Revista Bioreview Edición 47 - Julio 2015

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Situación actual de los conocimientos sobre la Hormona Anti-Mülleriana (HAM)

Extracto de Trabajo de Tesis Doctoral presentado por D. Josep Sanchis Pla. Director: Prof. D. F. Bonilla-Musoles.

Codirectores: Prof. Dr. D. F. Raga Baixauli, Prof. R. D. Oscar Caballero Luna.
Universitat de Valencia, Facultat e Medicina I, Odontología. Departamento de Pediatría, Obstetricia y Genecología.
Unidad Docente de Obstetricia y Ginecología. Departamento POG, Facultad de Medicina de Valencia
Septiembre de 2013

Resumen

La HAM es producida por las células de la granulosa de los folículos pre-antrales y antrales y su función fundamental es la inhibición de su desarrollo en las fases iniciales de la foliculogénesis manteniendo su expresión restrictiva hasta que estos alcanzan un estado de  desarrollo y madurez capaz de ser seleccionados para la fase de dominancia por efecto de la FSH. En la especie humana esto ocurre cuando los folículos antrales alcanzan un tamaño de 4-6 mm (Bonilla-Musoles et al., 2010c).

Una vez segregada se localiza en líquido folicular y en sangre periférica. Su concentración en suero es un reflejo del pool folicular, por lo que la reducción en la cuantía de folículos pequeños va acompañada de reducción en sangre circulante.

Numerosos investigadores coinciden hoy en considerarla un novedoso marcador de reserva ovárica, respuesta a las gonadotropinas, resultados cuantitativos y cualitativos en Reproducción Asistida (RA) (Seifer et al., 2002; Van Rooij et al., 2002; Fanchin et al., 2003a y b; Muttukrishna et al., 2004; Eldar-Geva et al., 2005; Hazout et al., 2004; Penarrubiaet al., 2005; Tremellen et al., 2005; Ficicioglu et al., 2006; La Marca et al., 2007 y 2009; Moawad et al., 2009).

La aparición de una baja respuesta a la estimulación con gonadotropinas exógenas supone la existencia de una imposibilidad, una dificultad o una resistencia por parte del ovario a su acción (Penarrubia et al., 2007). En un primer ciclo pudiera ser una simple fluctuación al azar (en general mujeres jóvenes y con niveles de FSH no elevados) lo que se conoce con el nombre de “regresión media”. Responderán probablemente bien en ciclos subsiguientes. No así en pacientes que no responden de forma permanente. Estas son más importantes y los mecanismos descritos del fallo serían: trastornos de la angiogénesis ovárica y/o folicular. Se ha postulado una menor capacidad por parte del ovario para desarrollar una adecuada red vascular responsable de la distribución de la FSH circulante o la presencia de una mayor resistencia en los vasos distales. El Doppler color parece sugerir la existencia de una microcirculación anómala alrededor de los folículos dominantes.

También se ha especulado que estas podrían tener una menor capacidad para producir factores angiogénicos locales tipo angiotensina o el VEGF lo que condicionaría un ambiente hipóxico en los folículos o una menor difusión de las gonadotropinas exógenas.

Interferencia en la acción ovárica de la FSH. Se ha planteado la existencia en el suero de proteínas de bajo peso molecular capaces de inhibir la unión de la FSH a su receptor. También se ha purificado en líquido folicular un factor de alto peso molecular que actuaría de  idéntica forma. Igualmente se conoce, en cerdas, un polipéptido estructuralmente similar a la Insulin-like growth factor-binding protein- 3 que bloquearía la producción de estradiol por las células de la granulosa bajo la acción dela FSH.

Disminución de factores intra-ováricos moduladores de la acción de la FSH. Se habla de la existencia de alteraciones autocrinas-paracrinas intra- ováricas capaces de reducir la producción de ciertos péptidos intra-ováricos que participan en la modulación de la acción de la FSH potenciando su efecto (IGF-1 y 2).

Polimorfismo del receptor de la FSH. Se ha planteado la posibilidad de que polimorfos de un único nucleótido en el gen para el receptor de FSH puedan dar lugar a sutiles modificaciones en la función del receptor que solo se manifestarían en casos de estimulación de  este.

Autoinmunidad. Se habla de que algunas mujeres producirían anticuerpos contra los componentes celulares del folículo, inhibiendo el crecimiento de las células de la granulosa o bloqueando el receptor para la FSH.

Habría pues tres grupos de bajas respondedoras:

  1.  Baja respuesta en jóvenes y con niveles normales de FSH.
  2.  Añosas con perfil endocrinológico anormal (FSH alta).
  3.  Jóvenes con perfil endocrinológico anormal.

El estudio de estos casos muestra que la población folicular a ser reclutada está disminuida independientemente de la edad cronológica y del perfil endocrinológico. Es decir que el fundamento fisiopatológico común es una reserva ovárica disminuida.

1.5.1 El concepto de edad reproductiva avanzada y deterioro de la reserva ovárica

La capacidad de respuesta del ovario al estímulo de las gonadotropinas es un reflejo directodel potencial del ovario definido como “su reserva” que está en función del pool de folículos primordiales y primarios existentes. Datos obtenidos a partir de la Epidemiología, la Clínica y la Biología Reproductiva demuestran que hasta un 10% de la población femenina está en situación de experimentar una reducción aceleradade su potencial reproductivo antes de los 32 años (Penarrubia et al., 2007). La edad reproductiva ideal esta entre los 20 y 24 años y disminuye a partir de los 35 de forma drástica y es crucial recordar que la reducción del número y calidad de los ovocitos remanentes esta íntimamente correlacionada.

La causa del deterioro de la calidad ovocitaria con la edad va unida a anomalías de la meiosis con el consiguiente incremento de la tasa de aneuploidias. El deterioro se debería a:

  • La acumulación de daños en el DNA del ovocito a medida que aumenta la edad.
  • La calidad ovocitaria estaría, en cierto grado, establecida desde la época fetal por ello los mejores ovocitos serian reclutados y ovulados antes, de forma que los de menor calidad constituirían la población residual de las mujeres mayores.
  • Los efectos de la edad en la calidad estarían mediados por un acortamiento de los telómeros que provocaría disrupciones del huso acromático. Dado que la actividad telomerasa es prácticamente inexistente durante la ovogénesis tardía, la longitud del telómero está predeterminada durante la ovogénesis fetal. Los ovocitos que se ovulan tardíamente serian aquellos que fueron creados tarde durante la ovogénesis fetal.

En resumen, el aspecto más importante de la reserva ovárica es que se trata de una función biológica más que cronológica y que, en consecuencia, el inicio de su declive es muy variable. Con frecuencia existe una discrepancia entre ambas, entre edad cronológica y  edad biológica o gonadal (Penarrubia et al., 2007).

Un reciente estudio (Jonson et al., 2004) ha sugerido la existencia de células germinales pluripotentes capaces de proliferar y de producir nuevos folículos en el ovario post-natal reemplazando a los folículos atrésicos,  es decir, contemplando el ovario como si fuera un testículo con capacidad indefinida para producir nuevos ovocitos (Gosden, 2004). Es muy probable que estas células representen las migratorias descritas en la embriología.

1.5.2 Planteamiento actual en Reproducción Asistida

Nos enfrentamos en los últimos años a un retraso en la edad de concebir, y con ello a una disminución progresiva en la reserva ovárica convertida hoy en la principal causa de infertilidad en la mujer.

Se han aducido varios motivos resumibles en:

  1. Aumento en el nivel  socio-económico.
  2. Incorporación de la mujer al mundo laboral.
  3. El mayor declive de la fertilidad a partir de los 30 años.
  4. El pool de folículos declinaría con la edad aunque de forma muy variable entre mujeres. (Nardo et al., 2008).
  5. La diferencia existente entre la edad biológica y la ovárica ya que difiere la cantidad con la calidad de los folículos. A mayor edad, más anomalías genéticas y cromosómicos ovocitarias, pero esta norma no se respeta en todas. (Ebner et al., 2006; Bonilla-Musoles,  2009).

El coste de las medicaciones empleadas con todas las técnicas de RA, el disconfort en las pacientes, el riesgo de complicaciones asociadas a la estimulación y la posibilidad de fracasos previsibles, justifican la necesidad de lograr una información clínica relevante antes  de iniciar los tratamientos. (Nardo et al., 2008).

Hoy día, cuando la seguridad y la relación coste/beneficio son la base de las técnicas de RA, no pueden aceptarse muy bajas o muy altas respuestas a la inducción.

Conocemos que el éxito reproductivo tras Fecundación In Vitro (FIV) depende de la edad. Por ello, esta per sé, es un factor predictivo importante que deberá tenerse siempre presente como primer eslabón diagnóstico y pronóstico. La relación entre edad biológica y  reserva ovárica puede ser muy variable, ya que esta está relacionada tanto con la cantidad como con la calidad del pool folicular que persiste.

Durante las dos últimas décadas se han propuesto numerosas hormonas y test como marcadores predictivos del pool restante,  destinados a mostrar su aspecto cuantitativo, posible respuesta ovárica y éxito del FIV (Bonilla-Musoles, 2009).

Muchos de ellos tras haber sido empleados en el diagnóstico predictivo de reserva, hoy son historia, solo aportan un valor relativo a la propia edad de la mujer o su valor predictivo o es muy deficiente o sigue pendiente de demostrar (Broekmans et al., 2006 y 2008).

Hoy sigue siendo preciso identificar dos grupos básicos de mujeres:

  • Aquellas relativamente jóvenes con reserva ya reducida,
  • Aquellas mayores, por encima de 37 años (más aún de los 40), que aún poseen un potencial de reserva satisfactorio.

De lograrse esta premisa, podrían individualizarse y optimizarse los tratamientos con pautas distintas de inducción o recurriendo a otras técnicas mucho más eficaces como, la ovodonación, de forma que se obtengan los mejores resultados reproductivos.

El conocimiento, o la medición directa del pool de folículos primordiales y primarios existente son imposibles, pero se ha visto que la determinación de los antrales está relacionada con la cantidad de folículos primordiales que posee. Por ello su medición se considera  uno de los aspectos cuantitativos del envejecimiento ovárico.

Faltan marcadores del aspecto cualitativo. El declive de la fertilidad relacionado con la edad no puede ser determinado con un test directo. Solo midiendo la cantidad puede obtenerse información indirecta respecto de la calidad.

La respuesta a la estimulación en el FIV es otra vía para medir la cantidad. La baja respuesta se considera un signo de disminución de reserva, aunque esta puede estar mediada por otros factores, como obesidad e IMC, o por ciertos  polimorfismos del receptor de la FSH (Eldar-Geva et al., 2005).

1.5.3 La Hormona Anti-mülleriana; su expresión y factores que la modulan

Se trata de una glicoproteína cimérica miembro de la superfamilia de los transforming growth factor beta (Moawad et al., 2009) que va ligada a un disulfuro, con un peso molecular de 140 KDa. El gen se localiza en el brazo corto del cromosoma 19, en la banda 19p 13.3. Tiene una longitud de 2754 bp y está dividido en 5 exones. La parte 3´del exón 5 codifica la parte inactiva de la molécula.

Su papel más fundamental es en la diferenciación sexual masculina. Se expresa fuertemente en las células de Sertoli desde la semana 8, manteniéndose en altos niveles hasta la pubertad. Induce la regresión de los conductos de Müller encargados del desarrollo de las trompas, útero y parte superior de la vagina.

Se presenta precozmente en ovarios fetales desde la semana 36, expresándose en las células de la granulosa de los folículos.

Es casi indetectable al nacimiento; inicia su incremento entre los 2-4 años y continúa hasta la pubertad tardía. Posteriormente permanece  estable mostrando un declive progresivo durante toda la vida reproductiva hasta que empieza la pérdida de la reserva ovárica, reflejando así la disminución del pool folicular.

Es indetectable en menopausia (Moawad et al., 2009; La Marca et al., 2009; Broer et al., 2009). La correlación entre el pool y la HAM es tan estrecha que se la ha propuesto para la predicción de la menopausia (Fanchin et al., 2003b; La Marca y Volpe, 2006b) (Esquema 2).

Esquema 2 (primer imagen a la derecha). A la izquierda niveles medios de HAM en suero a lo largo de la vida. A la derecha valores de HAM en el ciclo menstrual. Se han reportado valores indetectables de HAM después de las menopausia. A la derecha patrón circulatorio de HAM en una mujer joven y sana. Los valores de HAM se muestran estables a lo largo del ciclo. Día 0=día del pico de la LH. (Modificado de La Marca, 2010b; La Marca 2006a).

Los valores circulantes son solo la expresión de su origen ovárico, y ya son indetectables a los 3-5 días de una anexectomía bilateral (La Marca et al., 2010b).

No se altera durante el ciclo (La Marca et al., 2006a), el embarazo, la supresión hipofisaria con agonistas de la GnRH o el uso de anovuladores, como acontece con la FSH, Inhibina B, estrógenos, etc. (Broekmans et al., 2006; La Marca et al., 2010a) indicando que la   actividad ovárica FSH independiente no cíclica persiste incluso cuando se suprime la secreción pituitaria de hormonas.

Las células de la granulosa de los folículos primordiales no la expresan pero sí la de los primarios y los antrales hasta un tamaño < 6 mm.

El 75% de los folículos secundarios la expresan, pero la máxima expresión se localiza en los folículos preantrales y antrales pequeños mencionados. En folículos mayores la HAM está producida sobre todo en las células cercanas al ovocito y en algunas de las células que rodean el antro (Esquema 3).

Esquema 3 (segunda imagen a la derecha). Función de la HAM en los dos compartimentos principales del desarrollo folicular. En rojo el ovocito. En azul la granulosa. En amarillo el líquido folicular. La HAM se expresa en folículos primarios pequeños y grandes (fecha entrecortada) y en antrales  pequeños (flecha entera), siendo éstos los que contribuyen básicamente a sus valores séricos. El reclutamiento inicial tiene lugar como un proceso continuo, mientras el reclutamiento cíclico está conducido por un aumento en los niveles séricos de FSH al final del ciclo menstrual previo. Los efectos inhibitorios del HAM se muestran(a) en el reclutamiento inicial de folículos primarios del pool de folículos primordiales restantes y (b) sobre la sensibilidad de los folículos antrales a la FSH (Modificado de Broekmans, 2008).

Recientemente se ha demostrado que los ovocitos de los folículos preantrales tempranos, tardíos y preovulatorios estimulan los niveles HAM mRNA en las células de la granulosa de forma que depende del grado de desarrollo del ovocito.

Estos hallazgos sugieren que la regulación de la expresión de los genes de las células de la granulosa por parte del ovocito ocurre durante amplios periodos del desarrollo folicular y que la regulación ovocitaria de la expresión del HAM juega un papel en la coordinación intra e interfolicular del desarrollo de los folículos.

Continua siendo expresada en los folículos en crecimiento hasta que estos alcanzan el tamaño y estado de diferenciación (los 6 mm antes mencionados) cuando son seleccionados para la dominancia folicular por la acción de la SH. No se expresa en folículos atrésicos ni en las células tecales (Weenen et al., 2004).

El efecto inhibidor de la HAM sobre la sensibilidad folicular a la FSH probablemente juega un papel fundamental en el proceso de la selección folicular (Esquema 4).

Esquema 4. Expresión de la HAM durante toda la foliculogénesis y su relación con la FSH, inhibina B y estradiol. Al contrario de otros marcadores ésta refleja el número de folículos primordiales y en desarrollo inicial. FSH, E2 e Inhibina están conectadas por feedbacks  negativos. Por ello sólo son un reflejo indirecto del número de folículos antrales.

En ausencia de HAM (ratas carentes) los folículos primordiales son reclutados precoz y más rápidamente conduciendo a su rapidísimo agotamiento.

La reproducibilidad intercíclica de las mediciones de HAM ha mostrado ser más fiable que la FSH, Inhibina y recuento de folículos antrales (Van Rooij et al., 2005; Fanchin et al., 2005a).

Indudablemente, los niveles de HAM sérica se correlacionan con el contaje de folículos antrales y por esto resulta ser un poderoso predictor de la respuesta ovárica a la estimulación con FSH exógena (de Vet et al., 2002; Ficiciouglu et al., 2006; Van Rooij et al., 2002).

Los mecanismos reguladores de la expresión de la HAM ovárica aún son desconocidos, pero la expresión del receptor de la HAM en las células de la granulosa sugiere que juegan un papel en la fisiología ovárica. 

1.5.4 La Hormona Anti-mülleriana. Sus receptores

Ejerce sus efectos biológicos a través de un sistema heteromérico de receptores transmembrana consistentes en receptores serina/ treonina kinasa ligados a membrana simple, llamados tipo I y tipo II. El tipo II llamado HAM RII comparte especificidad de ligandos y el tipo I regula señales inhibitorias cuando es activado por el tipo II. Estos receptores se expresan en los órganos diana para la HAM: las gónadas y las células mesénquimas adyacentes a los conductos de Muller.

El gen humano para el HAM RII se localiza en el cromosoma 12 y está formado por once exones, distribuidos en 8 pares de kilobases.

Se localiza en el mesénquima alrededor de estos conductos y el anillo urogenital tanto del hombre como de la mujer. La pérdida de la función en el receptor tipo II, así como en los ligandos HAM causan la persistencia de los conductos Mullerianos.

No está clara la identidad de los receptores tipo I, especialmente en las gónadas, se han descrito ya tres receptores (ALK2, ALK - y ALK6).

1.5.5 El papel de la HAM en la fisiología del ovario

La activación de los folículos primordiales y su desarrollo están regulados tanto por factores internos positivos como negativos.

Esta hormona actúa como un regulador negativo de los estadios iniciales del desarrollo folicular (Esquema 5)  

Esquema 5 (tercer imagen a la derecha). La HAM inhibe el desarrollo desde folículos primordiales hasta los pre-antrales de pequeño tamaño (<6mm) (Modificado de Durlinger, 2002).

Es capaz también de inhibir al folículo en crecimiento FSH dependiente. Este efecto es el resultado de una reducción en la proliferación de células de la granulosa y concuerda con estudios in Vitro que mostraron que la administración exógena de HAM reduce la expresión  de aromatasa y el número de receptores LH en cultivos de células de granulosa.

En base a estas observaciones, se ha sugerido que la HAM sería uno de los factores involucrados en la respuesta de los folículos ováricos a la FSH durante el reclutamiento ovárico (Esquema).

1. Introducción

Algunos estudios han mostrado que es capaz de bloquear la proliferación de las células granulosa-luteinizadas humanas in vivo. Además la concentración en el líquido folicular es inversamente proporcional a los índices mitóticos de las células de la granulosa in vivo.  Esto sugiere que existiría un rol autocrino de la HAM sobre la maduración de los folículos.

Muy recientes investigaciones en primates (Thomas, 2009) empleando antagonistas de la GnRH y del VEGF (vascular endotelial growth factor) han mostrado que esta hormona probablemente actuaría a través de este factor vascular o bien que ambos estarían interconectados.

Cuando se han estudiado ratas homocigóticas sin actividad HAM se ha observado que disponen de más folículos preantrales y antrales pequeños en crecimiento y su pool de folículos primordiales se agota mucho antes. Los heterocigóticos disponen de una reserva intermedia.

1.5.6 Criterios de baja respuesta:

Entre un 2 y un 30% de las mujeres que se inducen resultan en una baja respuesta.

El porcentaje entre la población varía con la edad (mayor en  mujeres de más edad), con la definición de baja respondedora aceptada en el grupo a tratar y con la patología preexistente (endometriosis, cirugías, etc.)

Existen numerosos criterios de baja respuesta. Señalamos los que hoy día se consideran realmente de interés clínico (Bonilla- Musoles et al., 2010a; Broer et al., 2009):

  1. La cancelación de ciclos de  inducción previos por baja respuesta.
  2. Un numero de folículos dominantes el día de administración de la HCG o de la punción limitado. Se estima entre
  3. Número de ovocitos recuperados el día de la punción. La literatura varía entre menos de
  4. Dos o varios de estos criterios.

Se emplee el criterio que se emplee estas pacientes tienen definitivamente menos índices de gestaciones que mujeres de idéntica edad normo respondedoras.

1.5.7 Eficacia en la predicción de la baja respuesta

Una predicción de la baja o nula respuesta tendría un enorme impacto clínico ya que permitiría:

  • Aconsejar el tratamiento en aquellas mujeres con alto riesgo de cancelación, baja o nula respuesta (Fleming et al., 2006). Disponer de medios para la correcta información de riesgos/beneficio del tratamiento.
  • Optimizar las estrategias de inducción empleando regímenes apropiados. Ajustar dosis de FSH independientes de edad y del IMC (Nelson et al., 2007 y 2009; Gnoth et al., 2008).
  • Contribuiría a disminuir el número de cancelaciones.
  • Evitaría riesgos quirúrgicos.
  • Jugaría un papel central en mujeres jóvenes bajas respondedoras.
  • Jugaría un papel central en ovodonadoras con buena respuesta y mala calidad ovocitaria.
  • En mujeres de edad avanzada ayudaría a identificar aquellas que si dispondrían oportunidades si se demostrara que es de esperar una respuesta normal a la inducción (La Marca et al., 2010b).
  • Eliminaría costes innecesarios al sistema sanitario.
  • Eliminaría el estrés psicológico resultante de la ansiedad en la esperanza de concebir y del fracaso subsiguiente así como desagradables reacciones con el médico.

Entre todos los marcadores del estatus folicular (edad, FSH basal, inhibina B, RFA, volumen ovárico, test dinámicos y realización de un FIV-TE), hoy se le concede el máximo interés debido a su fiabilidad y seguridad como predictor reproductivo de la reserva y éxito del  FIV. Una de sus mayores ventajas con respecto a hormonas y test dinámicos sería la ausencia de cambios cíclicos. Sin embargo esta, ha sido puesta en duda por algunos autores (Hadlow et al., 2013).

Lamentablemente, y esto es importantísimo, el valor predictivo de la  HAM en la baja respondedora no es absoluto, tiene falsos positivos y negativos (Fanchin et al., 2003a; Broekmans et al., 2006). Especialmente los casos de falsa positividad pueden tener consecuencias muy negativas para la pareja ya que pueden llevar a una  información incorrecta para iniciar una FIV. Además es bien conocido que casos de baja respuesta logran quedar gestantes (Klinkert et al., 2004; Van der Gaast et al., 2006) en particular las mujeres jóvenes (Lashen et al., 1999; Ulug et al., 2003).

¿Qué significan valores de HAM bajos antes de la FIV?

Que es muy probable que el ciclo sea cancelado, que se produzca una muy baja respuesta con resultados de no transferencia o con índices de éxito muy reducidos.

Se trata de un grupo de pacientes de muy difícil manejo pues se conoce existe entre un 10 y un 20% de  casos de falsa positividad, es decir la HAM no debería emplearse para excluir casos de FIV (Satwik et al., 2012).

Cuando se ha pretendido emplear con el fin de intentar no recurrir a procedimientos de RA se han usado valores de corte para identificar a este grupo entre  0,70 y 0,75 ng/mL, que clasifican, con una sensibilidad del 75% las bajas respondedores, sin embargo la prevalencia de mujeres jóvenes con estos valores o inferiores y que pueden responder no es despreciable (15%).

Por ello se ha propuesto que solo sean rechazadas aquellas mujeres con valores inferiores a 0,1-0,35 ng/mL (Muttukrihna et al.,2005; Lekamge et al., 2007). Por supuesto un límite de corte realmente bajísimo.

Cuando se ha pretendido emplear con el fin de individualizar el tratamiento no se ha demostrado beneficio alguno. El empleo de muy altas dosis de gonadotrofinas solas, con agonistas o antagonistas está en plena discusión (Popovic-Todorovic et al., 2003; Klinkert et al., 2005).

¿Qué significan valores normales de HAM antes de la FIV?

Podría anticiparse que probablemente serán normo respondedoras con buen pronóstico. Incluso podrían proponerse protocolos de inducción con dosis bajas de gonadotrofinas.

¿Qué significan valores altos de HAM antes de la FIV?

Probablemente son pacientes con riesgo de alta respuesta y síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO). Deberían ser informadas.

Sin duda son los casos que se beneficiarán de protocolos individualizados de tratamiento (empleo de bajas dosis de FSH y antagonistas). Además se beneficiarían de uso de agonistas para desencadenar el pico de la LH que prácticamente elimina el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO).

Valores de referencia

Es escasa la literatura que muestra valores límite de HAM que separen mujeres de buen y mal pronóstico. Serían de desear no curvas ROC, como las que aportan, sino valores cuantificados y éxito correspondiente. Sería de desear, igualmente, valores de referencia en  idénticas unidades (emplean pmol/L; ng/mL; ugr/L; etc.). Podemos calcular las unidades de ng/mL a pmol/L, multiplicando el valor por 7.14.

Ejemplos:

  • Una media cuyo límite es 2,7 ng/mL (Silberstein et al., 2006).
  • Un límite de 18 pmol/L (2,54 ng/mL) para predecir el embarazo.
  • Un límite de 4,9 pmol/L (0,69 ng/mL) discriminaría entre ciclos que se cancelan y evolucionan (Penarrubia et al., 2005; Broer et al., 2009).
  • Un límite de 8,1 pmol/L (1,13 ng/mL) predeciría la baja respuesta en un ciclo FIV siguiente con una sensibilidad del 80% y especificidad del 85% (Tremellen et al., 2005).
  • Un límite de 2 ng/mL (14.20 pmol/L) tendría un valor predictivo de baja respuesta con una sensibilidad del 87% y especificidad del 64% (Muttukrishna et al., 2005).
  • Teniendo en cuenta que las formas extremas de respuesta ovárica, baja e hiperestimulación, se asocian con una calidad ovocitaria mala, se decidió dividir a las pacientes empleando el percentil 25 (1,65 ng/mL) y el 75 (4,54 ng/mL) para identificar la cohorte normal   (1,66 – 4,62 ng/mL) (Ebner et al., 2006) (tabla 1).

Tabla 1. Comparación de datos demográficos y detalles de la estimulación ovárica controlada (HOC) con respecto a valores basales de HAM. Valores de media ± desviación estándar HAM ng/mL; estradiol (E2) el día de la ovulación. FSH y LH el día +3; *P<0.05 versus grupo 2 y **P<0.001 versus grupo 3; ***P <0.05 versus otros grupos; ****P<0.001 versus otros grupos; *****P<0.001 versus grupo 3. (Modificado de Ebner 2006). Todo ello es trascendental pues estudios prospectivos en grupos de pacientes seguidas entre 1 y 7  mostró que el recuento de folículos antrales (RFA), el nivel de FSH y el de inhibina B no variaron mientras que la HAM disminuyó un 38% (Van Rooij et al., 2004).

Estos resultados coinciden con recientes investigaciones en las que la HAM ha sido determinada para estimar su valor en función de la edad (La Marca y Volpe, 2006b). Se observó una buena correlación entre edad en la menopausia y declive de esta hormona, apoyando la hipótesis de que esta predice el comienzo de la menopausia.

Puede concluirse que, comparado con otros marcadores, refleja mejor el declive continuo del pool con la edad (Van Rooij et al., 2004). Este declive está ya presente, unos trece años, antes de que aparezcan los cambios clínicos.

En un estudio multicéntrico publicado el 2011 (Almog et al., 2011), encontramos normogramas que muestran la correlación entre la edad y los diferentes percentiles de HAM en mujeres infértiles sin ovarios poliquísticos. Estos normogramas pueden proporcionar una referencia al clínico para el manejo de estas pacientes. Sin embargo, concluyen que futuras validaciones con estudios longitudinales son necesarias.

Eficacia de respuesta a la inducción

La primera publicación como marcador de respuesta ovárica a las gonadotropinas data del año 2002 (Seifer et al., 2002) y mostró que valores altos se asociaban con una superior captación de ovocitos.

Esto ha sido confirmado en estudios prospectivos y retrospectivos (Van Rooij et al., 2002; Fanchin et al., 2003a; Penarrubia et al., 2005; Ficicioglu et al., 2006; La Marca et al., 2009; Nardo et al., 2008; Broer et al., 2009).

La misma literatura muestra que es superior en  la predicción de la respuesta ovárica a la edad, FSH, estradiol e inhibina, mientras que sería semejante al RFA (Barad et al., 2009). Incluso se afirma, con razón, que esta es un marcador directo de la reserva ovárica, mientras que el resto de hormonas lo son indirectas  (Fleming et al., 2006).

Un meta análisis sobre 13 publicaciones (Broer et al., 2009) señaló que la sensibilidad diagnóstica para el conjunto de marcadores varía entre el 40% y el 91% y la especificidad entre el 64% y 48%, pero no hubo diferencias evidentes de que fuera mejor predictor que el RFA, aunque sí, con el resto de marcadores.

La HAM tendría la ventaja de no mostrar variaciones cíclicas, por ello considera debería determinarse en todos los ciclos previamente al inicio de la estimulación.

Un reciente trabajo (Fanchin et al., 2007) ha estudiado las concentraciones en líquido folicular en casos de FIV. Comparando las determinaciones con las tasas de implantación, transfiriendo solo un pre embrión y con los resultados de embarazos clínicos se observó una mayor tasa a mayores concentraciones.

Eficacia como predictora de la FIV

Los niveles de HAM disminuyen gradualmente durante la administración de FSH en la hiperestimulación, debido al feed-back negativo de esta segunda sobre la primera (Muttukrishna et al., 2005).

Esta reducción también puede ser explicada por el aumento supra- hipofisario de los niveles de estradiol. Este último ha sido implicado como un regulador negativo tanto de la HAM como del HAM RII mRNA. Más aún, la disminución del HAM en mujeres tratadas con FSH puede ser el resultado del crecimiento folicular inducido por esta, haciendo así que estos folículos pierdan su expresión de HAM.

Durante la estimulación los niveles de HAM se correlacionan positivamente con el número de folículos antrales pequeños, pero no de los grandes, y con los valores de inhibina B. Estos niveles disminuyen gradualmente durante la hiperestimulación, probablemente reflejando la reducción dramática en el número de folículos antrales pequeños confirmando así la escasa expresión de la HAM cuando los folículos son grandes. Parece pues (Fleming et al., 2006) que no deben
determinarse sus valores durante la estimulación.

Estudios prospectivos en mujeres sometidas a FIV comparando hormonas, folículos antrales, ovocitos recuperados y éxito gestacional han mostrado que los ovarios de las pacientes normo respondedoras con HAM alta tenían un numero de folículos antrales  significativamente mayor, y que los valores séricos de HAM se correlacionaban con folículos antrales, folículos recuperados, edad, inhibina B y FSH (Muttukrishna et al., 2005).

Estos resultados hacen suponer que su determinación en mujeres normales permitiría, aunque se desconoce el tiempo, conocer el pronóstico reproductivo para años posteriores, lo cual sería de enorme interés en la situación actual de la prolongación de la edad para la primera gestación.

Igualmente los valores de HAM fueron predictivos en el éxito del FIV, mucho más que la edad, la FSH, la inhibina B o el estradiol (Singer et al., 2009).

Estudios retrospectivos han mostrado que valores de HAM de 1,1 pmol/L se asociaron con fallo total de FIV. Lamentablemente estos valores son demasiado bajos.

Estos hallazgos se han confirmado en estudios prospectivos. Usando un índice de corte de 1,13 ng/mL, la HAM predijo la reserva con una sensibilidad del 80% y una especificidad del 85% (Tremellen et al., 2005).

Se ha observado que los valores de HAM fueron 10 veces inferiores en ciclos cancelados.

Semejante cosa ocurre con los datos referentes a índices de gestaciones en la FIV.

Varios trabajos han intentado hallar un valor de corte que permitiera diferenciar aquellas con posibilidad/imposibilidad de gestación (Hazout et al., 2004; Eldar-Geva et al., 2005; Kwee et al., 2008; Elgindy et al., 2008).

Un grupo de 165 mujeres no seleccionadas  sometidas por primera vez a FIV fueron divididas en 3 grupos según valores séricos, edad, IMC, FSH y RFA. (Nardo et al., 2008) (Tabla 2).

Tabla 2. Demografía de las pacientes, valores basales de FSH, HAM, y RFA. Los valores están representados ± SD. NS = No significativo; RFB = Recuento de folículos antrales. (Modificada de Nardo, 2008).

Se observó una correlación significativa en casos con concentraciones extremas llegando a afirmarse que sería plausible que en un futuro próximo tanto la FSH, LH, Estradiol basal, pudieran ser reemplazados por esta determinación. Hay autores que ya la recomendaron en su momento (Fleming et al., 2006).

Un límite de corte de 1,0 ng/mL tendría una sensibilidad del 87 % y una especificidad del 67% para baja respuesta. La combinación de baja concentración sérica y baja respuesta al FIV reflejaría sin duda un mal pronóstico.

A pesar de su extraordinario interés está por definir el umbral mínimo que debe ser aceptado para considerar baja respuesta y no tener que recurrir a FIV-TE.

Una reciente publicación (Raine-Flenning et al., 2008) muestra que induciendo a pacientes por bajo de estos umbrales existe un índice de cancelaciones muy alto, casi del 20%, en otro 20% no se obtuvieron embriones para transferir, pero en aquellas transferidas aún se lograron un 35% de embarazos.

Sin embargo, la opinión mayoritaria cree que no es posible establecerlo (Van Rooij et al., 2002; Fanchin et al., 2003a; Penarrubia et al., 2005; Ficicioglu et al., 2006; Ebner et al., 2006; Kwee et al., 2007;  Smeenk et al., 2007). La respuesta no fue la esperada, pues tanto la HAM como el recuento de folículos antrales RFA, solo valoran el pool de folículos sensibles a la FSH que queda.

Estas investigaciones muestran, y con mucha lógica, que los resultados dependen de  numerosos otros parámetros, muchos de ellos sin relación directa con la HAM.

  • El RFA precisa de ecografistas avezados así como disponerde ecógrafos de alta resolución. Entrarían aquí las nuevas tecnologías 3D-4D por nosotros empleadas y apenas difundidas (Bonilla-Musoles et al., 2009).
  • Sin embargo, y en pro de la situación actual, se ha observado que el RFA realizado al inicio del ciclo por varios ecografistas, tiene escasa variabilidad inter-observadores, lo mismo que cuando se ha realizado en varios ciclos consecutivos (Kwee et al., 2007).
  • Otros factores pronósticos fundamentales sin relación con la HAM son la calidad embrionaria, la técnica de la transferencia, la receptividad endometrial, etc. (Boomsma y Macklon, 2006).

Por ello se ha llegado a proponer (Eldar-Geva et al., 2005) que solo conociendo la respuesta tras varios ciclos consecutivos de estimulación podría sospecharse la capacidad real reproductiva. Sin duda esta aseveración sería de un coste económico inaceptable.

Numerosos investigadores proponen últimamente combinar mediante diversas variables, varios de estos marcadores (FSH, HAM, E2, inhibina, RFA y edad) lo que proporcionaría una sensibilidad del 87% y una especificidad del 80% para baja respuesta. Todos estas  variables en realidad complican más que ayudan (Muttukrishna et al., 2005)

Existe un trabajo que la relaciona con la natalidad (Nelson et al., 2009) y que describe un dramático aumento a medida que los valores fueron mayores.

En tanto en cuanto, no se dispongan de  valores de referencia internacionalmente aceptados, proponemos emplear los siguientes (tabla 3).

Tabla 3. Valores de referencia según categoría predictiva.

Eficacia como predictora de la baja respuesta

Numerosos autores han investigado su utilidad en la predicción de la baja respuesta (Tabla 4)

Tabla 4. Sensibilidad (S), Especificidad (Esp) y definición de baja respuesta del HAM en la predicción de la baja respuesta a la estimulación con gonadotropnas (La Marca, 2010b).

Los rangos de sensibilidad y especificidad oscilan entre el 44-100 % y 41-96 % respectivamente. No todos muestran una sensibilidad (>0.75) y especificidad (> 0.85) óptimas. (La Marca et al., 2010b).

En la siguiente tabla se resumen todos los estudios retrospectivos y prospectivos que encontraron una relación entre el número de ovocitos recuperados y los niveles séricos de HAM, incluidos en la revisión realizada por La Marca y su grupo. La mayoría de autores comparó HAM con edad y otros marcadores hormonales (FSH, estradiol e inhibina B), pero solo unos pocos estudios compararon los niveles de HAM con marcadores ecográficos de reserva ovárica (Tabla 5). El balance de los estudios publicados parece indicar que la HAM es mejor marcador predictivo de respuesta ovárica que la edad, la FSH, el estradiol y la inhibina B.

Tabla 5. HAM como marcador de la respuesta ovárica en el control de la estimulación. Comparación con otros predictores. R=Correlación entre HAM sérica y número de ovocitos recuperados. ?= Mejor que. X= peor que. = = igual que. (La Marca, 2010b).

Eficacia como predictora de la calidad ovocitaria

Se ha descrito su correlación con la calidad ovocitaria (Hazout et al., 2004, Ebner et al., 2006; Silberstein et al., 2006; Cupisti et al., 2007; Barad et al., 2009) y con la morfología embrionaria (Silberstein et al., 2006). Los niveles serian un potente predictor tanto del pool  como de la calidad ovocitaria (Ebner et al., 2006). Valores extremos confirmarían estos asertos:

Señalan que:

  • Los valores medios en edad reproductiva serían 3,39 + 2,11 ng/mL, con desviaciones de 0,13 a 10,37 ng/mL.
  • Los valores medios en ciclos transferidos serían de 3,46+2,24 ng/mL.
  • Los valores en aquellos casos en donde no hubo transferencia (ciclos cancelados) fueron mucho menores (media de 1,15+1,28 ng/mL).

Distinguen tres grupos de pacientes:

  • Grupo 1: valor menor de 1,66 ng/mL
  • Grupo 2: de 1,66 a 4,54 ng/mL 
  • Grupo 3: más de 4,54. ng/mL

El grupo uno necesitó mucha mayor cantidad de gonadotropinas, se obtuvieron menos ovocitos y los valores de estradiol sérico fueron inferiores. La cancelación de ciclos estuvo fuertemente correlacionada con estos niveles bajos.

Valores por bajo de 1,66 ng/mL y por encima de 4,62 mostraron ovocitos de peor calidad. La calidad (Ebner et al., 2006) fue estudiada microscópicamente en las blastómeras determinando las anomalías, granulaciones oscuras centrales, vacuolizaciones y agregación del retículo endoplasmático liso.

Respecto de los resultados en la fecundación, la posterior evolución hasta blastocisto y la morfología, los grupos uno y tres no se vieron afectados por la concentración sérica de HAM. Sin embargo, la calidad ovocitaria fue muy superior en el  grupo dos (tabla 6).

Tabla 6. Número y calidad de los ovocitos con relación a distintos niveles de HAM. PVS = Espacio perivitelinos; REL = Retículo endoplasmático liso; *P<0.05 versus grupo 1; **P<0.01 versus grupo 3; ***P<0.01 versus otros grupos; ****P<0.001 versus otros grupos.  (Modificada de Ebner, 2006).

Aproximadamente la mitad de los ovocitos procedentes de pacientes con HAM normal no estaban afectados en comparación con solo un tercio en las bajas y altas respondedoras.

La posible explicación podría estar en que como consecuencia de que la HAM se produce en las células de la granulosa en estadios foliculares tempranos, valores bajos se asocian con fallo en la expresión de las células de la granulosa y así podría lesionar de forma irreversible al gameto. Esto está en línea con los hallazgos de que el rasgo negativo predominante en el grupo de HAM bajo es la granulación central oscura del citoplasma, un fenómeno que se piensa acontece precozmente en la maduración ovocitaria.

A pesar de que las inclusiones citoplasmáticas (excepto  la vacuolizacion) que no alteran el desarrollo  posterior, fueron las anomalías más frecuentes en el grupo 2.

En el grupo 3 lo ha sido la agregación del retículo endoplasmático. Esto refuerza publicaciones recientes que denotan la relación entre apelotonamientos de retículo endoplásmico y mayores niveles de estradiol.

Silberstein (Silberstein et al., 2006) encuentra embriones de mejor morfología y comportamiento en la división en pacientes con HAM >= de 2,7 ng/mL comparadas con valores menores.

En este aspecto (Jee et al., 2008) se han relacionado los niveles de esta hormona y la inhibina B con el número y la calidad de ovocitos inmaduros obtenidos tras la administración de la HCG. Ambas hormonas se correlacionaron perfectamente con la inmadurez, indicando que serían buenos predictores para determinar en ciclos FIV la calidad ovocitaria obtenida.

Las escasas investigaciones existentes no parecen mostrar la misma relación que se observa entre concentración de HAM en líquido folicular (ver después) con los valores en sangre periférica.

La primera investigación (Silberstein et al., 2006) si la halló y pudo discriminar entre los de alto y bajo potencial de implantación. En consecuencia lo que se observó fue capacidad de implantación pero no índice de embarazos. No se ha hallado una correlación consistente entre HAM, morfología embrionaria e índice de aneuploidias embrionarias (Lie Fong et al., 2008). No está pues evidenciado que sea un marcador de calidad.

La mayoría de estudios que la han relacionado para predecir la gestación tras FIV indican que no es consistente. Solo tres investigaciones, prospectivas (Eldar-Geva et al., 2005; Elgindy et al., 2008) o retrospectiva (Lekamge et al., 2007) han mostrado una correlación positiva, pero el número de casos investigados era pequeño.

Solo ha aparecido una publicación que relacione valores HAM e índice de nacimientos tras FIV (Nelson et al., 2007) observando que este era inmensamente mayor en aquellas con valores basales altos. Sin embargo solo fue estadísticamente significativo para valores < 7,8 pmol/L. Por encima de estos valores no hubo diferencias. Por tanto la HAM no parece predecir entre embarazo y no embarazo, simplemente parece identificar aquellas con baja o alta probabilidad de gestación, un hecho que está, sin duda, relacionado con la buena correlación existente entre los valores basales de HAM y el número de ovocitos que se recuperan (Nelson et al., 2007 y 2009).

En resumen, parece que los aspectos cualitativos ovocitarios y embrionarios no pueden predecirse mediante estas determinaciones.

1.5.8 La HAM como marcador de la reserva ovárica en la mujer de edad avanzada

Con el avance de la edad existe una disminución en la función reproductiva debido a la reducción de la reserva folicular y a la propia calidad ovocitaria.

Hasta el momento, los marcadores más empleados han sido el incremento de la FSH, la disminución de inhibina B y el RFA. La HAM es el más novedoso.

Cuando se han estudiado estos valores en espacios de tiempo de hasta 7 años, se ha observado una reducción del 40% de la HAM que no se correlacionó con FSH, inhibina B y RFA. La HAM fue el único marcador que mostró una  disminución longitudinal en el tiempo (de Vet et al., 2002).

En relación con otros marcadores, la HAM refleja mejor el continuo declive del pool ovocitos/folículos. La disminución de la HAM con el aumento de la edad aparece antes que otras variables indicando que probablemente sea el mejor marcador de la edad ovárica y la  transición a la menopausia.

1.5.9 Importancia de la HAM en disfunciones ováricas 

Estudios de HAM a lo largo de la vida han mostrado que en circunstancias fisiológicas en que las gonadotropinas están disminuidas (embarazo) o patológicas (hipofisectomía, fallo hipotálamo-hipofisario) no se modifican sus valores circulantes.

La placenta tampoco altera a esta hormona, demostrando que el reclutamiento folicular inicial no está abolido en el embarazo.

Se ha sugerido así, que su determinación aportaría información en la valoración diagnóstica del hipogonadismo secundario.

Se ha valorado en casos de amenorrea hipergonadotrópica (FOO) e hipogonadotrópica (amenorrea funcional hipotalámica). Los valores son normales en esta segunda, lo que indica que el reclutamiento folicular inicial no está abolido, y son indetectables o muy bajos en el 83% de los FOO’s. De hecho se ha empleado esta hormona para identificar el FOO incipiente en mujeres jóvenes eumenorreicas con hiper gonadotrofismo moderado, ya que esta hormona precede al comienzo de las irregularidades cíclicas.

Por ello que tiene un inmenso campo diagnóstico en mujeres tratadas con quimio o radioterapia, operadas de ovarios o endometriosis.

Mención especial merece el Síndrome de Ovarios Poliquísticos. Estas pacientes muestran un desarrollo folicular incrementado comparado con mujeres normales. 

Se aprecia un aumento de la síntesis por las células de la granulosa dos a tres veces superior, lo que sugiere que el desarrollo alterado folicular ya está presente en la infancia y pubertad.

El incremento sería debido pues a:

  • Acumulación excesiva de folículos antrales.
  • Aumento de la secreción de HAM por las células de la granulosa de estos.

Los valores parecen estar en relación con la severidad del síndrome ya que son más altos en aquellas insulin-resistentes y en las amenorreicas. Quizás la HAM juegue un rol en la anovulación de la patogenia del síndrome.

La administración de metformina se asocia con reducción de los valores lo que sugiere que podría ser empleada para comprobar la eficacia del tratamiento (Tomova et al., 2011).

La obesidad se asocia a reducción de la fertilidad y a abortos incluso en aquellas con ciclos ovulatorios.

Estas muestran valores inferiores de inhibina B y HAM a pesar de disponer de recuento de folículos antrales normales. Parece que se debe a factores intrínsecos de la obesidad no relacionados con la reserva ovárica.

Finalmente se ha sugerido una reducción de la reserva en fumadoras (Freour et al., 2008) consumidoras de alcohol (Nardo et al., 2008) según la raza y la etnia (Seifer et al., 2009).

1.5.10 Predicción de la respuesta cuantitativa ovárica en RA

Es predictiva de la alta respuesta a FSH, por lo que serviría como un test para predecir la aparición del síndrome de hiperestimulación (SHO).

Se conoce la existencia de una relación dosis/respuesta entre la HAM y la respuesta ovárica a la FSH, lo que lleva a la hipótesis que una alta respuesta a la inducción resultaría de la existencia de concentraciones basales altas de HAM.

Presentamos los escasos trabajos existentes en este sentido (Tabla 7).

Tabla 7. Valores basales de HAM en mujeres con respuesta normal, respusta alta en control de estimulación ovárica y síndrome de hiper-estimulación ovárica (SHO). Respuesta excesiva cuando se recuperaron: a ? 18; b ? 20; c ? 16; d ? 21 ovocitos. (La Marca, 2010b).

Se han publicado 4 estudios prospectivos (Nardo et al., 2008; Nelson et al., 2007; Raine-Fenning et al., 2008; Kwee et al., 2007; Lee et al., 2008) que determinan puntos de corte para la predicción de la alta respuesta y el síndrome de hiperestimulación ovárica (tabla 8).

Tabla 8. Valores de corte de HAM para la predicción de la alta respuesta y SHO. Respuesta excesiva cuando se recuperan: a: más de 20; b: ? 21 ovocitos. (La Marca, 2010b).

Se ha descrito que la HAM sería igual de predictiva que el estradiol y RFA y mejor que la edad y el índice de masa corporal (IMC) para identificar mujeres que lo desencadenarán y que el valor de referencia seria de ?3,5 ng/mL (Nardo et al., 2008). Valores basales de  HAM predecirían el SHO con una sensibilidad del 90,5% y una especificidad del 81,3% para un límite de corte de 3,36 ng/mL lo que sugiere que la respuesta aumentada y el SHO estarían causados por la administración de gonadotropinas a mujeres con “reserva ovárica  aumentada” (Lee et al., 2008), algo que ya fue evidenciado anteriormente (La Marca et al., 2007) comparando con la edad FSH, estradiol e inhibina B. La HAM sería superior y comparando con el RFA los resultados muestran un valor predictivo semejante.

Consecuentemente la determinación de HAM previa a la administración de gonadotropinas podría aportar información para administrar protocolos con dosis más bajas. Los valores declinan durante la administración de gonadotropinas (Fanchinet al., 2003a y 2003b;  Fanchin et al., 2005a; La Marca et al., 2004a y 2004b). Esta reducción se debe, probablemente, a:

  • Un feedback negativo directo o indirecto de la FSH exógena sobre la HAM.
  • Por el aumento supra-hipofisario de los niveles de estradiol. Este último ha sido implicado como un regulador negativo tanto de la HAM como del HAM RII mRNA.
  • La disminución de la HAM en mujeres tratadas con FSH puede ser el resultado del crecimiento folicular inducido por esta, haciendo así que estos folículos pierdan su expresión de HAM, probablemente la causa fundamental.

La prevención pues, deberá hacerse meses o días antes del inicio de la inducción.

A pesar de la ausencia de cambios cíclicos en la HAM, y por estos motivos, debe evitarse su determinación una vez iniciada esta o el día de la punción. Son de esperar valores más bajos.

Numerosos trabajos han encontrado una correlación positiva con el número de los ovocitos recuperados (ver tabla 2). Valores altos el día +3 de estimulación se asocian a una mayor captura (Seifer et al., 2002). Los valores fueron dos a tres veces superiores en aquellas  que se recuperaban > 11 comparados con aquellas que se recuperaron < 6.

También se ha comparado con el número de ovocitos reclutados (Ficicioglu et al., 2006; McIlveen et al., 2007) llegándose a la conclusión que la HAM sería igual o más predictiva, si bien no existe unanimidad (Eldar-Geva et al., 2005; Kwee et al., 2007).

En resumen puede concluirse que el RFA y la HAM tiene un poder de predicción semejante en el número de ovocitos que se reclutarán (Broer et al., 2009).

1.5.11 Predicción de la respuesta cualitativa ovárica en RA

Hoy está totalmente reconocido que el éxito de las Técnicas de Reproducción Asistida (TRA) está relacionado con la calidad más que con la cantidad de ovocitos recuperados. Como el estatus de la reserva ovárica incluye a ambas la HAM refleja no solo la respuesta  cuantitativa sino la cualitativa, de aquí que numerosos investigadores hayan encontrado una correlación positiva significativa con la calidad (Hazout et al., 2004; Ebner et al., 2006; Fanchin et al., 2007; Silberstein et al., 2006; Cupisti et al., 2007). Con el fin de clarificar la compleja relación entre calidad ovocitaria/embrionaria e índices de implantación y gestación comentaremos los estudios existentes de HAM en líquido folicular y en suero (Fanchin et al., 2007; La Marca et al., 2010b).

Estudios en líquido folicular

Dos trabajos (Fanchin et al., 2005b y c) han estudiado las concentraciones en líquido folicular obtenido de folículos (pequeños y grandes) el día de la captación folicular, y comparados con las concentraciones de E2 y andrógenos. Estas fueron tres veces superiores en los  folículos pequeños confirmando que su producción en las células de la granulosa declina a medida que maduran.

Tanto en los folículos pequeños como en los grandes halló una correlación positiva con el número de folículos antrales pequeños del día + 3 del ciclo previo, con los folículos en crecimiento el día de la administración de la HCG y el número de ovocitos recuperados.

Estos resultados indican que los niveles de la HAM periférica no son dependientes exclusivamente del número de folículos sino que también está modulada por la habilidad folicular individual de producir HAM. Por ello valores elevados de HAM periférica indican no solo que el número de folículos antrales está aumentado sino también que cada folículo probablemente produce más HAM de forma individualizada. Esto ofrece un concepto nuevo sobre la asociación que se ha publicado entre HAM periférica y potencial ovárico de fertilidad llevando a especular si valores séricos de HAM reflejarían la respuesta a la inducción no solo cuantitativa sino cualitativa folicular.

En otro trabajo (Fanchin et al., 2007) estudiando ciclos con un solo folículo dominante se comparó la concentración de HAM en líquido folicular con la calidad de ovocitos, embriones generados, índices de implantación, de embarazo y de embarazos en curso. Se observó que los índices de implantación y embarazos en curso aumentaron drásticamente comparando los casos de baja con alta concentración. La morfología embrionaria fue similar en ambos grupos lo que indica que la HAM folicular sería un factor adicional en la selección de los ovocitos. Estas investigaciones resultan de interés clínico para aquellos países en los que el cultivo embrionario y la transferencia están limitados legalmente.

Semejantes investigaciones han sido repetidas analizando también la inhibina B (Wunnder et al., 2008a y b) transfiriendo solo un pre-embrión. Se observó una mayor tasa de embarazos a mayores concentraciones de HAM e inhibina B. Igualmente se observó una correlación positiva con E2 y negativa para FSH (Dumesic et al., 2009).

Aunque parece existir una relación entre concentración en líquido folicular, calidad ovocitaria, embrionaria e índice de gestaciones, está aún por confirmar.

Estudios en suero 

Aunque los estudios en líquido folicular parecen indicar que la HAM puede ser útil en la predicción de la calidad ovocitaria y embrionaria y de embarazo, no se puede decir lo mismo en cuanto a la HAM medida en suero. Son pocos los estudios que concluyen que la HAM  pueda dar información relevante acerca de los ovocitos, calidad embrionaria y resultados gestacionales (La Marca et al., 2010b).

Silberstein y colaboradores (2006) encontraron que la HAM sérica medida el día de la administración de la HCG se correlacionó con la calidad de los embriones obtenidos, permitiendo discriminar entre embriones de alto y bajo potencial de implantación. En consecuencia, la tasa de implantación, pero no la de embarazo, fue más alta en el grupo con niveles de HAM más altos (Silberstein et al., 2006). Sin embargo, se ha demostrado que no existe una correlación consistente entre la HAM sérica y la morfología embrionaria y la tasa de aneuploidías embrionarias (Lie Fong et al., 2008).

La gran mayoría de estudios que han investigado la relación de la HAM con la tasa de embarazos tras FIV concluyen que no es útil en la predicción del éxito reproductivo. Solo pocos estudios reportaron un valor cut-off significativo que distinga entre embarazo y no embarazo. Sin embargo los únicos estudios prospectivos al respecto presentan un tamaño muestral escaso, el primero 56 y el segundo 33 (Eldar- Geva et al., 2005; Elgindy et al., 2008). Por otro lado, un estudio que incluyo 109 pacientes y que era favorable al valor predictivo de la HAM para el embarazo tras FIV, presenta un diseño retrospectivo (Lekamage  et al., 2007).

Un estudio publicado relaciono la HAM en suero con la tasa de nacimientos tras FIV (Nelson et al., 2007). En este estudio que incluyo 340 pacientes, fue demostrado que la tasa de nacimientos se incrementaba a mayor niveles de HAM.

Sin embargo, esta afirmación era válida solo para mujeres con niveles basales de HAM <7.8 pmol/L. Estos hallazgos pueden ser explicados en parte, por la buena correlación entre HAM y el número de ovocitos recuperados (Nelson et al., 2007).

En conclusión, la posible predicción de los aspectos cualitativos de los programas de RA por parte de la HAM, sigue siendo controvertida. La evidencia sugiere que esta relación puede ser únicamente indirecta debido a la fuerte correlación entre la HAM sérica y la  respuesta cuantitativa del ovario (La Marca et al., 2010b).

1.5.12 Factores a tener en cuenta en el manejo de la HAM

Es importante tener en cuenta cuando se maneja esta hormona que:

  1. Hasta el presente, no existen datos longitudinales sobre valores estándares  durante el periodo reproductivo. Deberán determinarse valores de normalidad en relación con la progresiva edad. Se desconoce igualmente que niveles son predictivos, independientemente de la edad, de gestación espontánea en la población general (La Marca et al., 2010b). Es pues prematuro su  aplicación para investigar la fertilidad en la población general (Broekmans et al., 2008).
  2. En la clínica, en pacientes de RA, parece muy útil el  empleo de valores extremos para predecir la hiper-respuesta a la FSH, especialmente en SOP, y para informar sobre el riesgo de baja respuesta, cancelaciones o fracasos.
  3. Las bajas respondedoras jóvenes tienen un pronóstico diferente, debido a la falta de relación entre baja respuesta y calidad ovocitaria. Muchas de ellas logran gestación.
  4. Por ello esta no debe ofertarse como test para conocer las posibilidades gestaciones especialmente si es el primer intento FIV.
  5. Pacientes con valores bajos quizás podrían beneficiarse de dosis más elevadas de gonadotropinas. e. Se han descrito casos de falsos positivos. No deben excluirse estas parejas de programas de FIV en tanto en cuanto esto no se confirme.
  6. El empleo en estos casos de corticoides y óxido nítrico podría mejorar la respuesta.
  7. Se ha propuesto por ello hacer un primer FIV sin ninguno de los test referidos y que la respuesta sería el test de primera línea. (Eldar-Geva et al, 2005).
  8. Sin duda, el futuro pasa por identificar marcadores genéticos del proceso que regula la cantidad y la calidad de los ovocitos.
  9. Falta clarificar con precisión el rol de la HAM existente en líquido folicular.
  10. Falta clarificar con precisión el rol en la foliculogénesis.
  11. Falta clarificar con precisión sus posibles efectos extra ováricos en endometrio, células neoplásicas de cérvix, mama, epitelio ovárico, etc.
  12. No existe un patrón internacional de medición estandarizado. Se emplean varios kits (Immunotech-echman Coulter, Diagnostic System Laboratories y otros más recientes) y se han descrito discordancias entre ellos (Streuli et al., 2009)

 

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Resumen

La HAM es producida por las células de la granulosa de los folículos pre-antrales y antrales y su función fundamental es la inhibición de su desarrollo en las fases iniciales de la foliculogénesis manteniendo su expresión restrictiva hasta que estos alcanzan un estado de  desarrollo y madurez capaz de ser seleccionados para la fase de dominancia por efecto de la FSH. En la especie humana esto ocurre cuando los folículos antrales alcanzan un tamaño de 4-6 mm (Bonilla-Musoles et al., 2010c).

Una vez segregada se localiza en líquido folicular y en sangre periférica. Su concentración en suero es un reflejo del pool folicular, por lo que la reducción en la cuantía de folículos pequeños va acompañada de reducción en sangre circulante.

Numerosos investigadores coinciden hoy en considerarla un novedoso marcador de reserva ovárica, respuesta a las gonadotropinas, resultados cuantitativos y cualitativos en Reproducción Asistida (RA) (Seifer et al., 2002; Van Rooij et al., 2002; Fanchin et al., 2003a y b; Muttukrishna et al., 2004; Eldar-Geva et al., 2005; Hazout et al., 2004; Penarrubiaet al., 2005; Tremellen et al., 2005; Ficicioglu et al., 2006; La Marca et al., 2007 y 2009; Moawad et al., 2009).

La aparición de una baja respuesta a la estimulación con gonadotropinas exógenas supone la existencia de una imposibilidad, una dificultad o una resistencia por parte del ovario a su acción (Penarrubia et al., 2007). En un primer ciclo pudiera ser una simple fluctuación al azar (en general mujeres jóvenes y con niveles de FSH no elevados) lo que se conoce con el nombre de “regresión media”. Responderán probablemente bien en ciclos subsiguientes. No así en pacientes que no responden de forma permanente. Estas son más importantes y los mecanismos descritos del fallo serían: trastornos de la angiogénesis ovárica y/o folicular. Se ha postulado una menor capacidad por parte del ovario para desarrollar una adecuada red vascular responsable de la distribución de la FSH circulante o la presencia de una mayor resistencia en los vasos distales. El Doppler color parece sugerir la existencia de una microcirculación anómala alrededor de los folículos dominantes.

También se ha especulado que estas podrían tener una menor capacidad para producir factores angiogénicos locales tipo angiotensina o el VEGF lo que condicionaría un ambiente hipóxico en los folículos o una menor difusión de las gonadotropinas exógenas.

Interferencia en la acción ovárica de la FSH. Se ha planteado la existencia en el suero de proteínas de bajo peso molecular capaces de inhibir la unión de la FSH a su receptor. También se ha purificado en líquido folicular un factor de alto peso molecular que actuaría de  idéntica forma. Igualmente se conoce, en cerdas, un polipéptido estructuralmente similar a la Insulin-like growth factor-binding protein- 3 que bloquearía la producción de estradiol por las células de la granulosa bajo la acción dela FSH.

Disminución de factores intra-ováricos moduladores de la acción de la FSH. Se habla de la existencia de alteraciones autocrinas-paracrinas intra- ováricas capaces de reducir la producción de ciertos péptidos intra-ováricos que participan en la modulación de la acción de la FSH potenciando su efecto (IGF-1 y 2).

Polimorfismo del receptor de la FSH. Se ha planteado la posibilidad de que polimorfos de un único nucleótido en el gen para el receptor de FSH puedan dar lugar a sutiles modificaciones en la función del receptor que solo se manifestarían en casos de estimulación de  este.

Autoinmunidad. Se habla de que algunas mujeres producirían anticuerpos contra los componentes celulares del folículo, inhibiendo el crecimiento de las células de la granulosa o bloqueando el receptor para la FSH.

Habría pues tres grupos de bajas respondedoras:

  1.  Baja respuesta en jóvenes y con niveles normales de FSH.
  2.  Añosas con perfil endocrinológico anormal (FSH alta).
  3.  Jóvenes con perfil endocrinológico anormal.

El estudio de estos casos muestra que la población folicular a ser reclutada está disminuida independientemente de la edad cronológica y del perfil endocrinológico. Es decir que el fundamento fisiopatológico común es una reserva ovárica disminuida.

1.5.1 El concepto de edad reproductiva avanzada y deterioro de la reserva ovárica

La capacidad de respuesta del ovario al estímulo de las gonadotropinas es un reflejo directodel potencial del ovario definido como “su reserva” que está en función del pool de folículos primordiales y primarios existentes. Datos obtenidos a partir de la Epidemiología, la Clínica y la Biología Reproductiva demuestran que hasta un 10% de la población femenina está en situación de experimentar una reducción aceleradade su potencial reproductivo antes de los 32 años (Penarrubia et al., 2007). La edad reproductiva ideal esta entre los 20 y 24 años y disminuye a partir de los 35 de forma drástica y es crucial recordar que la reducción del número y calidad de los ovocitos remanentes esta íntimamente correlacionada.

La causa del deterioro de la calidad ovocitaria con la edad va unida a anomalías de la meiosis con el consiguiente incremento de la tasa de aneuploidias. El deterioro se debería a:

  • La acumulación de daños en el DNA del ovocito a medida que aumenta la edad.
  • La calidad ovocitaria estaría, en cierto grado, establecida desde la época fetal por ello los mejores ovocitos serian reclutados y ovulados antes, de forma que los de menor calidad constituirían la población residual de las mujeres mayores.
  • Los efectos de la edad en la calidad estarían mediados por un acortamiento de los telómeros que provocaría disrupciones del huso acromático. Dado que la actividad telomerasa es prácticamente inexistente durante la ovogénesis tardía, la longitud del telómero está predeterminada durante la ovogénesis fetal. Los ovocitos que se ovulan tardíamente serian aquellos que fueron creados tarde durante la ovogénesis fetal.

En resumen, el aspecto más importante de la reserva ovárica es que se trata de una función biológica más que cronológica y que, en consecuencia, el inicio de su declive es muy variable. Con frecuencia existe una discrepancia entre ambas, entre edad cronológica y  edad biológica o gonadal (Penarrubia et al., 2007).

Un reciente estudio (Jonson et al., 2004) ha sugerido la existencia de células germinales pluripotentes capaces de proliferar y de producir nuevos folículos en el ovario post-natal reemplazando a los folículos atrésicos,  es decir, contemplando el ovario como si fuera un testículo con capacidad indefinida para producir nuevos ovocitos (Gosden, 2004). Es muy probable que estas células representen las migratorias descritas en la embriología.

1.5.2 Planteamiento actual en Reproducción Asistida

Nos enfrentamos en los últimos años a un retraso en la edad de concebir, y con ello a una disminución progresiva en la reserva ovárica convertida hoy en la principal causa de infertilidad en la mujer.

Se han aducido varios motivos resumibles en:

  1. Aumento en el nivel  socio-económico.
  2. Incorporación de la mujer al mundo laboral.
  3. El mayor declive de la fertilidad a partir de los 30 años.
  4. El pool de folículos declinaría con la edad aunque de forma muy variable entre mujeres. (Nardo et al., 2008).
  5. La diferencia existente entre la edad biológica y la ovárica ya que difiere la cantidad con la calidad de los folículos. A mayor edad, más anomalías genéticas y cromosómicos ovocitarias, pero esta norma no se respeta en todas. (Ebner et al., 2006; Bonilla-Musoles,  2009).

El coste de las medicaciones empleadas con todas las técnicas de RA, el disconfort en las pacientes, el riesgo de complicaciones asociadas a la estimulación y la posibilidad de fracasos previsibles, justifican la necesidad de lograr una información clínica relevante antes  de iniciar los tratamientos. (Nardo et al., 2008).

Hoy día, cuando la seguridad y la relación coste/beneficio son la base de las técnicas de RA, no pueden aceptarse muy bajas o muy altas respuestas a la inducción.

Conocemos que el éxito reproductivo tras Fecundación In Vitro (FIV) depende de la edad. Por ello, esta per sé, es un factor predictivo importante que deberá tenerse siempre presente como primer eslabón diagnóstico y pronóstico. La relación entre edad biológica y  reserva ovárica puede ser muy variable, ya que esta está relacionada tanto con la cantidad como con la calidad del pool folicular que persiste.

Durante las dos últimas décadas se han propuesto numerosas hormonas y test como marcadores predictivos del pool restante,  destinados a mostrar su aspecto cuantitativo, posible respuesta ovárica y éxito del FIV (Bonilla-Musoles, 2009).

Muchos de ellos tras haber sido empleados en el diagnóstico predictivo de reserva, hoy son historia, solo aportan un valor relativo a la propia edad de la mujer o su valor predictivo o es muy deficiente o sigue pendiente de demostrar (Broekmans et al., 2006 y 2008).

Hoy sigue siendo preciso identificar dos grupos básicos de mujeres:

  • Aquellas relativamente jóvenes con reserva ya reducida,
  • Aquellas mayores, por encima de 37 años (más aún de los 40), que aún poseen un potencial de reserva satisfactorio.

De lograrse esta premisa, podrían individualizarse y optimizarse los tratamientos con pautas distintas de inducción o recurriendo a otras técnicas mucho más eficaces como, la ovodonación, de forma que se obtengan los mejores resultados reproductivos.

El conocimiento, o la medición directa del pool de folículos primordiales y primarios existente son imposibles, pero se ha visto que la determinación de los antrales está relacionada con la cantidad de folículos primordiales que posee. Por ello su medición se considera  uno de los aspectos cuantitativos del envejecimiento ovárico.

Faltan marcadores del aspecto cualitativo. El declive de la fertilidad relacionado con la edad no puede ser determinado con un test directo. Solo midiendo la cantidad puede obtenerse información indirecta respecto de la calidad.

La respuesta a la estimulación en el FIV es otra vía para medir la cantidad. La baja respuesta se considera un signo de disminución de reserva, aunque esta puede estar mediada por otros factores, como obesidad e IMC, o por ciertos  polimorfismos del receptor de la FSH (Eldar-Geva et al., 2005).

1.5.3 La Hormona Anti-mülleriana; su expresión y factores que la modulan

Se trata de una glicoproteína cimérica miembro de la superfamilia de los transforming growth factor beta (Moawad et al., 2009) que va ligada a un disulfuro, con un peso molecular de 140 KDa. El gen se localiza en el brazo corto del cromosoma 19, en la banda 19p 13.3. Tiene una longitud de 2754 bp y está dividido en 5 exones. La parte 3´del exón 5 codifica la parte inactiva de la molécula.

Su papel más fundamental es en la diferenciación sexual masculina. Se expresa fuertemente en las células de Sertoli desde la semana 8, manteniéndose en altos niveles hasta la pubertad. Induce la regresión de los conductos de Müller encargados del desarrollo de las trompas, útero y parte superior de la vagina.

Se presenta precozmente en ovarios fetales desde la semana 36, expresándose en las células de la granulosa de los folículos.

Es casi indetectable al nacimiento; inicia su incremento entre los 2-4 años y continúa hasta la pubertad tardía. Posteriormente permanece  estable mostrando un declive progresivo durante toda la vida reproductiva hasta que empieza la pérdida de la reserva ovárica, reflejando así la disminución del pool folicular.

Es indetectable en menopausia (Moawad et al., 2009; La Marca et al., 2009; Broer et al., 2009). La correlación entre el pool y la HAM es tan estrecha que se la ha propuesto para la predicción de la menopausia (Fanchin et al., 2003b; La Marca y Volpe, 2006b) (Esquema 2).

Esquema 2 (primer imagen a la derecha). A la izquierda niveles medios de HAM en suero a lo largo de la vida. A la derecha valores de HAM en el ciclo menstrual. Se han reportado valores indetectables de HAM después de las menopausia. A la derecha patrón circulatorio de HAM en una mujer joven y sana. Los valores de HAM se muestran estables a lo largo del ciclo. Día 0=día del pico de la LH. (Modificado de La Marca, 2010b; La Marca 2006a).

Los valores circulantes son solo la expresión de su origen ovárico, y ya son indetectables a los 3-5 días de una anexectomía bilateral (La Marca et al., 2010b).

No se altera durante el ciclo (La Marca et al., 2006a), el embarazo, la supresión hipofisaria con agonistas de la GnRH o el uso de anovuladores, como acontece con la FSH, Inhibina B, estrógenos, etc. (Broekmans et al., 2006; La Marca et al., 2010a) indicando que la   actividad ovárica FSH independiente no cíclica persiste incluso cuando se suprime la secreción pituitaria de hormonas.

Las células de la granulosa de los folículos primordiales no la expresan pero sí la de los primarios y los antrales hasta un tamaño < 6 mm.

El 75% de los folículos secundarios la expresan, pero la máxima expresión se localiza en los folículos preantrales y antrales pequeños mencionados. En folículos mayores la HAM está producida sobre todo en las células cercanas al ovocito y en algunas de las células que rodean el antro (Esquema 3).

Esquema 3 (segunda imagen a la derecha). Función de la HAM en los dos compartimentos principales del desarrollo folicular. En rojo el ovocito. En azul la granulosa. En amarillo el líquido folicular. La HAM se expresa en folículos primarios pequeños y grandes (fecha entrecortada) y en antrales  pequeños (flecha entera), siendo éstos los que contribuyen básicamente a sus valores séricos. El reclutamiento inicial tiene lugar como un proceso continuo, mientras el reclutamiento cíclico está conducido por un aumento en los niveles séricos de FSH al final del ciclo menstrual previo. Los efectos inhibitorios del HAM se muestran(a) en el reclutamiento inicial de folículos primarios del pool de folículos primordiales restantes y (b) sobre la sensibilidad de los folículos antrales a la FSH (Modificado de Broekmans, 2008).

Recientemente se ha demostrado que los ovocitos de los folículos preantrales tempranos, tardíos y preovulatorios estimulan los niveles HAM mRNA en las células de la granulosa de forma que depende del grado de desarrollo del ovocito.

Estos hallazgos sugieren que la regulación de la expresión de los genes de las células de la granulosa por parte del ovocito ocurre durante amplios periodos del desarrollo folicular y que la regulación ovocitaria de la expresión del HAM juega un papel en la coordinación intra e interfolicular del desarrollo de los folículos.

Continua siendo expresada en los folículos en crecimiento hasta que estos alcanzan el tamaño y estado de diferenciación (los 6 mm antes mencionados) cuando son seleccionados para la dominancia folicular por la acción de la SH. No se expresa en folículos atrésicos ni en las células tecales (Weenen et al., 2004).

El efecto inhibidor de la HAM sobre la sensibilidad folicular a la FSH probablemente juega un papel fundamental en el proceso de la selección folicular (Esquema 4).

Esquema 4. Expresión de la HAM durante toda la foliculogénesis y su relación con la FSH, inhibina B y estradiol. Al contrario de otros marcadores ésta refleja el número de folículos primordiales y en desarrollo inicial. FSH, E2 e Inhibina están conectadas por feedbacks  negativos. Por ello sólo son un reflejo indirecto del número de folículos antrales.

En ausencia de HAM (ratas carentes) los folículos primordiales son reclutados precoz y más rápidamente conduciendo a su rapidísimo agotamiento.

La reproducibilidad intercíclica de las mediciones de HAM ha mostrado ser más fiable que la FSH, Inhibina y recuento de folículos antrales (Van Rooij et al., 2005; Fanchin et al., 2005a).

Indudablemente, los niveles de HAM sérica se correlacionan con el contaje de folículos antrales y por esto resulta ser un poderoso predictor de la respuesta ovárica a la estimulación con FSH exógena (de Vet et al., 2002; Ficiciouglu et al., 2006; Van Rooij et al., 2002).

Los mecanismos reguladores de la expresión de la HAM ovárica aún son desconocidos, pero la expresión del receptor de la HAM en las células de la granulosa sugiere que juegan un papel en la fisiología ovárica. 

1.5.4 La Hormona Anti-mülleriana. Sus receptores

Ejerce sus efectos biológicos a través de un sistema heteromérico de receptores transmembrana consistentes en receptores serina/ treonina kinasa ligados a membrana simple, llamados tipo I y tipo II. El tipo II llamado HAM RII comparte especificidad de ligandos y el tipo I regula señales inhibitorias cuando es activado por el tipo II. Estos receptores se expresan en los órganos diana para la HAM: las gónadas y las células mesénquimas adyacentes a los conductos de Muller.

El gen humano para el HAM RII se localiza en el cromosoma 12 y está formado por once exones, distribuidos en 8 pares de kilobases.

Se localiza en el mesénquima alrededor de estos conductos y el anillo urogenital tanto del hombre como de la mujer. La pérdida de la función en el receptor tipo II, así como en los ligandos HAM causan la persistencia de los conductos Mullerianos.

No está clara la identidad de los receptores tipo I, especialmente en las gónadas, se han descrito ya tres receptores (ALK2, ALK - y ALK6).

1.5.5 El papel de la HAM en la fisiología del ovario

La activación de los folículos primordiales y su desarrollo están regulados tanto por factores internos positivos como negativos.

Esta hormona actúa como un regulador negativo de los estadios iniciales del desarrollo folicular (Esquema 5)  

Esquema 5 (tercer imagen a la derecha). La HAM inhibe el desarrollo desde folículos primordiales hasta los pre-antrales de pequeño tamaño (<6mm) (Modificado de Durlinger, 2002).

Es capaz también de inhibir al folículo en crecimiento FSH dependiente. Este efecto es el resultado de una reducción en la proliferación de células de la granulosa y concuerda con estudios in Vitro que mostraron que la administración exógena de HAM reduce la expresión  de aromatasa y el número de receptores LH en cultivos de células de granulosa.

En base a estas observaciones, se ha sugerido que la HAM sería uno de los factores involucrados en la respuesta de los folículos ováricos a la FSH durante el reclutamiento ovárico (Esquema).

1. Introducción

Algunos estudios han mostrado que es capaz de bloquear la proliferación de las células granulosa-luteinizadas humanas in vivo. Además la concentración en el líquido folicular es inversamente proporcional a los índices mitóticos de las células de la granulosa in vivo.  Esto sugiere que existiría un rol autocrino de la HAM sobre la maduración de los folículos.

Muy recientes investigaciones en primates (Thomas, 2009) empleando antagonistas de la GnRH y del VEGF (vascular endotelial growth factor) han mostrado que esta hormona probablemente actuaría a través de este factor vascular o bien que ambos estarían interconectados.

Cuando se han estudiado ratas homocigóticas sin actividad HAM se ha observado que disponen de más folículos preantrales y antrales pequeños en crecimiento y su pool de folículos primordiales se agota mucho antes. Los heterocigóticos disponen de una reserva intermedia.

1.5.6 Criterios de baja respuesta:

Entre un 2 y un 30% de las mujeres que se inducen resultan en una baja respuesta.

El porcentaje entre la población varía con la edad (mayor en  mujeres de más edad), con la definición de baja respondedora aceptada en el grupo a tratar y con la patología preexistente (endometriosis, cirugías, etc.)

Existen numerosos criterios de baja respuesta. Señalamos los que hoy día se consideran realmente de interés clínico (Bonilla- Musoles et al., 2010a; Broer et al., 2009):

  1. La cancelación de ciclos de  inducción previos por baja respuesta.
  2. Un numero de folículos dominantes el día de administración de la HCG o de la punción limitado. Se estima entre
  3. Número de ovocitos recuperados el día de la punción. La literatura varía entre menos de
  4. Dos o varios de estos criterios.

Se emplee el criterio que se emplee estas pacientes tienen definitivamente menos índices de gestaciones que mujeres de idéntica edad normo respondedoras.

1.5.7 Eficacia en la predicción de la baja respuesta

Una predicción de la baja o nula respuesta tendría un enorme impacto clínico ya que permitiría:

  • Aconsejar el tratamiento en aquellas mujeres con alto riesgo de cancelación, baja o nula respuesta (Fleming et al., 2006). Disponer de medios para la correcta información de riesgos/beneficio del tratamiento.
  • Optimizar las estrategias de inducción empleando regímenes apropiados. Ajustar dosis de FSH independientes de edad y del IMC (Nelson et al., 2007 y 2009; Gnoth et al., 2008).
  • Contribuiría a disminuir el número de cancelaciones.
  • Evitaría riesgos quirúrgicos.
  • Jugaría un papel central en mujeres jóvenes bajas respondedoras.
  • Jugaría un papel central en ovodonadoras con buena respuesta y mala calidad ovocitaria.
  • En mujeres de edad avanzada ayudaría a identificar aquellas que si dispondrían oportunidades si se demostrara que es de esperar una respuesta normal a la inducción (La Marca et al., 2010b).
  • Eliminaría costes innecesarios al sistema sanitario.
  • Eliminaría el estrés psicológico resultante de la ansiedad en la esperanza de concebir y del fracaso subsiguiente así como desagradables reacciones con el médico.

Entre todos los marcadores del estatus folicular (edad, FSH basal, inhibina B, RFA, volumen ovárico, test dinámicos y realización de un FIV-TE), hoy se le concede el máximo interés debido a su fiabilidad y seguridad como predictor reproductivo de la reserva y éxito del  FIV. Una de sus mayores ventajas con respecto a hormonas y test dinámicos sería la ausencia de cambios cíclicos. Sin embargo esta, ha sido puesta en duda por algunos autores (Hadlow et al., 2013).

Lamentablemente, y esto es importantísimo, el valor predictivo de la  HAM en la baja respondedora no es absoluto, tiene falsos positivos y negativos (Fanchin et al., 2003a; Broekmans et al., 2006). Especialmente los casos de falsa positividad pueden tener consecuencias muy negativas para la pareja ya que pueden llevar a una  información incorrecta para iniciar una FIV. Además es bien conocido que casos de baja respuesta logran quedar gestantes (Klinkert et al., 2004; Van der Gaast et al., 2006) en particular las mujeres jóvenes (Lashen et al., 1999; Ulug et al., 2003).

¿Qué significan valores de HAM bajos antes de la FIV?

Que es muy probable que el ciclo sea cancelado, que se produzca una muy baja respuesta con resultados de no transferencia o con índices de éxito muy reducidos.

Se trata de un grupo de pacientes de muy difícil manejo pues se conoce existe entre un 10 y un 20% de  casos de falsa positividad, es decir la HAM no debería emplearse para excluir casos de FIV (Satwik et al., 2012).

Cuando se ha pretendido emplear con el fin de intentar no recurrir a procedimientos de RA se han usado valores de corte para identificar a este grupo entre  0,70 y 0,75 ng/mL, que clasifican, con una sensibilidad del 75% las bajas respondedores, sin embargo la prevalencia de mujeres jóvenes con estos valores o inferiores y que pueden responder no es despreciable (15%).

Por ello se ha propuesto que solo sean rechazadas aquellas mujeres con valores inferiores a 0,1-0,35 ng/mL (Muttukrihna et al.,2005; Lekamge et al., 2007). Por supuesto un límite de corte realmente bajísimo.

Cuando se ha pretendido emplear con el fin de individualizar el tratamiento no se ha demostrado beneficio alguno. El empleo de muy altas dosis de gonadotrofinas solas, con agonistas o antagonistas está en plena discusión (Popovic-Todorovic et al., 2003; Klinkert et al., 2005).

¿Qué significan valores normales de HAM antes de la FIV?

Podría anticiparse que probablemente serán normo respondedoras con buen pronóstico. Incluso podrían proponerse protocolos de inducción con dosis bajas de gonadotrofinas.

¿Qué significan valores altos de HAM antes de la FIV?

Probablemente son pacientes con riesgo de alta respuesta y síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO). Deberían ser informadas.

Sin duda son los casos que se beneficiarán de protocolos individualizados de tratamiento (empleo de bajas dosis de FSH y antagonistas). Además se beneficiarían de uso de agonistas para desencadenar el pico de la LH que prácticamente elimina el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO).

Valores de referencia

Es escasa la literatura que muestra valores límite de HAM que separen mujeres de buen y mal pronóstico. Serían de desear no curvas ROC, como las que aportan, sino valores cuantificados y éxito correspondiente. Sería de desear, igualmente, valores de referencia en  idénticas unidades (emplean pmol/L; ng/mL; ugr/L; etc.). Podemos calcular las unidades de ng/mL a pmol/L, multiplicando el valor por 7.14.

Ejemplos:

  • Una media cuyo límite es 2,7 ng/mL (Silberstein et al., 2006).
  • Un límite de 18 pmol/L (2,54 ng/mL) para predecir el embarazo.
  • Un límite de 4,9 pmol/L (0,69 ng/mL) discriminaría entre ciclos que se cancelan y evolucionan (Penarrubia et al., 2005; Broer et al., 2009).
  • Un límite de 8,1 pmol/L (1,13 ng/mL) predeciría la baja respuesta en un ciclo FIV siguiente con una sensibilidad del 80% y especificidad del 85% (Tremellen et al., 2005).
  • Un límite de 2 ng/mL (14.20 pmol/L) tendría un valor predictivo de baja respuesta con una sensibilidad del 87% y especificidad del 64% (Muttukrishna et al., 2005).
  • Teniendo en cuenta que las formas extremas de respuesta ovárica, baja e hiperestimulación, se asocian con una calidad ovocitaria mala, se decidió dividir a las pacientes empleando el percentil 25 (1,65 ng/mL) y el 75 (4,54 ng/mL) para identificar la cohorte normal   (1,66 – 4,62 ng/mL) (Ebner et al., 2006) (tabla 1).

Tabla 1. Comparación de datos demográficos y detalles de la estimulación ovárica controlada (HOC) con respecto a valores basales de HAM. Valores de media ± desviación estándar HAM ng/mL; estradiol (E2) el día de la ovulación. FSH y LH el día +3; *P<0.05 versus grupo 2 y **P<0.001 versus grupo 3; ***P <0.05 versus otros grupos; ****P<0.001 versus otros grupos; *****P<0.001 versus grupo 3. (Modificado de Ebner 2006). Todo ello es trascendental pues estudios prospectivos en grupos de pacientes seguidas entre 1 y 7  mostró que el recuento de folículos antrales (RFA), el nivel de FSH y el de inhibina B no variaron mientras que la HAM disminuyó un 38% (Van Rooij et al., 2004).

Estos resultados coinciden con recientes investigaciones en las que la HAM ha sido determinada para estimar su valor en función de la edad (La Marca y Volpe, 2006b). Se observó una buena correlación entre edad en la menopausia y declive de esta hormona, apoyando la hipótesis de que esta predice el comienzo de la menopausia.

Puede concluirse que, comparado con otros marcadores, refleja mejor el declive continuo del pool con la edad (Van Rooij et al., 2004). Este declive está ya presente, unos trece años, antes de que aparezcan los cambios clínicos.

En un estudio multicéntrico publicado el 2011 (Almog et al., 2011), encontramos normogramas que muestran la correlación entre la edad y los diferentes percentiles de HAM en mujeres infértiles sin ovarios poliquísticos. Estos normogramas pueden proporcionar una referencia al clínico para el manejo de estas pacientes. Sin embargo, concluyen que futuras validaciones con estudios longitudinales son necesarias.

Eficacia de respuesta a la inducción

La primera publicación como marcador de respuesta ovárica a las gonadotropinas data del año 2002 (Seifer et al., 2002) y mostró que valores altos se asociaban con una superior captación de ovocitos.

Esto ha sido confirmado en estudios prospectivos y retrospectivos (Van Rooij et al., 2002; Fanchin et al., 2003a; Penarrubia et al., 2005; Ficicioglu et al., 2006; La Marca et al., 2009; Nardo et al., 2008; Broer et al., 2009).

La misma literatura muestra que es superior en  la predicción de la respuesta ovárica a la edad, FSH, estradiol e inhibina, mientras que sería semejante al RFA (Barad et al., 2009). Incluso se afirma, con razón, que esta es un marcador directo de la reserva ovárica, mientras que el resto de hormonas lo son indirectas  (Fleming et al., 2006).

Un meta análisis sobre 13 publicaciones (Broer et al., 2009) señaló que la sensibilidad diagnóstica para el conjunto de marcadores varía entre el 40% y el 91% y la especificidad entre el 64% y 48%, pero no hubo diferencias evidentes de que fuera mejor predictor que el RFA, aunque sí, con el resto de marcadores.

La HAM tendría la ventaja de no mostrar variaciones cíclicas, por ello considera debería determinarse en todos los ciclos previamente al inicio de la estimulación.

Un reciente trabajo (Fanchin et al., 2007) ha estudiado las concentraciones en líquido folicular en casos de FIV. Comparando las determinaciones con las tasas de implantación, transfiriendo solo un pre embrión y con los resultados de embarazos clínicos se observó una mayor tasa a mayores concentraciones.

Eficacia como predictora de la FIV

Los niveles de HAM disminuyen gradualmente durante la administración de FSH en la hiperestimulación, debido al feed-back negativo de esta segunda sobre la primera (Muttukrishna et al., 2005).

Esta reducción también puede ser explicada por el aumento supra- hipofisario de los niveles de estradiol. Este último ha sido implicado como un regulador negativo tanto de la HAM como del HAM RII mRNA. Más aún, la disminución del HAM en mujeres tratadas con FSH puede ser el resultado del crecimiento folicular inducido por esta, haciendo así que estos folículos pierdan su expresión de HAM.

Durante la estimulación los niveles de HAM se correlacionan positivamente con el número de folículos antrales pequeños, pero no de los grandes, y con los valores de inhibina B. Estos niveles disminuyen gradualmente durante la hiperestimulación, probablemente reflejando la reducción dramática en el número de folículos antrales pequeños confirmando así la escasa expresión de la HAM cuando los folículos son grandes. Parece pues (Fleming et al., 2006) que no deben
determinarse sus valores durante la estimulación.

Estudios prospectivos en mujeres sometidas a FIV comparando hormonas, folículos antrales, ovocitos recuperados y éxito gestacional han mostrado que los ovarios de las pacientes normo respondedoras con HAM alta tenían un numero de folículos antrales  significativamente mayor, y que los valores séricos de HAM se correlacionaban con folículos antrales, folículos recuperados, edad, inhibina B y FSH (Muttukrishna et al., 2005).

Estos resultados hacen suponer que su determinación en mujeres normales permitiría, aunque se desconoce el tiempo, conocer el pronóstico reproductivo para años posteriores, lo cual sería de enorme interés en la situación actual de la prolongación de la edad para la primera gestación.

Igualmente los valores de HAM fueron predictivos en el éxito del FIV, mucho más que la edad, la FSH, la inhibina B o el estradiol (Singer et al., 2009).

Estudios retrospectivos han mostrado que valores de HAM de 1,1 pmol/L se asociaron con fallo total de FIV. Lamentablemente estos valores son demasiado bajos.

Estos hallazgos se han confirmado en estudios prospectivos. Usando un índice de corte de 1,13 ng/mL, la HAM predijo la reserva con una sensibilidad del 80% y una especificidad del 85% (Tremellen et al., 2005).

Se ha observado que los valores de HAM fueron 10 veces inferiores en ciclos cancelados.

Semejante cosa ocurre con los datos referentes a índices de gestaciones en la FIV.

Varios trabajos han intentado hallar un valor de corte que permitiera diferenciar aquellas con posibilidad/imposibilidad de gestación (Hazout et al., 2004; Eldar-Geva et al., 2005; Kwee et al., 2008; Elgindy et al., 2008).

Un grupo de 165 mujeres no seleccionadas  sometidas por primera vez a FIV fueron divididas en 3 grupos según valores séricos, edad, IMC, FSH y RFA. (Nardo et al., 2008) (Tabla 2).

Tabla 2. Demografía de las pacientes, valores basales de FSH, HAM, y RFA. Los valores están representados ± SD. NS = No significativo; RFB = Recuento de folículos antrales. (Modificada de Nardo, 2008).

Se observó una correlación significativa en casos con concentraciones extremas llegando a afirmarse que sería plausible que en un futuro próximo tanto la FSH, LH, Estradiol basal, pudieran ser reemplazados por esta determinación. Hay autores que ya la recomendaron en su momento (Fleming et al., 2006).

Un límite de corte de 1,0 ng/mL tendría una sensibilidad del 87 % y una especificidad del 67% para baja respuesta. La combinación de baja concentración sérica y baja respuesta al FIV reflejaría sin duda un mal pronóstico.

A pesar de su extraordinario interés está por definir el umbral mínimo que debe ser aceptado para considerar baja respuesta y no tener que recurrir a FIV-TE.

Una reciente publicación (Raine-Flenning et al., 2008) muestra que induciendo a pacientes por bajo de estos umbrales existe un índice de cancelaciones muy alto, casi del 20%, en otro 20% no se obtuvieron embriones para transferir, pero en aquellas transferidas aún se lograron un 35% de embarazos.

Sin embargo, la opinión mayoritaria cree que no es posible establecerlo (Van Rooij et al., 2002; Fanchin et al., 2003a; Penarrubia et al., 2005; Ficicioglu et al., 2006; Ebner et al., 2006; Kwee et al., 2007;  Smeenk et al., 2007). La respuesta no fue la esperada, pues tanto la HAM como el recuento de folículos antrales RFA, solo valoran el pool de folículos sensibles a la FSH que queda.

Estas investigaciones muestran, y con mucha lógica, que los resultados dependen de  numerosos otros parámetros, muchos de ellos sin relación directa con la HAM.

  • El RFA precisa de ecografistas avezados así como disponerde ecógrafos de alta resolución. Entrarían aquí las nuevas tecnologías 3D-4D por nosotros empleadas y apenas difundidas (Bonilla-Musoles et al., 2009).
  • Sin embargo, y en pro de la situación actual, se ha observado que el RFA realizado al inicio del ciclo por varios ecografistas, tiene escasa variabilidad inter-observadores, lo mismo que cuando se ha realizado en varios ciclos consecutivos (Kwee et al., 2007).
  • Otros factores pronósticos fundamentales sin relación con la HAM son la calidad embrionaria, la técnica de la transferencia, la receptividad endometrial, etc. (Boomsma y Macklon, 2006).

Por ello se ha llegado a proponer (Eldar-Geva et al., 2005) que solo conociendo la respuesta tras varios ciclos consecutivos de estimulación podría sospecharse la capacidad real reproductiva. Sin duda esta aseveración sería de un coste económico inaceptable.

Numerosos investigadores proponen últimamente combinar mediante diversas variables, varios de estos marcadores (FSH, HAM, E2, inhibina, RFA y edad) lo que proporcionaría una sensibilidad del 87% y una especificidad del 80% para baja respuesta. Todos estas  variables en realidad complican más que ayudan (Muttukrishna et al., 2005)

Existe un trabajo que la relaciona con la natalidad (Nelson et al., 2009) y que describe un dramático aumento a medida que los valores fueron mayores.

En tanto en cuanto, no se dispongan de  valores de referencia internacionalmente aceptados, proponemos emplear los siguientes (tabla 3).

Tabla 3. Valores de referencia según categoría predictiva.

Eficacia como predictora de la baja respuesta

Numerosos autores han investigado su utilidad en la predicción de la baja respuesta (Tabla 4)

Tabla 4. Sensibilidad (S), Especificidad (Esp) y definición de baja respuesta del HAM en la predicción de la baja respuesta a la estimulación con gonadotropnas (La Marca, 2010b).

Los rangos de sensibilidad y especificidad oscilan entre el 44-100 % y 41-96 % respectivamente. No todos muestran una sensibilidad (>0.75) y especificidad (> 0.85) óptimas. (La Marca et al., 2010b).

En la siguiente tabla se resumen todos los estudios retrospectivos y prospectivos que encontraron una relación entre el número de ovocitos recuperados y los niveles séricos de HAM, incluidos en la revisión realizada por La Marca y su grupo. La mayoría de autores comparó HAM con edad y otros marcadores hormonales (FSH, estradiol e inhibina B), pero solo unos pocos estudios compararon los niveles de HAM con marcadores ecográficos de reserva ovárica (Tabla 5). El balance de los estudios publicados parece indicar que la HAM es mejor marcador predictivo de respuesta ovárica que la edad, la FSH, el estradiol y la inhibina B.

Tabla 5. HAM como marcador de la respuesta ovárica en el control de la estimulación. Comparación con otros predictores. R=Correlación entre HAM sérica y número de ovocitos recuperados. ?= Mejor que. X= peor que. = = igual que. (La Marca, 2010b).

Eficacia como predictora de la calidad ovocitaria

Se ha descrito su correlación con la calidad ovocitaria (Hazout et al., 2004, Ebner et al., 2006; Silberstein et al., 2006; Cupisti et al., 2007; Barad et al., 2009) y con la morfología embrionaria (Silberstein et al., 2006). Los niveles serian un potente predictor tanto del pool  como de la calidad ovocitaria (Ebner et al., 2006). Valores extremos confirmarían estos asertos:

Señalan que:

  • Los valores medios en edad reproductiva serían 3,39 + 2,11 ng/mL, con desviaciones de 0,13 a 10,37 ng/mL.
  • Los valores medios en ciclos transferidos serían de 3,46+2,24 ng/mL.
  • Los valores en aquellos casos en donde no hubo transferencia (ciclos cancelados) fueron mucho menores (media de 1,15+1,28 ng/mL).

Distinguen tres grupos de pacientes:

  • Grupo 1: valor menor de 1,66 ng/mL
  • Grupo 2: de 1,66 a 4,54 ng/mL 
  • Grupo 3: más de 4,54. ng/mL

El grupo uno necesitó mucha mayor cantidad de gonadotropinas, se obtuvieron menos ovocitos y los valores de estradiol sérico fueron inferiores. La cancelación de ciclos estuvo fuertemente correlacionada con estos niveles bajos.

Valores por bajo de 1,66 ng/mL y por encima de 4,62 mostraron ovocitos de peor calidad. La calidad (Ebner et al., 2006) fue estudiada microscópicamente en las blastómeras determinando las anomalías, granulaciones oscuras centrales, vacuolizaciones y agregación del retículo endoplasmático liso.

Respecto de los resultados en la fecundación, la posterior evolución hasta blastocisto y la morfología, los grupos uno y tres no se vieron afectados por la concentración sérica de HAM. Sin embargo, la calidad ovocitaria fue muy superior en el  grupo dos (tabla 6).

Tabla 6. Número y calidad de los ovocitos con relación a distintos niveles de HAM. PVS = Espacio perivitelinos; REL = Retículo endoplasmático liso; *P<0.05 versus grupo 1; **P<0.01 versus grupo 3; ***P<0.01 versus otros grupos; ****P<0.001 versus otros grupos.  (Modificada de Ebner, 2006).

Aproximadamente la mitad de los ovocitos procedentes de pacientes con HAM normal no estaban afectados en comparación con solo un tercio en las bajas y altas respondedoras.

La posible explicación podría estar en que como consecuencia de que la HAM se produce en las células de la granulosa en estadios foliculares tempranos, valores bajos se asocian con fallo en la expresión de las células de la granulosa y así podría lesionar de forma irreversible al gameto. Esto está en línea con los hallazgos de que el rasgo negativo predominante en el grupo de HAM bajo es la granulación central oscura del citoplasma, un fenómeno que se piensa acontece precozmente en la maduración ovocitaria.

A pesar de que las inclusiones citoplasmáticas (excepto  la vacuolizacion) que no alteran el desarrollo  posterior, fueron las anomalías más frecuentes en el grupo 2.

En el grupo 3 lo ha sido la agregación del retículo endoplasmático. Esto refuerza publicaciones recientes que denotan la relación entre apelotonamientos de retículo endoplásmico y mayores niveles de estradiol.

Silberstein (Silberstein et al., 2006) encuentra embriones de mejor morfología y comportamiento en la división en pacientes con HAM >= de 2,7 ng/mL comparadas con valores menores.

En este aspecto (Jee et al., 2008) se han relacionado los niveles de esta hormona y la inhibina B con el número y la calidad de ovocitos inmaduros obtenidos tras la administración de la HCG. Ambas hormonas se correlacionaron perfectamente con la inmadurez, indicando que serían buenos predictores para determinar en ciclos FIV la calidad ovocitaria obtenida.

Las escasas investigaciones existentes no parecen mostrar la misma relación que se observa entre concentración de HAM en líquido folicular (ver después) con los valores en sangre periférica.

La primera investigación (Silberstein et al., 2006) si la halló y pudo discriminar entre los de alto y bajo potencial de implantación. En consecuencia lo que se observó fue capacidad de implantación pero no índice de embarazos. No se ha hallado una correlación consistente entre HAM, morfología embrionaria e índice de aneuploidias embrionarias (Lie Fong et al., 2008). No está pues evidenciado que sea un marcador de calidad.

La mayoría de estudios que la han relacionado para predecir la gestación tras FIV indican que no es consistente. Solo tres investigaciones, prospectivas (Eldar-Geva et al., 2005; Elgindy et al., 2008) o retrospectiva (Lekamge et al., 2007) han mostrado una correlación positiva, pero el número de casos investigados era pequeño.

Solo ha aparecido una publicación que relacione valores HAM e índice de nacimientos tras FIV (Nelson et al., 2007) observando que este era inmensamente mayor en aquellas con valores basales altos. Sin embargo solo fue estadísticamente significativo para valores < 7,8 pmol/L. Por encima de estos valores no hubo diferencias. Por tanto la HAM no parece predecir entre embarazo y no embarazo, simplemente parece identificar aquellas con baja o alta probabilidad de gestación, un hecho que está, sin duda, relacionado con la buena correlación existente entre los valores basales de HAM y el número de ovocitos que se recuperan (Nelson et al., 2007 y 2009).

En resumen, parece que los aspectos cualitativos ovocitarios y embrionarios no pueden predecirse mediante estas determinaciones.

1.5.8 La HAM como marcador de la reserva ovárica en la mujer de edad avanzada

Con el avance de la edad existe una disminución en la función reproductiva debido a la reducción de la reserva folicular y a la propia calidad ovocitaria.

Hasta el momento, los marcadores más empleados han sido el incremento de la FSH, la disminución de inhibina B y el RFA. La HAM es el más novedoso.

Cuando se han estudiado estos valores en espacios de tiempo de hasta 7 años, se ha observado una reducción del 40% de la HAM que no se correlacionó con FSH, inhibina B y RFA. La HAM fue el único marcador que mostró una  disminución longitudinal en el tiempo (de Vet et al., 2002).

En relación con otros marcadores, la HAM refleja mejor el continuo declive del pool ovocitos/folículos. La disminución de la HAM con el aumento de la edad aparece antes que otras variables indicando que probablemente sea el mejor marcador de la edad ovárica y la  transición a la menopausia.

1.5.9 Importancia de la HAM en disfunciones ováricas 

Estudios de HAM a lo largo de la vida han mostrado que en circunstancias fisiológicas en que las gonadotropinas están disminuidas (embarazo) o patológicas (hipofisectomía, fallo hipotálamo-hipofisario) no se modifican sus valores circulantes.

La placenta tampoco altera a esta hormona, demostrando que el reclutamiento folicular inicial no está abolido en el embarazo.

Se ha sugerido así, que su determinación aportaría información en la valoración diagnóstica del hipogonadismo secundario.

Se ha valorado en casos de amenorrea hipergonadotrópica (FOO) e hipogonadotrópica (amenorrea funcional hipotalámica). Los valores son normales en esta segunda, lo que indica que el reclutamiento folicular inicial no está abolido, y son indetectables o muy bajos en el 83% de los FOO’s. De hecho se ha empleado esta hormona para identificar el FOO incipiente en mujeres jóvenes eumenorreicas con hiper gonadotrofismo moderado, ya que esta hormona precede al comienzo de las irregularidades cíclicas.

Por ello que tiene un inmenso campo diagnóstico en mujeres tratadas con quimio o radioterapia, operadas de ovarios o endometriosis.

Mención especial merece el Síndrome de Ovarios Poliquísticos. Estas pacientes muestran un desarrollo folicular incrementado comparado con mujeres normales. 

Se aprecia un aumento de la síntesis por las células de la granulosa dos a tres veces superior, lo que sugiere que el desarrollo alterado folicular ya está presente en la infancia y pubertad.

El incremento sería debido pues a:

  • Acumulación excesiva de folículos antrales.
  • Aumento de la secreción de HAM por las células de la granulosa de estos.

Los valores parecen estar en relación con la severidad del síndrome ya que son más altos en aquellas insulin-resistentes y en las amenorreicas. Quizás la HAM juegue un rol en la anovulación de la patogenia del síndrome.

La administración de metformina se asocia con reducción de los valores lo que sugiere que podría ser empleada para comprobar la eficacia del tratamiento (Tomova et al., 2011).

La obesidad se asocia a reducción de la fertilidad y a abortos incluso en aquellas con ciclos ovulatorios.

Estas muestran valores inferiores de inhibina B y HAM a pesar de disponer de recuento de folículos antrales normales. Parece que se debe a factores intrínsecos de la obesidad no relacionados con la reserva ovárica.

Finalmente se ha sugerido una reducción de la reserva en fumadoras (Freour et al., 2008) consumidoras de alcohol (Nardo et al., 2008) según la raza y la etnia (Seifer et al., 2009).

1.5.10 Predicción de la respuesta cuantitativa ovárica en RA

Es predictiva de la alta respuesta a FSH, por lo que serviría como un test para predecir la aparición del síndrome de hiperestimulación (SHO).

Se conoce la existencia de una relación dosis/respuesta entre la HAM y la respuesta ovárica a la FSH, lo que lleva a la hipótesis que una alta respuesta a la inducción resultaría de la existencia de concentraciones basales altas de HAM.

Presentamos los escasos trabajos existentes en este sentido (Tabla 7).

Tabla 7. Valores basales de HAM en mujeres con respuesta normal, respusta alta en control de estimulación ovárica y síndrome de hiper-estimulación ovárica (SHO). Respuesta excesiva cuando se recuperaron: a ? 18; b ? 20; c ? 16; d ? 21 ovocitos. (La Marca, 2010b).

Se han publicado 4 estudios prospectivos (Nardo et al., 2008; Nelson et al., 2007; Raine-Fenning et al., 2008; Kwee et al., 2007; Lee et al., 2008) que determinan puntos de corte para la predicción de la alta respuesta y el síndrome de hiperestimulación ovárica (tabla 8).

Tabla 8. Valores de corte de HAM para la predicción de la alta respuesta y SHO. Respuesta excesiva cuando se recuperan: a: más de 20; b: ? 21 ovocitos. (La Marca, 2010b).

Se ha descrito que la HAM sería igual de predictiva que el estradiol y RFA y mejor que la edad y el índice de masa corporal (IMC) para identificar mujeres que lo desencadenarán y que el valor de referencia seria de ?3,5 ng/mL (Nardo et al., 2008). Valores basales de  HAM predecirían el SHO con una sensibilidad del 90,5% y una especificidad del 81,3% para un límite de corte de 3,36 ng/mL lo que sugiere que la respuesta aumentada y el SHO estarían causados por la administración de gonadotropinas a mujeres con “reserva ovárica  aumentada” (Lee et al., 2008), algo que ya fue evidenciado anteriormente (La Marca et al., 2007) comparando con la edad FSH, estradiol e inhibina B. La HAM sería superior y comparando con el RFA los resultados muestran un valor predictivo semejante.

Consecuentemente la determinación de HAM previa a la administración de gonadotropinas podría aportar información para administrar protocolos con dosis más bajas. Los valores declinan durante la administración de gonadotropinas (Fanchinet al., 2003a y 2003b;  Fanchin et al., 2005a; La Marca et al., 2004a y 2004b). Esta reducción se debe, probablemente, a:

  • Un feedback negativo directo o indirecto de la FSH exógena sobre la HAM.
  • Por el aumento supra-hipofisario de los niveles de estradiol. Este último ha sido implicado como un regulador negativo tanto de la HAM como del HAM RII mRNA.
  • La disminución de la HAM en mujeres tratadas con FSH puede ser el resultado del crecimiento folicular inducido por esta, haciendo así que estos folículos pierdan su expresión de HAM, probablemente la causa fundamental.

La prevención pues, deberá hacerse meses o días antes del inicio de la inducción.

A pesar de la ausencia de cambios cíclicos en la HAM, y por estos motivos, debe evitarse su determinación una vez iniciada esta o el día de la punción. Son de esperar valores más bajos.

Numerosos trabajos han encontrado una correlación positiva con el número de los ovocitos recuperados (ver tabla 2). Valores altos el día +3 de estimulación se asocian a una mayor captura (Seifer et al., 2002). Los valores fueron dos a tres veces superiores en aquellas  que se recuperaban > 11 comparados con aquellas que se recuperaron < 6.

También se ha comparado con el número de ovocitos reclutados (Ficicioglu et al., 2006; McIlveen et al., 2007) llegándose a la conclusión que la HAM sería igual o más predictiva, si bien no existe unanimidad (Eldar-Geva et al., 2005; Kwee et al., 2007).

En resumen puede concluirse que el RFA y la HAM tiene un poder de predicción semejante en el número de ovocitos que se reclutarán (Broer et al., 2009).

1.5.11 Predicción de la respuesta cualitativa ovárica en RA

Hoy está totalmente reconocido que el éxito de las Técnicas de Reproducción Asistida (TRA) está relacionado con la calidad más que con la cantidad de ovocitos recuperados. Como el estatus de la reserva ovárica incluye a ambas la HAM refleja no solo la respuesta  cuantitativa sino la cualitativa, de aquí que numerosos investigadores hayan encontrado una correlación positiva significativa con la calidad (Hazout et al., 2004; Ebner et al., 2006; Fanchin et al., 2007; Silberstein et al., 2006; Cupisti et al., 2007). Con el fin de clarificar la compleja relación entre calidad ovocitaria/embrionaria e índices de implantación y gestación comentaremos los estudios existentes de HAM en líquido folicular y en suero (Fanchin et al., 2007; La Marca et al., 2010b).

Estudios en líquido folicular

Dos trabajos (Fanchin et al., 2005b y c) han estudiado las concentraciones en líquido folicular obtenido de folículos (pequeños y grandes) el día de la captación folicular, y comparados con las concentraciones de E2 y andrógenos. Estas fueron tres veces superiores en los  folículos pequeños confirmando que su producción en las células de la granulosa declina a medida que maduran.

Tanto en los folículos pequeños como en los grandes halló una correlación positiva con el número de folículos antrales pequeños del día + 3 del ciclo previo, con los folículos en crecimiento el día de la administración de la HCG y el número de ovocitos recuperados.

Estos resultados indican que los niveles de la HAM periférica no son dependientes exclusivamente del número de folículos sino que también está modulada por la habilidad folicular individual de producir HAM. Por ello valores elevados de HAM periférica indican no solo que el número de folículos antrales está aumentado sino también que cada folículo probablemente produce más HAM de forma individualizada. Esto ofrece un concepto nuevo sobre la asociación que se ha publicado entre HAM periférica y potencial ovárico de fertilidad llevando a especular si valores séricos de HAM reflejarían la respuesta a la inducción no solo cuantitativa sino cualitativa folicular.

En otro trabajo (Fanchin et al., 2007) estudiando ciclos con un solo folículo dominante se comparó la concentración de HAM en líquido folicular con la calidad de ovocitos, embriones generados, índices de implantación, de embarazo y de embarazos en curso. Se observó que los índices de implantación y embarazos en curso aumentaron drásticamente comparando los casos de baja con alta concentración. La morfología embrionaria fue similar en ambos grupos lo que indica que la HAM folicular sería un factor adicional en la selección de los ovocitos. Estas investigaciones resultan de interés clínico para aquellos países en los que el cultivo embrionario y la transferencia están limitados legalmente.

Semejantes investigaciones han sido repetidas analizando también la inhibina B (Wunnder et al., 2008a y b) transfiriendo solo un pre-embrión. Se observó una mayor tasa de embarazos a mayores concentraciones de HAM e inhibina B. Igualmente se observó una correlación positiva con E2 y negativa para FSH (Dumesic et al., 2009).

Aunque parece existir una relación entre concentración en líquido folicular, calidad ovocitaria, embrionaria e índice de gestaciones, está aún por confirmar.

Estudios en suero 

Aunque los estudios en líquido folicular parecen indicar que la HAM puede ser útil en la predicción de la calidad ovocitaria y embrionaria y de embarazo, no se puede decir lo mismo en cuanto a la HAM medida en suero. Son pocos los estudios que concluyen que la HAM  pueda dar información relevante acerca de los ovocitos, calidad embrionaria y resultados gestacionales (La Marca et al., 2010b).

Silberstein y colaboradores (2006) encontraron que la HAM sérica medida el día de la administración de la HCG se correlacionó con la calidad de los embriones obtenidos, permitiendo discriminar entre embriones de alto y bajo potencial de implantación. En consecuencia, la tasa de implantación, pero no la de embarazo, fue más alta en el grupo con niveles de HAM más altos (Silberstein et al., 2006). Sin embargo, se ha demostrado que no existe una correlación consistente entre la HAM sérica y la morfología embrionaria y la tasa de aneuploidías embrionarias (Lie Fong et al., 2008).

La gran mayoría de estudios que han investigado la relación de la HAM con la tasa de embarazos tras FIV concluyen que no es útil en la predicción del éxito reproductivo. Solo pocos estudios reportaron un valor cut-off significativo que distinga entre embarazo y no embarazo. Sin embargo los únicos estudios prospectivos al respecto presentan un tamaño muestral escaso, el primero 56 y el segundo 33 (Eldar- Geva et al., 2005; Elgindy et al., 2008). Por otro lado, un estudio que incluyo 109 pacientes y que era favorable al valor predictivo de la HAM para el embarazo tras FIV, presenta un diseño retrospectivo (Lekamage  et al., 2007).

Un estudio publicado relaciono la HAM en suero con la tasa de nacimientos tras FIV (Nelson et al., 2007). En este estudio que incluyo 340 pacientes, fue demostrado que la tasa de nacimientos se incrementaba a mayor niveles de HAM.

Sin embargo, esta afirmación era válida solo para mujeres con niveles basales de HAM <7.8 pmol/L. Estos hallazgos pueden ser explicados en parte, por la buena correlación entre HAM y el número de ovocitos recuperados (Nelson et al., 2007).

En conclusión, la posible predicción de los aspectos cualitativos de los programas de RA por parte de la HAM, sigue siendo controvertida. La evidencia sugiere que esta relación puede ser únicamente indirecta debido a la fuerte correlación entre la HAM sérica y la  respuesta cuantitativa del ovario (La Marca et al., 2010b).

1.5.12 Factores a tener en cuenta en el manejo de la HAM

Es importante tener en cuenta cuando se maneja esta hormona que:

  1. Hasta el presente, no existen datos longitudinales sobre valores estándares  durante el periodo reproductivo. Deberán determinarse valores de normalidad en relación con la progresiva edad. Se desconoce igualmente que niveles son predictivos, independientemente de la edad, de gestación espontánea en la población general (La Marca et al., 2010b). Es pues prematuro su  aplicación para investigar la fertilidad en la población general (Broekmans et al., 2008).
  2. En la clínica, en pacientes de RA, parece muy útil el  empleo de valores extremos para predecir la hiper-respuesta a la FSH, especialmente en SOP, y para informar sobre el riesgo de baja respuesta, cancelaciones o fracasos.
  3. Las bajas respondedoras jóvenes tienen un pronóstico diferente, debido a la falta de relación entre baja respuesta y calidad ovocitaria. Muchas de ellas logran gestación.
  4. Por ello esta no debe ofertarse como test para conocer las posibilidades gestaciones especialmente si es el primer intento FIV.
  5. Pacientes con valores bajos quizás podrían beneficiarse de dosis más elevadas de gonadotropinas. e. Se han descrito casos de falsos positivos. No deben excluirse estas parejas de programas de FIV en tanto en cuanto esto no se confirme.
  6. El empleo en estos casos de corticoides y óxido nítrico podría mejorar la respuesta.
  7. Se ha propuesto por ello hacer un primer FIV sin ninguno de los test referidos y que la respuesta sería el test de primera línea. (Eldar-Geva et al, 2005).
  8. Sin duda, el futuro pasa por identificar marcadores genéticos del proceso que regula la cantidad y la calidad de los ovocitos.
  9. Falta clarificar con precisión el rol de la HAM existente en líquido folicular.
  10. Falta clarificar con precisión el rol en la foliculogénesis.
  11. Falta clarificar con precisión sus posibles efectos extra ováricos en endometrio, células neoplásicas de cérvix, mama, epitelio ovárico, etc.
  12. No existe un patrón internacional de medición estandarizado. Se emplean varios kits (Immunotech-echman Coulter, Diagnostic System Laboratories y otros más recientes) y se han descrito discordancias entre ellos (Streuli et al., 2009)

 

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