inmunosupresión y la gravedad de la enfermedad (1,2).

La colonización es el aislamiento de un organismo. Se ha producido invasión cuando el organismo ha penetrado en un tejido viable en un número suficiente para provocar una respuesta inflamatoria. La diseminación ha ocurrido cuando la invasión llega a un sitio distante del sitio de invasión, desarrollándose un  nuevo foco infeccioso (3).

Epidemiología

La incidencia de infecciones micóticas invasivas ha aumentado en los últimos 20 años. En los Estados Unidos constituye la cuarta infección más común del sistema sanguíneo, y existe una tendencia similar reportada alrededor del mundo.

Las infecciones micóticas invasivas pueden asociarse con una mortalidad  mayor de 40% si son causadas por Candida albicans, y es mayor de 50% en caso de aspergilosis. Factores como la dificultad para realizar el diagnóstico de  las micosis profundas, la depresión de la función inmune y la alta tasa de falla terapéutica contribuyen a empeorar el pronóstico de las infecciones micóticas invasivas (4,5,6).

La candidemia es más frecuente en los pacientes de UCI, pero no se ha demostrado que haya incremento de la mortalidad, la cual está  atribuida a la gravedad de la enfermedad (6). 

La Candida albicans es la más frecuentemente aislada en los casos de candidemia (40-60%), pero actualmente existe un incremento de la prevalencia de especies no albicans como Candida krusei y Candida glabrata, en especial en pacientes neutropénicos  con malignidad hematológica (3,4,5).

El aislamiento de las especies de Candida no albicans varía según la región, así en América Latina la Candida parapsilosis y Candida tropicalis están siendo  más frecuentemente aisladas (55%). La Candida glabrata es la segunda especie de Candida más frecuente en Estados Unidos y Canadá, aunque no es  común en América Latina (10,11).

Patogenia

Existen más de 200 especies de Candida, algunas son parte de nuestra flora microbiológica normal y sólo el 10% son responsables de infecciones en las personas. La Candida spp es parte de la flora normal endógena y la colonización de la superficie mucocutánea es rara.

Los tres principales factores involucrados en la patogénesis de la candidiasis invasiva son: 1) el incremento de la colonización fúngica, usualmente atribuíble  al uso de antibióticos, 2) la ruptura de las barreras naturales: piel, epitelio y mucosa; y 3) la pérdida del mecanismo inmunitario que favorece la  diseminación y la proliferación en los órganos y tejidos (2).

La colonización es un requisito para la candidiasis, ésta se desarrolla debido a cambios en la ecología de la flora endógena que promueve el sobrecrecimiento de las especies de Candida spp en las mucosas y en las superficies cutáneas. La Candida spp también puede translocarse a través de la barrera intestinal o  diseminarse por vía hematógena (4).

La colonización e infección depende de la habilidad de los hongos de adherirse a diversas superficies, la producción de pseudohifas, la actividad de enzimas, variabilidad genética y antigénica y factores de virulencia relacionados a cada especie de Candida. La capacidad de adherencia es esencial para la expresión  de la patogenicidad, así la Candida spp puede adherirse a la superficie de distintas células como epitelio cutáneo, orofaríngeo, urinario, cervical,  gastrointestinal y endotelio vascular, y a materiales inertes como plástico, nylon, PVC, polietileno, vidrio utilizados en catéteres venosos, prótesis, lentes de  contacto favoreciendo la formación de un complejo denominado bio-película que le permite adherirse firmemente y resistir a los antibióticos antimicóticos, haciendo de este foco el origen de la persistencia, la invasión y diseminación de la infección (7,8,9).

Diagnóstico

El diagnóstico de la candidiasis invasiva es difícil. Como en la mayoría de las infecciones, el método gold estándar es el cultivo positivo de un sitio estéril o un  estudio histopatológico; pero estos dos métodos tienen una sensibilidad limitada, haciendo que el diagnóstico sea difícil y forzando al clínico a considerar la presentación clínica y los factores de riesgo para decidir el tratamiento empírico.

La Candida tiene un crecimiento lento y la infección bacteriana concomitante puede hacer que disminuya la posibilidad de resultados positivos de los cultivos de sangre. Los cultivos de sangre pueden ser negativos hasta en 50% en casos de candidiasis diseminada, y pese a que han mejorado las técnicas de cultivo de sangre, sólo se ha incrementado la sensibilidad al 70%  (5,3).

Los cultivos de sitios no estériles son más difíciles de interpretar, y es difícil discernir entre contaminación y colonización (3). La demostración histológica de levaduras, micelios o ambos es considerada definitiva para el diagnóstico de invasión, pero son exámenes invasivos y no siempre son factibles en los pacientes de UCI (5).

El desarrollo de nuevas técnicas de cultivo, test serológicos, marcadores genéticos y técnicas de biología molecular permitirán una forma rápida y eficaz de identificación de la Candida (5). Los test serológicos creados, son de los componentes de la pared celular, de los metabólicos  de la membrana celular y del citoplasma celular que están disponibles con sensibilidad y especificidad variables.

Se han desarrollado técnicas que permiten  detectar el DNA en forma temprana durante el curso de la enfermedad (12), y estudios del antígeno de especies de Candida (Ramco CandTec serum antigen test) y serología de anticuerpos (Candida HA test) que son recomendados para confirmar el diagnóstico de candidiasis invasiva. Cambios futuros incluirán el desarrollo de sistemas simplificados técnicamente y con mejor costo-efectividad, los cuales proveerán una mejor detección de los patógenos fúngicos  (13,14).

Los test de susceptibilidad antifúngica también resultan de utilidad, particularmente en casos donde las elecciones terapéuticas son limitadas debido  a factores relacionadas con el paciente, interacciones medicamentosas y falla en e ltratamiento (5).

Diagnóstico Físico

El diagnóstico físico de la infección micótica invasiva es difícil como los test de laboratorio, porque en la mayoría los síntomas no son específicos; mialgias y lesiones cutáneas pueden estar relacionadas con infecciones por Candida spp. La endoftalmitis está presente en 30% de los pacientes con candidemia, su  presencia está aceptada como criterio diagnóstico de candidiasis invasiva (Tabla I).

Diagnóstico Clínico

Se han realizado estudios para diseñar un sistema simple que pueda ayudar a los clínicos a diferenciar entre colonización e infección, para decidir inicio del  tratamiento antifúngico. Se ha creado un índice de colonización llamado candida score como una herramienta diagnóstica para detectar pacientes de alto riesgo, que considera factores de riesgo como cirugía, colonización multifocal, nutrición parenteral total y sepsis severa, entre otros (Tabla II) (1). El catéter venoso central no fue considerado como un factor de riesgo importante para infección por Candida. Un índice de colonización mayor de 2,5 permite seleccionar pacientes de alto riesgo y a quienes se beneficiarían de un tratamiento temprano. Tiene una sensibilidad de 100% y una especificidad de 66,7%  (1,3,8,15).

Factores de riesgo

Un amplio número de estudios se han realizado para evaluar los factores de riesgo para candidemia, la mayoría de ellos se ha realizado en pacientes críticamente enfermos no inmunocomprometidos. Dentro de ellos tenemos los siguientes:

Antibióticos: Los antibióticos antibacterianos llevan a la supresión de la flora intestinal normal y al sobrecrecimiento de Candida, que incrementa la posibilidad de migrar a través del lumen gastrointestinal y de la vena porta, fenómeno conocido como traslocación. Los pacientes quirúrgicos críticamente enfermos están expuestos a enfermedades e intervenciones quirúrgicas que pueden alterar la barrera intestinal normal y facilitar la traslocación  (4,16).

Accesos vasculares:Acausa de la colonización de la piel, cualquier ruptura de la barrera epitelial podría actuar como un portal para la invasión (16).

Nutrición parenteral total (NPT): La NPT reduce la fijación del complemento, inactiva las inmunoglobulinas y suprime la función de los macrófagos. Además la  NPT produce atrofia de la mucosa intestinal que conlleva el incremento de la traslocación (4,16).

Inmunosupresión: La inmunosupresión que puede ser el resultado de una cirugía mayor, trauma grave, quemaduras, cáncer, sepsis, hipoperfusión, uso de corticoides, quimioterapia, diabetes y terapia inmunosupresora. La inmunodepresión es un factor de riesgo para la invasión por patógenos oportunistas como son los hongos.

La defensa contra hongos requiere tanto de la inmunidad celular para la prevención de colonización y de la inmunidad fagocítica para la prevención de la diseminación hematógena. Cualquier estado de enfermedad que suprima la inmunidad incluyendo las intervenciones quirúrgicas mayores, pone al paciente en riesgo para desarrollar enfermedad micótica diseminada (16,3).

Quemaduras: La piel y las mucosas son barreras innatas de defensa contra la invasión de microorganismos, por lo tanto la pérdida de esta barrera se asocia con el desarrollo de infecciones, entre ellas la micótica, sobre todo aquellos pacientes con quemaduras severas que tienen grandes áreas denudadas. Además en estos pacientes existe una disminución de los niveles de inmunoglobulinas y de la función fagocitaria (16.17).

Pacientes críticos: La candidemia ocurre frecuentemente en los pacientes críticos. Aunque estos pacientes no pueden ser considerados pacientes  inmunodeprimidos en el sentido tradicional, ellos pueden tener un estado de inmunosupresión no específica debido a la gravedad de su enfermedad (7,8). En  un estudio se demostró la presencia de tres variables en los pacientes críticos que promovían la infección micótica: APACHE, dependencia de la ventilación  mecánica y el uso de antibióticos de amplio espectro (3,16). Otros estudios han demostrado que la incidencia de candidiasis invasiva en pacientes de UCI se  presentó alrededor del décimo día de estancia, y que el incremento tanto de la colonización como de la invasión ocurre después de ese día (4,5).

Enfermedad asociada a VIH: Los hongos que infectan a los pacientes con VIH son patógenos oportunistas en pacientes con depleción de linfocitos T. El hongo más comúnmente causante de infecciones es el grupo de Candida albicans y Criptococo neoformans (16).

Cáncer, neutropenia y transplante de células madre: Los pacientes con malignidad hematológica requieren quimioterapia, y aquellos con supresión significativa de la función de la hematopoyesis experimentan períodos de profunda neutropenia durante el cual tienen riesgo de infección (16).

Corticoesteroides: El tratamiento con corticoides predispone a infecciones micóticas por inmunodepresión, las más frecuentemente observadas en pacientes que reciben tratamiento prolongado son la meningitis por criptococo, y la aspergillosis y hialohifomicosis invasivas causada por mohos hialinos como el Fusarium (16).

Profilaxis

La colonización con Candida spp ha sido identificada como un factor de riesgo con un valor predictivo alto para desarrollar candidiasis invasiva (particularmente si hay incremento del número de sitios colonizados), pero no se ha demostrado una asociación significativa en estudios epidemiológicos multicéntricos.

En estudios previos se demostró que los pacientes severamente enfermos que fueron colonizados y que no fueron tratados, tenían una alta probabilidad de desarrollar infecciones sistémicas y morían. Pero si bien la prevención de la colonización condujo a mejores resultados, ningún estudio demostró un beneficio claro en la disminución de la mortalidad con la profilaxis (3). Se ha utilizado también fluconazol como profilaxis en grupos seleccionados de pacientes en  ventilación mecánica con alto riesgo de infección fúngica, con la reducción de la incidencia de infecciones por Candida en particular candidemia; sin embargo eso  puede seleccionar cepas de Candida no albicans resistentes al fluconazol, por lo tanto su uso es controvertido (21).

La descontaminación selectiva del tracto digestivo es un régimen de profilaxis que emplea antimicrobianos no absorbibles para prevenir infecciones causadas por microorganismos potencialmente patógenos que el paciente no portaba en su aparato digestivo o tracto orofaríngeo y que los adquirió durante  su estancia en la UCI. Los antibióticos utilizados incluyen la polimixina, tobramicina y anfotericina B, aunque se ha utilizado también fluconazol. Los antifúngicos como parte de la descontaminación selectiva del tracto digestivo, reducen la colonización e infección fúngica pero no la fungemia en pacientes críticamente enfermos. Sin embargo algunos estudios han demostrado un incremento de la frecuencia de infecciones fúngicas con protocolos de  descontaminación selectiva del tracto digestivo sin antifúngicos, por lo que se podría justificar la inclusión de un componente antifúngico en el protocolo de  descontaminación (18,19,20).

La mayoría de estudios concluyen que la terapia preventiva debe ser administrada en forma temprana a los pacientes con evidencia de colonización substancial, en presencia de múltiples factores de riesgo para infección por Candida, en pacientes con trasplantes, inmunocomprometidos, y en pacientes con neutropenia. Sin embargo la eficacia de estas estrategias necesita ser confirmada por más estudios multicéntricos (22).

Las recomendaciones de medidas preventivas deberían ir dirigidas principalmente hacia la reducción de la exposición a los factores de riesgo. Estas  estrategias deberían estar basadas en el mejoramiento de la calidad de cuidados a través de la implementación de estrategias de educación que incluyen medidas básicas de control de la infección como prácticas de higiene, guías para inserción de catéteres, uso adecuado y regímenes de control de antibióticos (22,24,25,30).

Tratamiento

Candidiasis invasiva: Las drogas antifúngicas  usadas actualmente para el tratamiento de candidiasis invasivas incluyen los polienos (deoxicolato de anfotericina B), los triazoles (fluconazol, intraconazol, voriconazol y posaconazol), equinocandinas (caspofungina, micafungina y anidulafungina) y flucitosina.

La mayoría de las drogas antifúngicas desarrolladas tienen actividad de amplio espectro in vitro e inhiben una amplia variedad de hongos. La farmacocinética, la biodisponibilidad, aspectos del huésped, la resistencia de la droga y la variación local de los niveles del fármaco en los tejidos determinarán el resultado del tratamiento (23,24).

Para la selección de un tratamiento óptimo debemos considerar los siguientes aspectos: características de la droga antifúngica (como la eficacia clínica, propiedades farmacocinéticas, toxicidad, interacción con otras drogas y costo), factores microbiológicos (como la probabilidad de resistencia) y factores relacionados con el huésped (como presencia de inestabilidad hemodinámica y disfunción hepática o renal). El régimen antibiótico inicial por lo tanto requiere modificaciones tan pronto se disponga de datos microbiológicos y de acuerdo a la evolución clínica.

Fluconazol y voriconazol no tienen eficacia clínica superior a la deoxicolato de anfotericina B, pero tienen menor nefrotoxicidad. Igualmente la caspofungina y  micafungina han demostrado eficacia clínica, microbiológica y tolerabilidad. La anfotericina B asociada a varios lípidos todavía no ha sido estudiada en  candidiasis invasiva (36).

La eficacia clínica, la baja toxicidad, el relativo bajo costo y la disponibilidad tanto parenteral como enteral ha hecho que el  fluconazol sea escogido la mayoría de veces para el tratamiento de la micosis invasiva en pacientes no neutropénicos. Candida albicans en términos generales ha permanecido con susceptibilidad al fluconazol, pero esto no sucede con especies de Candida no albicans. Candida spp a menudo presenta  susceptibilidad reducida o resistencia al fluconazol. Otras especies como Candida krusei son intrínsecamente resistentes al fluconazol y para su tratamiento se requiere de otras drogas antifúngicas.

En los pacientes con candidiasis invasiva e inestabilidad hemodinámica se recomienda el uso de agentes antifúngicos de amplio espectro. Se debe reducir la dosis de fluconazol si existe insuficiencia renal, pero no en caso de voriconazol, ni equinocandinas. Los pacientes que necesitan técnicas de reemplazo renal deben recibir dosis de 400-800 mg/día para mantener niveles terapéuticos. El voriconazol por vía oral ha demostrado que alcanza niveles terapéuticos adecuados, ofreciendo una alternativa terapéutica más barata comparada con la forma intravenosa (36).

La nefrotoxicidad del deoxicolato de anfotericina B está asociada con la dosis administrada, presencia de insuficiencia renal crónica y uso concomitante de otros  agentes nefrotóxicos.

La identificación presuntiva en los test de Candida albicans apoya la decisión de continuar o cambiar el fluconazol. La identificación de  la especie de Candida constituye una guía clínica con una seguridad razonable y que permitiría predecir una respuesta en la elección del agente antifúngico  apropiado.

La falta de mejoría en los parámetros hemodinámicos, fiebre, leucocitosis y otros signos locales y sistémicos de infección nos debería llevar a conclusiones como una resistencia antifúngica, persistencia o desarrollo de focos profundos o intravasculares, o efectos de la inmunodepresión del paciente. En situaciones donde el  luconazol se inició, y la respuesta clínica es subóptima se debería cambiar a un agente antifúngico de amplio espectro como polienos o equinocandinas. Si la  respuesta clínica es satisfactoria, y se ha identificado una Candida glabrata el fluconazol sigue siendo la  terapia apropiada; una proporción aislada ha demostrado una susceptibilidad in vitro; y en aquellos con susceptibilidad reducida se recomienda alta dosis (como por ejemplo 12mg/Kg/día). Ante una pobre respuesta clínica y la  identificación de Candida krusei debe cambiarse rápidamente el agente antifúngico (36).

La duración de la terapia antifúngica depende de la existencia de un foco infeccioso profundo, respuesta clínica y microbiológica. La recomendación para candidemia es 14 días si existen cultivos negativos y resolución del cuadro clínico. Igualmente se recomienda un tratamiento de 6 o más semanas si existe un foco profundo difícil de tratar (como endocarditis, endoftalmitis, mediastinitis, u osteomielitis) (22,36).

Actualmente no se disponen de estudios que avalen el beneficio del retiro rutinario de los  accesos vasculares en casos de candidemia. A pesar de esta controversia se recomienda que todos los accesos vasculares sean retirados cuando existan  signos de sepsis y presencia de candidemia con foco infeccioso persistente (22).

Peritonitis: Opciones de tratamiento: Anfotericina B intravenosa, fluconazol  oral o intravenoso.

La candidiasis postquirúrgica tiene una mortalidad que excede el 50%. El aislamiento de Candida spp parece ser un factor de riesgo independiente de mortalidad de peritonitis nosocomial, sin embargo la necesidad de tratamiento antifúngico curativo sigue en controversia (17,26). Algunos  estudios consideran que la presencia de Candida en cualquier muestra abdominal justifica el tratamiento antifúngico empírico, mientras que otros opinan que es solo contaminación en la mayoría de los casos (22).

Infección del tracto urinario: Opciones de tratamiento: El fluconazol (oral o intravenoso), anfotericina  B intravenosa o flucitosina oral. La irrigación vesical como tratamiento no es eficaz (25). La candiduria puede ser detectada en un 0,2 a 6,0% en la población  general, en 1,3 a 11% de pacientes hospitalizados y en 20 a 30% de pacientes críticamente enfermos con catéteres urinarios. La Candida spp es la causa de  10-30% de infección nosocomial del tracto urinario. Los factores de  riesgo más comunes incluyen instrumentación del tracto urinario, antibioticoterapia y  edad avanzada. El tratamiento rutinario antifúngico de la candiduria sintomática también es controvertido, al igual que la remoción de catéteres urinarios en  la prevención de infección del tracto urinario; no se ha observado que haya influenciado significativamente en la incidencia de candiduria y tampoco se ha  demostrado que la candiduria se relacione directamente con la candidemia (22,25).

Neumonía: Opciones de tratamiento: Anfotericina B intravenosa o  fluconazol oral o intravenoso. La colonización por Candida se reporta comúnmente en paciente críticos, en particular en aquellos con ventilación mecánica. Sin embargo la Candida tiene una afinidad baja por los neumocitos y la neumonía por Candida demostrada histológicamente es muy rara. Así, el aislamiento  de Candida en el tracto respiratorio debe ser considerado como una colonización y no requiere de terapia antifúngica (22).

Endoftalmitis: Opciones de tratamiento: Anfotericina B intravenosa se usa frecuentemente. Reportes recientes también han examinado la eficacia de fluconazol oral o intravenoso. Las  flucytosinas también son usadas en combinación con anfotericina intravenosa. El papel de la terapia intravítrea no está determinado (25).

La presencia de  exudados blancos algodonosos con extensión vítrea en el examen oftalmológico se considera tradicionalmente como un signo de candidemia. La oftalmoscopía en pacientes críticos tiene un valor limitado, pero se debe realizar en forma rutinaria cuando se sospecha candidiasis. La endoftalmitis por Candida requiere de tratamiento antifúngico, la dosis recomendada varía de acuerdo a la especie identificada, la evolución clínica de la lesión y el tiempo duración (mayor de dos semanas) (22).

Candidiasis muco–cutánea: Opciones de tratamiento: Azoles orales (fluconazol, ketoconazol o intraconazol) o polienos (nistatina o anfotericina B) son usualmente tratamiento efectivos para candidiasis orofaríngea. Para infecciones refractarias o recurrentes, se pueden usar la caspofungina IV o anfotericina IV. Para el tratamiento de candidiasis esofágica la terapia tópica es ineficaz. Los azoles (fluconazol, intraconazol o voriconazol), caspofungina IV y anfotericina IV) sólo en infecciones que no responden. En pacientes que no pueden deglutir se debería usar terapia parenteral (25).

Terapia combinada

Los resultados de los estudios con terapia combinada dependen de los métodos usados, las publicaciones demuestran gran variabilidad, y todavía existen  controversias (22).

Nuevas drogas antifúngicas

En los últimos años, se ha incrementado el arsenal terapéutico que disponemos para el tratamiento de las micosis invasivas, con la aparición de nuevos antifúngicos clásicos o de nuevos antifúngicos. La anfotericina B ha sido el tratamiento de elección desde su introducción en la década de los 50. Posteriormente, en los años 90, se introdujeron los azoles y de ellos el fluconazol ha sido usado para tratamiento de la candidiasis invasiva, por su seguridad  y perfil farmacocinético.

La toxicidad de anfotericina B, las bajas tasas de curación de las infecciones fúngicas invasivas y la aparición de nuevos hongos resistentes ha estimulado el desarrollo de nuevos antifúngicos para aumentar el armamento terapéutico, mejorando la absorción y la eficacia de las terapias  estándar (29).

Las formulaciones liposomales de anfotericina B están asociadas con menor toxicidad y con una mejor eficacia y con un amplio espectro de actividad contra micosis invasivas tales como Candida spp, C. neoformans y Aspergillus spp.

Se han desarrollado tres nuevos azoles y pueden ser usados  tanto en infecciones micóticas sistémicas y superficiales, son el voriconazol, ravaconazol y posaconazol, son triazoles que tienen una actividad de amplio  espectro. El voriconazol tiene una amplia biodisponibilidad y se ha usado en pacientes inmunocomprometidos. Las equinocandinas son una nueva clase de  antifúngicos los cuales actúan a nivel de la pared celular, la caspofungina fue aprobada por la FDA para pacientes con aspergilosis invasiva que no responden no toleren otras terapias antifúngicas; ha tenido efectividad también en pacientes con candidiasis esofágica y orofaríngea (27,28).

Inmunomodulación

Se ha demostrado que factores inmunes del huésped, tanto genéticos como adquiridos, incrementan el riesgo de infecciones micóticas sistémicas. Además de la terapia con drogas antifúngicas, se ha evaluado la modulación de las defensas del huésped mediante el uso de HGFs (factores de crecimiento  hemopoyético) y IFN alfa (interferón) en estudios preclínicos in vivo e in vitro, pero sus resultados son limitados y todavía no hay recomendaciones para su uso (31).

Resistencia a los antifúngicos

Durante la década pasada, el fluconazol se ha usado ampliamente para profilaxis antifúngica, pero recientemente se ha observado un incremento de la colonización de infección de especies Candida albicans y otras especies de Candidas no albicans resistentes al fluconazol.

El término resistencia antifúngica es difícil de definir y está determinado por componentes tanto clínicos como de laboratorio. En el sentido estricto de laboratorio es definido como la insensibilidad de una cepa a un agente antimicrobiano cuando es comparado con cepas similares. La resistencia intrínseca o primaria ocurre cuando un organismo es resistente a un agente antifúngico antes de la exposición a ese agente, por ejemplo la resistencia de la Scedosporium prolificans a la anfotericina B, la resistencia de la Candida kruseii al fluconazol. La resistencia secundaria o adquirida ocurre en cambio después de la exposición a un agente antifúngico, por alteraciones genotípicas.

La resistencia clínica es un término amplio que es usado para definir la persistencia, progresión o recidiva de la  infección a pesar de la terapia antimicótica; puede estar determinada por varios factores, incluyendo enfermedad subyacente del paciente, medicación inmunosupresora, dispositivos internos, especies de hongos existentes, uso de antifúngicos no adecuadamente y propiedades farmacocinéticas de la droga (32).

Se han descrito varios mecanismos de resistencia a los azoles de la Candida spp. A nivel molecular: disminución de la acumulación de la droga desde bombas de eflujo, interferencia de su acción en el sitio blanco por la enzima lanosterol 14 demetilasa, alteraciones de otras enzimas de la biosíntesis del ergosterol y disminución de la permeabilidad de la membrana fúngica a la droga. Probablemente uno de los mecanismos más importantes es la disminución de la droga dentro de la célula (33).

Dentro de los mecanismos de la resistencia a los polienos se incluyen la disminución del contenido total del ergosterol de la célula, remplazado por alguno de los esteroles que ligan polieno y la reorientación o enmascaramiento del ergosterol existente. En general, el nacimiento de la resistencia es debido a cambios tanto cuantitativos como cualitativos en la membrana celular del hongo.

La resistencia primaria a la anfotericina ha empezado en paralelo con el incremento de las infecciones por nuevos hongos. Muchos de estos hongos muestran resistencia a la anfotericina B, pueden causar infecciones invasivas y con tasas altas de mortalidad. Aunque la Candida glabrata y krusei son usualmente consideradas sensibles a la anfotericina B, pero con MIC altas a los polienos en comparación con Candida albicans, e inclusive hay cepas aisladas resistentes a la anfotericina B en pacientes con cáncer bajo quimioterapia mielosupresiva por trasplantes de medula ósea. Afortunadamente la resistencia secundaria a la anfotericina B permanece limitada. La adquisición de resistencia a los polienos en especies tales como la Candida lusitanae y Candida guillermondi también se describen durante la terapia con anfotericina B. Además cepas de Criptococo neoformans muestran resistencia a los azoles y polienos en pacientes con HIV después de varias  terapias con azoles o azoles más anfotericina B (32,33).

Se están desarrollando nuevos componentes, con un mecanismo de acción completamente diferente, al como la inhibición de la síntesis del beta glicano (34).

Las lecciones aprendidas de la resistencia antimicótica deben promover programas de control y de uso apropiado de antifúngicos. El uso apropiado de las nuevas drogas disponibles también puede ser importante y otras medidas  complementarias como la terapia combinada, megadosis o inmunoterapia adyuvante.

Hongos emergentes

La palabra “emergencia” ha sido una de los  términos mal empleados. Stephen Morse define a las “infecciones emergentes” como las infecciones de aparición reciente en la población o que han existido pero se ha incrementado rápidamente la incidencia”. Igualmente en el texto de Infecciones Emergentes, se las define como “nuevas infecciones resistentes a fármacos cuya incidencia en humanos se ha incrementado dentro de las dos décadas pasadas o cuya incidencia amenaza en incrementar en un futuro  cercano” (16).

Las levaduras y hongos son ahora reconocidos como una causa de enfermedad humana como nunca antes. Esto no es debido al cambio en la virulencia de los hongos, sino más bien por cambios en el huésped. Estos cambios incluyen inmunosupresión secundaria a la pandemia por HIV, el avance en quimioterapia y en trasplante de órganos, el uso de corticoides y otros agentes inmunosupresores y finalmente pacientes con factores de riesgo como una  enfermedad grave, procedimientos quirúrgicos complicados, hospitalización prolongada en UCI que requieren procedimientos invasivos: catéteres intravasculares, peritoneal o urinario, etc.

Los hongos que una vez fueron considerados como saprófitos son ahora reconocidos como patógenos potenciales, algunos de los cuales son resistentes a todos los antifúngicos, y que causan infecciones invasivas graves; hongos filamentosos tales como Scedosporium  prolificans o Fusarium sp y algunos zigomicetos están causando infecciones letales que no responden a las terapias actuales. La resistencia primaria a  anfotericina B ha empezado en paralelo con el incremento de infecciones fúngicas invasivas causadas por hongos emergentes tales como Trichosporon  beigelii, Candida lusitaniae o Candida guilliermondii, hongos filamentosos del grupo de hialohifomicosis tales como Fusarium sp, Scopulariosis sp y  Scedosporium sp y ciertos hongos dematiaceos. Muchos de estos hongos muestran resistencia primaria o intrínseca a anfotericina B y pueden causar infecciones invasivas asociadas con alta mortalidad (16, 35).

Varios nuevos agentes antifúngicos se han introducido recientemente para el tratamiento de infecciones fúngicas. El laboratorio debería proveer una identificación precisa del agente etiológico, su especie, sensibilidad para asistir al médico en la toma  de la decisión terapéutica adecuada.

Conclusión

La candidiasis invasiva es un problema que va en incremento en los pacientes de la UCI, que causa una alta morbilidad, mortalidad e incremento de costos. La candidiasis invasiva tiene una incidencia alrededor de 2% en los pacientes de UCI, y que se ha incrementado entre 2 a 10 veces en las últimas dos décadas. Se debe optimizar la terapia antifúngica para lo cual es importante conocer las propiedades farmacológicas de estos agentes, la condición clínica del paciente, el costo, probabilidad de resistencia y datos microbiológicos.

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