Revista Bioreview Edición 126 - Febrero 2022

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Efecto de la normalización de TSH y T4 libre sobre el perfil lipídico en población pediátrica con hipotiroidismo primario

Aleida Rivera-Hernández1
Raúl Rojas-Martínez2
Victoria Mendoza-Zubieta3
Lourdes Balcázar-Hernández1 3 *

1 Departamento de Endocrinología Pediátrica. Hospital de Pediatría. Unidad Médica de Alta Especialidad, CMN Siglo XXI, IMSS. Ciudad de México, México.
2 Unidad de Posgrado, Escuela Superior de Medicina. Instituto Politécnico Nacional. Ciudad de México, México.
3 Departamento de Endocrinología. Hospital de Especialidades. Unidad Médica de Alta Especialidad, CMN SXXI, IMSS. Ciudad de México, México.

Andes pediatrica - versión On-line ISSN 2452-6053
Andes pediatr. vol.92 no.1 Santiago feb. 2021 Epub 22-Feb-2021
http://dx.doi.org/10.32641/andespediatr.v92i1.2614

Alcalde Eduardo Castillo Velasco 1838
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Resumen

Introducción: El hipotiroidismo ha sido asociado con dislipidemia. Su tratamiento con levotiroxina ha mostrado un efecto positivo sobre el perfil lipídico en adultos, siendo poco descrito en población pediátrica. 

Objetivo: Evaluar el efecto de la normalización del perfil tiroideo sobre el perfil lipídico en niños con hipotiroidismo primario. 

Pacientes y Método: Estudio retrospectivo en niños de 6 a 16 años de edad, con diagnóstico de hipotiroidismo primario por tiroiditis de Hashimoto, en tratamiento con levotiroxina, y que contaron con evaluación de lípidos séricos antes y durante su tratamiento. Se evaluó el perfil lipídico en 2 tiempos: el primero, referido como “antes del tratamiento con levotiroxina” (al diagnóstico de hipotiroidismo primario) y el segundo, referido como “a la normalización del perfil tiroideo”. Se registraron datos sociodemográficos y antropométricos. La evaluación del perfil lipídico consistió en la determinación sérica de colesterol total (CT), colesterol de alta densidad (HDL-C) y TG. El fenotipo de las dislipidemias se caracterizó a través de la clasificación de Fredrickson. 

Resultados: Se incluyeron 72 pacientes (61% mujeres; edad de 11,5 ± 2,9 años), de los cuales 58,3% (n = 42) presentó dislipidemia pretratamiento. En estado hipotiroideo, se evidenció la correlación de TSH con CT (r = 0,36; p = 0,002), LDL-C (r = 0,46; p = 0,01) y HDL-C (r = -0,33; p = 0,004). A la normaliza ción del perfil tiroideo se evidenció la reducción de CT [184 mg/dL (RIC 92-322) vs 147 mg/dL (RIC 92-283); p = 0,05], LDL-C [99 mg/dL (RIC 44-232) vs 82 mg/dL (RIC 41-168); p = 0,02], TG [113 mg/dL (RIC 50-483) vs 88 mg/dL (RIC 16-343); p = 0,03] y de la frecuencia de dislipidemia [58,3% vs 22,2%; p = 0,001), así como la corrección de CT con TG (r = 0,35; p = 0,02) y LDL-C (r = 0,88; p = 0,01). La persistencia de dislipidemia se asoció con obesidad (r = 0,27; p = 0,02), sobrepeso (r = 0,58; p = 0,001) y dislipidemia pretratamiento (r = 0,53; p = 0,001). 

Conclusiones: Existe una asociación entre TSH, CT, LDL-C y HDL-C en hipotiroidismo. Al normalizarse el perfil tiroideo, se evidenció una reducción de CT, TG, LDL-C y frecuencia de dislipidemia. La dislipidemia persistente post-tratamiento se asoció con obesidad, sobrepeso y dislipidemia pretratamiento. 

Palabras clave:?Hipotiroidismo; Tiroiditis de Hashimoto; Levotiroxina; Dislipidemia 

¿Qué se sabe del tema que trata este estudio? 

El hipotiroidismo primario se asocia con un aumento del riesgo cardiovascular y dislipidemia. En población adulta, el tratamiento con levotiroxina ha demostrado una mejoría en parámetros cardiometabólicos, incluyendo el perfil lipídico, siendo escasos los datos en población pediátrica. 

¿Qué aporta este estudio a lo ya conocido? 

En niños con hipotiroidismo existe una asociación entre TSH, T4L y el perfil lipídico. La normalización del perfil tiroideo permite una reducción de colesterol, triglicéridos y LDL-C. La dislipidemia per sistente post-tratamiento se asocia con obesidad, sobrepeso y dislipidemia pretratamiento. 

Introducción

Las hormonas tiroideas tienen un papel fundamental en la homeostasis de lípidos al regular la actividad de receptores, enzimas y proteínas de transferencia involucrados en el metabolismo de lipoproteínas1. En niños y adolescentes, la tiroiditis de Hashimoto representa la causa más frecuente de hipotiroidismo primario adquirido, siendo más prevalente durante el inicio de la pubertad e infrecuente antes de los 3 años de edad. La tiroiditis de Hashimoto muestra una predominancia en el sexo femenino (relación 3-4:1) y puede estar aso ciada con otras enfermedades autoinmunes, síndrome de Down o síndrome de Turner. El espectro de su presentación es amplio, cursando desde un estado asintomático hasta coma mixedematoso2. En pacientes con hipotiroidismo primario por tiroiditis de Hashimoto se ha evidenciado un aumento de marcadores proaterogénicos, dislipidemia y riesgo cardiovascular3. Las alteraciones del metabolismo de lípidos por hipotiroidismo se deben a la deficiencia de hormonas tiroideas. Dentro de los mecanismos fisiopatológicos relaciona dos se encuentran: la disminución en la expresión de hidroximetilglutaril Co-A reductasa4, la reducción de receptores superficiales de LDL-C5, el aumento en la absorción intestinal de colesterol6, alteraciones en el transporte reverso del colesterol7-9, alteraciones en la formación y excreción fecal de ácidos biliares10 y disminución en la actividad de lipoproteínlipasa8. 

El tratamiento sustitutivo con levotiroxina ha de mostrado una mejoría en parámetros cardiometabólicos, incluyendo el perfil lipídico. La mayoría de los estudios se han realizado en población adulta, siendo escasos en población pediátrica, y más aún, en población latina11-14. 

El objetivo de nuestro estudio fue evaluar el efecto de la normalización de Hormona Tiroestimulante (TSH) y T4 libre (T4L) sobre el perfil lipídico y sus alteraciones en población pediátrica con hipotiroidismo primario por tiroiditis de Hashimoto tratados con levotiroxina, así como determinar la asociación entre TSH, T4L, IMC y el perfil lipídico antes del tratamiento con levotiroxina y a la normalización del perfil tiroideo. 

Pacientes y métodos

Estudio retrospectivo en niños con hipotiroidismo primario atendidos en el Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, Ciudad de México, de enero de 2011 a junio de 2017. El estudio fue revisa do y aprobado por el Comité Local de Ética e Investigación en Salud del Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS. Los datos fueron obtenidos a través de la revisión de expedientes médicos. 

Se incluyeron mujeres y hombres entre 6 y 16 años de edad, con diagnóstico de hipotiroidismo primario por tiroiditis de Hashimoto, tratamiento con levotiroxina y que contaron con la evaluación bioquímica de lípidos séricos antes y durante su seguimiento médico. El hipotiroidismo primario por tiroiditis de Hashimoto fue definido como la producción deficiente de hormonas tiroideas causada por una alteración funcional de la glándula tiroides mediada por anticuerpos, diagnosticado bioquímicamente ante concentraciones séricas bajas de T4L (valor de referencia: 0,93-1,7 ng/dL), aumento de TSH (valor de referencia: 0,27-4,2 |μIUmL) y la presencia de anticuerpos anti-peroxidasa tiroidea > 9,0 IU/mL y/o anti-tiroglobulina > 4,0 IU/ mL. Se excluyeron pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus, dislipidemia primaria, síndrome nefrótico, hipotiroidismo congénito, secundario a procedimientos, central o subclínico, uso de glucocorticoides, enfermedad autoinmune no tiroidea, neoplasias, enfermedad renal, hepática u otra enfermedad crónico- degenerativa, inadecuado apego al tratamiento con levotiroxina, síndrome de malabsorción o aquellos en los que no se logró la normalización de TSH y T4 libre. La normalización de TSH y T4L fue definida como el logro en las concentraciones de TSH entre 0,27 y 4,2 |μIU/mL y de T4L entre 0,9 y 1,7 ng/dL, medidos por inmunoanálisis electroquimioluminiscente (ECLIA, Cobas, Roche Diagnostics®). La dosis administrada de levotiroxina fue: 4 a 5 |μg/kg/día entre los 6 y 12 años de edad, 2 a 3 |μg/kg/día en pacientes mayores de 12 años con desarrollo o pubertad incompletos y 1,6 |μg/kg/día en mayores de 12 años con desarrollo y pubertad completos. Para fines del estudio, se normaron 2 tiempos: el primero, referido como “antes del tratamiento con levotiroxina” (al diagnóstico de hipotiroidismo prima rio) y el segundo, referido como “a la normalización del perfil tiroideo” (al lograrse la normalización de TSH y T4 libre durante el tratamiento con levotiroxina). Se recabaron datos sociodemográficos y antropométricos (edad, sexo, estadio Tanner, peso, talla, Z-score para peso y talla, e IMC), determinándose sobrepeso con un IMC entre el percentil 85-94 y obesidad con IMC en percentil 95 o mayor15. La evaluación del perfil lipídico consistió en la determinación sérica, tras ayuno de 12 horas, de las concentraciones de colesterol total (CT), colesterol de alta densidad (HDL-C) y TG, mediante colorimetría (Cobas Lipid Panel, Roche Diagnostics®), antes del tratamiento con levotiroxina y a la normali ación del perfil tiroideo. Las concentraciones de colesterol de baja densidad (LDL-C) se calcularon a través de la fórmula de Friedewald (LDL = Colesterol total - [triglicéridos/5] - HDL-Colesterol), siempre y cuando las concentraciones de TG se encontraran por debajo de 400 mg/dL16. De acuerdo a la National Cholesterol Education Program (NCEP), se determinó hipertrigliceridemia ante concentraciones de TG > 100 mg/dL en menores de 9 años y TG > 130 mg/dL entre los 10 y 19 años, hipercolesterolemia ante concentraciones de CT > 200 mg/dL, “elevación de LDL” ante concentraciones de LDL-C > 130 mg/dL y “HDL bajo” ante concentraciones de HDL-C < 40 mg/dL17. El fenotipo de las alte raciones del perfil lipídico (dislipidemia)se caracterizó a través de la clasificación de Fredrickson18. 

Análisis estadístico 

Las variables cualitativas fueron descritas en frecuencias y proporciones. Las variables cuantitativas fueron reportadas en media y desviación estándar (DS) o mediana y rango intercuartílico (RIC) de acuerdo a su distribución. La normalidad se determinó con la prueba de Shapiro-Wilks. Para la comparación de variables cualitativas se utilizó la prueba Chi cuadrado, así como Wilcoxon y U Mann-Whitney para variables cuantitativas, y para establecer asociaciones entre las variables se utilizó el coeficiente de correlación de Spearman. Se determinó significancia estadística ante un valor de p < 0,05. Como herramientas estadísticas se utilizaron los programas SPSSv.13 y GraphPad Prism. 

Resultados

Pacientes 

Se incluyó un total de 72 pacientes con una media de edad de 11,5 ± 2,9 años, de los cuales el 61% (n = 44) fueron mujeres. De acuerdo al estadio Tanner, el 68% (n = 49) fueron púberes [estadio II: 18% (n = 13); estadio III: 14% (n = 10) y estadio IV: 14% (n = 10)]. En relación al estado nutricional, 4,2% (n = 3) tuvo peso bajo, 43% (n = 31) peso normal, 25% (n = 18) sobre peso y 27,8% (n = 20) obesidad. Antes del tratamiento con levotiroxina, se evidenciaron concentraciones de TSH de 29,8 |μIU/mL (RIC 16,7-69,8) y T4L de 0,55 ng/dL (RIC 0,35-0,69). 

Alteraciones del perfil lipídico y caracterización del fenotipo en pacientes con hipotiroidismo primario 

Antes del tratamiento con levotiroxina, los componentes del perfil lipídico mostraron las siguientes con centraciones: CT 184 mg/dL (RIC 92-322), LDL-C 99 mg/dL (RIC 44-232), HDL-C 48 mg/dL (RIC 22-80) y TG 113 mg/dL (RIC 50-483). El 58,3% (n = 42) de los pacientes presentó dislipidemia. Se evidenció hipercolesterolemia en un 43% (n = 31), hipertrigliceridemia en un 36% (n = 26), elevación de LDL en un 50% (n = 36) y HDL bajo en un 12,5% (n = 9). De acuerdo a la clasificación de Fredrickson, en el 22,2% (n=16) se observó un fenotipo IIa, un fenotipo IIb en 18% (n = 13) y un fenotipo V en 8,1% (n = 13) (Tabla 1). 

Efecto de la normalización de TSH y T4L sobre el perfil lipídico y sus alteraciones 

A la normalización del perfil tiroideo, se encontraron concentraciones de TSH de 1,4 |μIU/mL (RIC 0,8-2,8) y T4L de 1,4 ng/dL (RIC 1,2-1,6). El tiempo en el que se logró la normalización del perfil tiroideo fue de 12 semanas (RIC 10-13). En el perfil lipídico, se evidenciaron diferencias estadísticamente significativas en las concentraciones de CT [184 mg/dL (RIC 92-283) vs 147 mg/dL (RIC 92-220); p = 0,05], LDL-C [99 mg/dL (RIC 44-150) vs 82 mg/dL (RIC 41-168); p = 0,02] y TG [113 mg/dL (RIC 50-382) vs 88 mg/ dL (RIC 16-243); p = 0,03]. No se encontró diferencia en las concentraciones de HDL-C [48 mg/dL (RIC 22 80) vs 47 mg/dL (RIC 24-75); p = 0,45] (Figura 1). Se evidenció una reducción del 65% en la frecuencia de dislipidemia (p = 0,001), 42% en hipercolesterolemia (p = 0,03) y 65% en hipertrigliceridemia (p = 0,001). El 22,2% (n = 16) persistió con alteraciones del perfil lipídico, destacando hipercolesterolemia en 25% (n = 18), hipertrigliceridemia en 12,5% (n = 9) y aumento de LDL-C en 25% (n = 18), así como una mayor frecuencia de HDL bajo [12,5% (n = 9) vs 26,3% (n = 19); p = 0,03] (Figura 2). De acuerdo a la clasificación de Fredrickson, se evidenció una reducción en la frecuencia del fenotipo IIa y IIb durante el tratamiento con levotiroxina (Tabla 1). 

Asociación entre TSH, T4L, IMC y perfil lipídico antes del tratamiento con levotiroxina y a la normalización del perfil tiroideo 

Al evaluar la asociación entre TSH, T4L y el per fil lipídico antes del tratamiento con levotiroxina, las concentraciones de TSH tuvieron una correlación positiva con la edad (r = 0,39; p = 0,001), CT (r=0,36;p=0,002) y LDL-C (r = 0,46; p = 0,01), y una correlación negativa con HDL-C            (r = -0,33; p = 0,004) y T4L (r=-0,45; p = 0,001). La concentración de T4L mostró una correlación positiva con HDL-C (r=0,28;p=0,02), aunado a una correlación negativa con LDL- C (r = -0,28; p = 0,02) y TSH (r = -0,45; p = 0,001). No se evidenció correlación entre TSH o T4L con el IMC y TG. Al evaluar la asociación entre IMC y el perfil lipídico, se demostró una correlación positiva entre IMC y TG (r = 0,39; p = 0,001), sin evidencia de correlación con HDL-C, CT o LDL-C. 

A la normalización del perfil tiroideo, no se evidenció asociación entre TSH y los parámetros del perfil lipídico. Las concentraciones de CT post-tratamiento se correlacionaron con CT pretratamiento (r = 0,40; p = 0,001) y LDL-C (r = 0,34; p = 0,004) pretratamiento, así como con LDL-C            (r = 0,88; p = 0,01) y con TG (r = 0,35; p = 0,02) a la normalización del perfil tiroideo. En el caso de HDL-C, las concentraciones se correlacionaron de manera negativa con las de T4L (r = -0,27; p = 0,02), IMC (r = -0,42; p = 0,001) y TG (r = -0,38; p = 0,01) y las concentraciones de TG mostraron una correlación positiva con IMC (r = 0,47; p = 0,001) y TG pre-tratamiento (r = 0,50; p = 0,001). No se evidenció correlación de IMC con TSH, CT o LDL-C. La persistencia de dislipidemia a la normalización de TSH y T4L se asoció con la presencia de obesidad (r = 0,27; p = 0,02), sobrepeso        (r = 0,58; p = 0,001) y dislipidemia pretratamiento (r = 0,53; p = 0,001). 

Dada la frecuencia encontrada de sobrepeso y obesidad, aunado a la asociación de TG y HDL-C con IMC, se compararon las características del perfil lipídico y tiroideo entre pacientes con y sin obesidad/sobrepeso. Antes del tratamiento con levotiroxina, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en las concentraciones de TSH, T4L, CT, LDL-C, HDL-C y TG, sin embargo, a la normalización del perfil tiroideo, se evidenciaron mayores concentraciones de TG y menores de HDL-C en pacientes con obesidad/sobrepeso, sin diferencias para el resto de las variables (Tabla 2). 

Discusión 

En el presente estudio reportamos el efecto de la normalización de TSH y T4L sobre el perfil lipídico y sus alteraciones en pacientes pediátricos con hipotiroidismo primario tratados con levotiroxina, así como la asociación de TSH y T4L con las concentraciones de CT, LDL-C y HDL-C antes del tratamiento con levotiroxina. 

Las alteraciones en el metabolismo de lipoproteínas han sido reportadas hasta en el 52% de adultos con hipotiroidismo primario11. En niños y adolescentes con hipotiroidismo, si bien se han descrito alteraciones en las concentraciones séricas de CT, TG, LDL-C, VLDL- C y HDL-C, incluso en pacientes con hipotiroidismo subclínico19, no se ha determinado una frecuencia de dislipidemia en general. En nuestra serie, la frecuencia evidenciada fue mayor al 50%, semejante a la reportada en población no pediátrica. En hipotiroidismo se han descrito los fenotipos II y IV de dislipidemia18. En nuestro estudio, al utilizar la clasificación de Fredickson, encontramos un predominio del fenotipo IIa (LDL-C elevado, TG y VLDL normales, relación CT/ TG > 1,5) y IIb (aumento de LDL-C, TG y VLDL)?(18, destacando un componente de dislipidemia mixta. 

Los efectos del hipotiroidismo en el metabolismo de las lipoproteínas están relacionados con la disminución de las hormonas tiroideas4-10. En niños y adolescentes sin enfermedad tiroidea, se ha evidenciado una asociación positiva entre TSH y colesterol no- HDL20. 

En grupos específicos, como en pacientes con obesidad, se ha evaluado la asociación de TSH, perfil lipídico e IMC. En pacientes con obesidad sin diagnóstico de hipotiroidismo, se demostró una asociación positiva de TSH con CT y LDL-C, sin evidencia de asociación entre TSH e IMC21. En un estudio que incluyó pacientes con obesidad, tanto con hipotiroidismo sub- clínico como sin alteración tiroidea, se evidenció una asociación positiva de TSH con CT, TG e IMC y una asociación negativa de T4L y CT22. En nuestro estudio, durante el hipotiroidismo, evidenciamos la asociación positiva de TSH con CT y LDL-C y de T4L con HDL, así como la asociación negativa de TSH con HDL-C y T4L con LDL-C, sin corroborarse una asociación entre TSH e IMC. No evidenciamos asociación entre TG y TSH o T4L a diferencia del resto de los componentes del perfil lipídico. Con estos datos, demostramos la relación entre los parámetros del perfil tiroideo y lipídico en pacientes pediátricos con hipotiroidismo. 

Diversos estudios han evidenciado la mejoría del perfil lipídico después del tratamiento con levotiroxina tanto en adultos11-14, como en población pediátrica23. En adultos con hipotiroidismo autoinmune se ha evidenciado la reducción de TG, apolipoproteína B (apoB) e índice aterogénico después del tratamiento con levotiroxina11. En adultos con hipotiroidismo post-quirúrgico, el tratamiento con levotiroxina de mostró una reducción en las concentraciones de CT, TG, LDL-C, apolipoproteína A-I y apoB12. 

Danese y cols, en una revisión sistemática, reportaron la disminución de las concentraciones de CT y LDL-C después del tratamiento con levotiroxina, con resultados no concluyentes para HDL-C y TG13. En pacientes con hipotiroidismo subclínico también se ha evidenciado la reducción de CT y LDL-C post tratamiento14. En niños con hipotiroidismo subclínico, Cerbone y cols, observaron un aumento del índice aterogénico y de la relación TG/HDL-C, hiperhomocisteinemia y disminución de HDL-C24. Al evaluar el efecto de levotiroxina en este grupo de pacientes, se evidenció una disminución en la relación cintura-talla, TG/HDL-C e índice aterogénico, así como un aumento de HDL-C23. En otro estudio realizado en niños con hipotiroidismo subclínico, no se evidenciaron cambios en el perfil lipídico al lograrse el eutiroidismo25. 

En nuestro estudio, evidenciamos una mejoría en las concentraciones de CT, TG y LDL-C a la normalización del perfil tiroideo, concordando con los hallazgos reportados en población adulta. Así mismo, evidenciamos una disminución en la frecuencia de dislipidemia. Es necesario señalar que, a pesar de los cambios evidenciados en el perfil lipídico a la normalización de TSH y T4L, más del 20% de los pacientes persistió con dislipidemia, predominando la elevación de LDL y HDL bajo. Al eutiroidismo, corroboramos la asociación de CT con TG, CT pretratamiento y LDL- C pre y post-tratamiento, de TG con IMC, de HDL-C con IMC y de la persistencia de dislipidemia con obesidad, sobrepeso y dislipidemia pretratamiento. 

Estos hallazgos demuestran que, a pesar de la normalización del perfil tiroideo, existen otros factores asociados a dislipidemia persistente en este grupo de pacientes, tales como las alteraciones del estado nutricional (sobrepeso y obesidad) y la dislipidemia pretratamiento, siendo importante la intervención terapéutica oportuna de los mismos aunado al tratamiento con levotiroxina. 

Un punto a destacar es la frecuencia de sobrepeso [25% (n = 18)] y obesidad [27,8% (n = 20)] encontrada en nuestro estudio, la cual es mayor a la reportada en la población pediátrica de acuerdo a la Encuesta Nacional de Salud en México (sobrepeso de 18,4% y obesidad de 19,5% en población entre 5 y 11 años; sobre peso de 24,7% y obesidad de 15% entre 12 y 19 años)26. Si bien, no encontramos diferencias en las características del perfil lipídico pretratamiento, observamos mayores concentraciones de TG y menores de HDL-C en pacientes con obesidad/sobrepeso al eutiroidismo, lo cual, aunado a la correlación demostrada entre IMC, TG y HDL, refleja el papel de la obesidad y el sobrepeso en la dislipidemia persistente. 

Dentro de las limitaciones del estudio destacan la naturaleza retrospectiva de su diseño, la falta de determinaciones bioquímicas de subunidades o fracciones de lipoproteínas, de marcadores de riesgo cardiovascular, así como la falta de control de variables como dieta y actividad física. Dentro de las fortalezas, destacamos el ser uno de los primeros estudios que evalúan el efecto de la normalización del TSH y T4L sobre el perfil lipídico en población pediátrica proveniente de un país latinoamericano con una alta prevalencia de enfermedades cardiometabólicas. Consideramos como futuras líneas de investigación la realización de estudios prospectivos para evaluar el efecto del eutiroidismo sobre el perfil lipídico y otros marcadores de riesgo cardiovascular. 

En conclusión, la dislipidemia secundaria está presente en más de la mitad de los pacientes pediátricos con hipotiroidismo primario por tiroiditis de Hashimoto, existiendo una asociación entre TSH, T4L y el perfil lipídico. A la normalización del perfil tiroideo, existe una reducción de las concentraciones de CT, TG y LDL-C, así como de la frecuencia de dislipidemia. La dislipidemia persistente a pesar del logro del eutiroidismo está asociada a obesidad, sobrepeso y dislipidemia durante el hipotiroidismo, destacando la importancia de la intervención oportuna de estos factores aunado al tratamiento con levotiroxina. 

Responsabilidades Éticas 

Protección de personas y animales: Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki. 

Confidencialidad de los datos: Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes. 

Derecho a la privacidad y consentimiento informa do: Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia. 

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses. 

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Received: June 04, 2020; Accepted: September 22, 2020 

*Correspondencia:?Balcázar-Hernández Lourdes. E-mail:?dra.lourdesbalcazar@gmail.com

Creative Commons License?Este es un artículo publicado en acceso abierto bajo una licencia Creative Commons 

Resumen

Introducción: El hipotiroidismo ha sido asociado con dislipidemia. Su tratamiento con levotiroxina ha mostrado un efecto positivo sobre el perfil lipídico en adultos, siendo poco descrito en población pediátrica. 

Objetivo: Evaluar el efecto de la normalización del perfil tiroideo sobre el perfil lipídico en niños con hipotiroidismo primario. 

Pacientes y Método: Estudio retrospectivo en niños de 6 a 16 años de edad, con diagnóstico de hipotiroidismo primario por tiroiditis de Hashimoto, en tratamiento con levotiroxina, y que contaron con evaluación de lípidos séricos antes y durante su tratamiento. Se evaluó el perfil lipídico en 2 tiempos: el primero, referido como “antes del tratamiento con levotiroxina” (al diagnóstico de hipotiroidismo primario) y el segundo, referido como “a la normalización del perfil tiroideo”. Se registraron datos sociodemográficos y antropométricos. La evaluación del perfil lipídico consistió en la determinación sérica de colesterol total (CT), colesterol de alta densidad (HDL-C) y TG. El fenotipo de las dislipidemias se caracterizó a través de la clasificación de Fredrickson. 

Resultados: Se incluyeron 72 pacientes (61% mujeres; edad de 11,5 ± 2,9 años), de los cuales 58,3% (n = 42) presentó dislipidemia pretratamiento. En estado hipotiroideo, se evidenció la correlación de TSH con CT (r = 0,36; p = 0,002), LDL-C (r = 0,46; p = 0,01) y HDL-C (r = -0,33; p = 0,004). A la normaliza ción del perfil tiroideo se evidenció la reducción de CT [184 mg/dL (RIC 92-322) vs 147 mg/dL (RIC 92-283); p = 0,05], LDL-C [99 mg/dL (RIC 44-232) vs 82 mg/dL (RIC 41-168); p = 0,02], TG [113 mg/dL (RIC 50-483) vs 88 mg/dL (RIC 16-343); p = 0,03] y de la frecuencia de dislipidemia [58,3% vs 22,2%; p = 0,001), así como la corrección de CT con TG (r = 0,35; p = 0,02) y LDL-C (r = 0,88; p = 0,01). La persistencia de dislipidemia se asoció con obesidad (r = 0,27; p = 0,02), sobrepeso (r = 0,58; p = 0,001) y dislipidemia pretratamiento (r = 0,53; p = 0,001). 

Conclusiones: Existe una asociación entre TSH, CT, LDL-C y HDL-C en hipotiroidismo. Al normalizarse el perfil tiroideo, se evidenció una reducción de CT, TG, LDL-C y frecuencia de dislipidemia. La dislipidemia persistente post-tratamiento se asoció con obesidad, sobrepeso y dislipidemia pretratamiento. 

Palabras clave:?Hipotiroidismo; Tiroiditis de Hashimoto; Levotiroxina; Dislipidemia 

¿Qué se sabe del tema que trata este estudio? 

El hipotiroidismo primario se asocia con un aumento del riesgo cardiovascular y dislipidemia. En población adulta, el tratamiento con levotiroxina ha demostrado una mejoría en parámetros cardiometabólicos, incluyendo el perfil lipídico, siendo escasos los datos en población pediátrica. 

¿Qué aporta este estudio a lo ya conocido? 

En niños con hipotiroidismo existe una asociación entre TSH, T4L y el perfil lipídico. La normalización del perfil tiroideo permite una reducción de colesterol, triglicéridos y LDL-C. La dislipidemia per sistente post-tratamiento se asocia con obesidad, sobrepeso y dislipidemia pretratamiento. 

Introducción

Las hormonas tiroideas tienen un papel fundamental en la homeostasis de lípidos al regular la actividad de receptores, enzimas y proteínas de transferencia involucrados en el metabolismo de lipoproteínas1. En niños y adolescentes, la tiroiditis de Hashimoto representa la causa más frecuente de hipotiroidismo primario adquirido, siendo más prevalente durante el inicio de la pubertad e infrecuente antes de los 3 años de edad. La tiroiditis de Hashimoto muestra una predominancia en el sexo femenino (relación 3-4:1) y puede estar aso ciada con otras enfermedades autoinmunes, síndrome de Down o síndrome de Turner. El espectro de su presentación es amplio, cursando desde un estado asintomático hasta coma mixedematoso2. En pacientes con hipotiroidismo primario por tiroiditis de Hashimoto se ha evidenciado un aumento de marcadores proaterogénicos, dislipidemia y riesgo cardiovascular3. Las alteraciones del metabolismo de lípidos por hipotiroidismo se deben a la deficiencia de hormonas tiroideas. Dentro de los mecanismos fisiopatológicos relaciona dos se encuentran: la disminución en la expresión de hidroximetilglutaril Co-A reductasa4, la reducción de receptores superficiales de LDL-C5, el aumento en la absorción intestinal de colesterol6, alteraciones en el transporte reverso del colesterol7-9, alteraciones en la formación y excreción fecal de ácidos biliares10 y disminución en la actividad de lipoproteínlipasa8. 

El tratamiento sustitutivo con levotiroxina ha de mostrado una mejoría en parámetros cardiometabólicos, incluyendo el perfil lipídico. La mayoría de los estudios se han realizado en población adulta, siendo escasos en población pediátrica, y más aún, en población latina11-14. 

El objetivo de nuestro estudio fue evaluar el efecto de la normalización de Hormona Tiroestimulante (TSH) y T4 libre (T4L) sobre el perfil lipídico y sus alteraciones en población pediátrica con hipotiroidismo primario por tiroiditis de Hashimoto tratados con levotiroxina, así como determinar la asociación entre TSH, T4L, IMC y el perfil lipídico antes del tratamiento con levotiroxina y a la normalización del perfil tiroideo. 

Pacientes y métodos

Estudio retrospectivo en niños con hipotiroidismo primario atendidos en el Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, Ciudad de México, de enero de 2011 a junio de 2017. El estudio fue revisa do y aprobado por el Comité Local de Ética e Investigación en Salud del Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS. Los datos fueron obtenidos a través de la revisión de expedientes médicos. 

Se incluyeron mujeres y hombres entre 6 y 16 años de edad, con diagnóstico de hipotiroidismo primario por tiroiditis de Hashimoto, tratamiento con levotiroxina y que contaron con la evaluación bioquímica de lípidos séricos antes y durante su seguimiento médico. El hipotiroidismo primario por tiroiditis de Hashimoto fue definido como la producción deficiente de hormonas tiroideas causada por una alteración funcional de la glándula tiroides mediada por anticuerpos, diagnosticado bioquímicamente ante concentraciones séricas bajas de T4L (valor de referencia: 0,93-1,7 ng/dL), aumento de TSH (valor de referencia: 0,27-4,2 |μIUmL) y la presencia de anticuerpos anti-peroxidasa tiroidea > 9,0 IU/mL y/o anti-tiroglobulina > 4,0 IU/ mL. Se excluyeron pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus, dislipidemia primaria, síndrome nefrótico, hipotiroidismo congénito, secundario a procedimientos, central o subclínico, uso de glucocorticoides, enfermedad autoinmune no tiroidea, neoplasias, enfermedad renal, hepática u otra enfermedad crónico- degenerativa, inadecuado apego al tratamiento con levotiroxina, síndrome de malabsorción o aquellos en los que no se logró la normalización de TSH y T4 libre. La normalización de TSH y T4L fue definida como el logro en las concentraciones de TSH entre 0,27 y 4,2 |μIU/mL y de T4L entre 0,9 y 1,7 ng/dL, medidos por inmunoanálisis electroquimioluminiscente (ECLIA, Cobas, Roche Diagnostics®). La dosis administrada de levotiroxina fue: 4 a 5 |μg/kg/día entre los 6 y 12 años de edad, 2 a 3 |μg/kg/día en pacientes mayores de 12 años con desarrollo o pubertad incompletos y 1,6 |μg/kg/día en mayores de 12 años con desarrollo y pubertad completos. Para fines del estudio, se normaron 2 tiempos: el primero, referido como “antes del tratamiento con levotiroxina” (al diagnóstico de hipotiroidismo prima rio) y el segundo, referido como “a la normalización del perfil tiroideo” (al lograrse la normalización de TSH y T4 libre durante el tratamiento con levotiroxina). Se recabaron datos sociodemográficos y antropométricos (edad, sexo, estadio Tanner, peso, talla, Z-score para peso y talla, e IMC), determinándose sobrepeso con un IMC entre el percentil 85-94 y obesidad con IMC en percentil 95 o mayor15. La evaluación del perfil lipídico consistió en la determinación sérica, tras ayuno de 12 horas, de las concentraciones de colesterol total (CT), colesterol de alta densidad (HDL-C) y TG, mediante colorimetría (Cobas Lipid Panel, Roche Diagnostics®), antes del tratamiento con levotiroxina y a la normali ación del perfil tiroideo. Las concentraciones de colesterol de baja densidad (LDL-C) se calcularon a través de la fórmula de Friedewald (LDL = Colesterol total - [triglicéridos/5] - HDL-Colesterol), siempre y cuando las concentraciones de TG se encontraran por debajo de 400 mg/dL16. De acuerdo a la National Cholesterol Education Program (NCEP), se determinó hipertrigliceridemia ante concentraciones de TG > 100 mg/dL en menores de 9 años y TG > 130 mg/dL entre los 10 y 19 años, hipercolesterolemia ante concentraciones de CT > 200 mg/dL, “elevación de LDL” ante concentraciones de LDL-C > 130 mg/dL y “HDL bajo” ante concentraciones de HDL-C < 40 mg/dL17. El fenotipo de las alte raciones del perfil lipídico (dislipidemia)se caracterizó a través de la clasificación de Fredrickson18. 

Análisis estadístico 

Las variables cualitativas fueron descritas en frecuencias y proporciones. Las variables cuantitativas fueron reportadas en media y desviación estándar (DS) o mediana y rango intercuartílico (RIC) de acuerdo a su distribución. La normalidad se determinó con la prueba de Shapiro-Wilks. Para la comparación de variables cualitativas se utilizó la prueba Chi cuadrado, así como Wilcoxon y U Mann-Whitney para variables cuantitativas, y para establecer asociaciones entre las variables se utilizó el coeficiente de correlación de Spearman. Se determinó significancia estadística ante un valor de p < 0,05. Como herramientas estadísticas se utilizaron los programas SPSSv.13 y GraphPad Prism. 

Resultados

Pacientes 

Se incluyó un total de 72 pacientes con una media de edad de 11,5 ± 2,9 años, de los cuales el 61% (n = 44) fueron mujeres. De acuerdo al estadio Tanner, el 68% (n = 49) fueron púberes [estadio II: 18% (n = 13); estadio III: 14% (n = 10) y estadio IV: 14% (n = 10)]. En relación al estado nutricional, 4,2% (n = 3) tuvo peso bajo, 43% (n = 31) peso normal, 25% (n = 18) sobre peso y 27,8% (n = 20) obesidad. Antes del tratamiento con levotiroxina, se evidenciaron concentraciones de TSH de 29,8 |μIU/mL (RIC 16,7-69,8) y T4L de 0,55 ng/dL (RIC 0,35-0,69). 

Alteraciones del perfil lipídico y caracterización del fenotipo en pacientes con hipotiroidismo primario 

Antes del tratamiento con levotiroxina, los componentes del perfil lipídico mostraron las siguientes con centraciones: CT 184 mg/dL (RIC 92-322), LDL-C 99 mg/dL (RIC 44-232), HDL-C 48 mg/dL (RIC 22-80) y TG 113 mg/dL (RIC 50-483). El 58,3% (n = 42) de los pacientes presentó dislipidemia. Se evidenció hipercolesterolemia en un 43% (n = 31), hipertrigliceridemia en un 36% (n = 26), elevación de LDL en un 50% (n = 36) y HDL bajo en un 12,5% (n = 9). De acuerdo a la clasificación de Fredrickson, en el 22,2% (n=16) se observó un fenotipo IIa, un fenotipo IIb en 18% (n = 13) y un fenotipo V en 8,1% (n = 13) (Tabla 1). 

Efecto de la normalización de TSH y T4L sobre el perfil lipídico y sus alteraciones 

A la normalización del perfil tiroideo, se encontraron concentraciones de TSH de 1,4 |μIU/mL (RIC 0,8-2,8) y T4L de 1,4 ng/dL (RIC 1,2-1,6). El tiempo en el que se logró la normalización del perfil tiroideo fue de 12 semanas (RIC 10-13). En el perfil lipídico, se evidenciaron diferencias estadísticamente significativas en las concentraciones de CT [184 mg/dL (RIC 92-283) vs 147 mg/dL (RIC 92-220); p = 0,05], LDL-C [99 mg/dL (RIC 44-150) vs 82 mg/dL (RIC 41-168); p = 0,02] y TG [113 mg/dL (RIC 50-382) vs 88 mg/ dL (RIC 16-243); p = 0,03]. No se encontró diferencia en las concentraciones de HDL-C [48 mg/dL (RIC 22 80) vs 47 mg/dL (RIC 24-75); p = 0,45] (Figura 1). Se evidenció una reducción del 65% en la frecuencia de dislipidemia (p = 0,001), 42% en hipercolesterolemia (p = 0,03) y 65% en hipertrigliceridemia (p = 0,001). El 22,2% (n = 16) persistió con alteraciones del perfil lipídico, destacando hipercolesterolemia en 25% (n = 18), hipertrigliceridemia en 12,5% (n = 9) y aumento de LDL-C en 25% (n = 18), así como una mayor frecuencia de HDL bajo [12,5% (n = 9) vs 26,3% (n = 19); p = 0,03] (Figura 2). De acuerdo a la clasificación de Fredrickson, se evidenció una reducción en la frecuencia del fenotipo IIa y IIb durante el tratamiento con levotiroxina (Tabla 1). 

Asociación entre TSH, T4L, IMC y perfil lipídico antes del tratamiento con levotiroxina y a la normalización del perfil tiroideo 

Al evaluar la asociación entre TSH, T4L y el per fil lipídico antes del tratamiento con levotiroxina, las concentraciones de TSH tuvieron una correlación positiva con la edad (r = 0,39; p = 0,001), CT (r=0,36;p=0,002) y LDL-C (r = 0,46; p = 0,01), y una correlación negativa con HDL-C            (r = -0,33; p = 0,004) y T4L (r=-0,45; p = 0,001). La concentración de T4L mostró una correlación positiva con HDL-C (r=0,28;p=0,02), aunado a una correlación negativa con LDL- C (r = -0,28; p = 0,02) y TSH (r = -0,45; p = 0,001). No se evidenció correlación entre TSH o T4L con el IMC y TG. Al evaluar la asociación entre IMC y el perfil lipídico, se demostró una correlación positiva entre IMC y TG (r = 0,39; p = 0,001), sin evidencia de correlación con HDL-C, CT o LDL-C. 

A la normalización del perfil tiroideo, no se evidenció asociación entre TSH y los parámetros del perfil lipídico. Las concentraciones de CT post-tratamiento se correlacionaron con CT pretratamiento (r = 0,40; p = 0,001) y LDL-C (r = 0,34; p = 0,004) pretratamiento, así como con LDL-C            (r = 0,88; p = 0,01) y con TG (r = 0,35; p = 0,02) a la normalización del perfil tiroideo. En el caso de HDL-C, las concentraciones se correlacionaron de manera negativa con las de T4L (r = -0,27; p = 0,02), IMC (r = -0,42; p = 0,001) y TG (r = -0,38; p = 0,01) y las concentraciones de TG mostraron una correlación positiva con IMC (r = 0,47; p = 0,001) y TG pre-tratamiento (r = 0,50; p = 0,001). No se evidenció correlación de IMC con TSH, CT o LDL-C. La persistencia de dislipidemia a la normalización de TSH y T4L se asoció con la presencia de obesidad (r = 0,27; p = 0,02), sobrepeso        (r = 0,58; p = 0,001) y dislipidemia pretratamiento (r = 0,53; p = 0,001). 

Dada la frecuencia encontrada de sobrepeso y obesidad, aunado a la asociación de TG y HDL-C con IMC, se compararon las características del perfil lipídico y tiroideo entre pacientes con y sin obesidad/sobrepeso. Antes del tratamiento con levotiroxina, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en las concentraciones de TSH, T4L, CT, LDL-C, HDL-C y TG, sin embargo, a la normalización del perfil tiroideo, se evidenciaron mayores concentraciones de TG y menores de HDL-C en pacientes con obesidad/sobrepeso, sin diferencias para el resto de las variables (Tabla 2). 

Discusión 

En el presente estudio reportamos el efecto de la normalización de TSH y T4L sobre el perfil lipídico y sus alteraciones en pacientes pediátricos con hipotiroidismo primario tratados con levotiroxina, así como la asociación de TSH y T4L con las concentraciones de CT, LDL-C y HDL-C antes del tratamiento con levotiroxina. 

Las alteraciones en el metabolismo de lipoproteínas han sido reportadas hasta en el 52% de adultos con hipotiroidismo primario11. En niños y adolescentes con hipotiroidismo, si bien se han descrito alteraciones en las concentraciones séricas de CT, TG, LDL-C, VLDL- C y HDL-C, incluso en pacientes con hipotiroidismo subclínico19, no se ha determinado una frecuencia de dislipidemia en general. En nuestra serie, la frecuencia evidenciada fue mayor al 50%, semejante a la reportada en población no pediátrica. En hipotiroidismo se han descrito los fenotipos II y IV de dislipidemia18. En nuestro estudio, al utilizar la clasificación de Fredickson, encontramos un predominio del fenotipo IIa (LDL-C elevado, TG y VLDL normales, relación CT/ TG > 1,5) y IIb (aumento de LDL-C, TG y VLDL)?(18, destacando un componente de dislipidemia mixta. 

Los efectos del hipotiroidismo en el metabolismo de las lipoproteínas están relacionados con la disminución de las hormonas tiroideas4-10. En niños y adolescentes sin enfermedad tiroidea, se ha evidenciado una asociación positiva entre TSH y colesterol no- HDL20. 

En grupos específicos, como en pacientes con obesidad, se ha evaluado la asociación de TSH, perfil lipídico e IMC. En pacientes con obesidad sin diagnóstico de hipotiroidismo, se demostró una asociación positiva de TSH con CT y LDL-C, sin evidencia de asociación entre TSH e IMC21. En un estudio que incluyó pacientes con obesidad, tanto con hipotiroidismo sub- clínico como sin alteración tiroidea, se evidenció una asociación positiva de TSH con CT, TG e IMC y una asociación negativa de T4L y CT22. En nuestro estudio, durante el hipotiroidismo, evidenciamos la asociación positiva de TSH con CT y LDL-C y de T4L con HDL, así como la asociación negativa de TSH con HDL-C y T4L con LDL-C, sin corroborarse una asociación entre TSH e IMC. No evidenciamos asociación entre TG y TSH o T4L a diferencia del resto de los componentes del perfil lipídico. Con estos datos, demostramos la relación entre los parámetros del perfil tiroideo y lipídico en pacientes pediátricos con hipotiroidismo. 

Diversos estudios han evidenciado la mejoría del perfil lipídico después del tratamiento con levotiroxina tanto en adultos11-14, como en población pediátrica23. En adultos con hipotiroidismo autoinmune se ha evidenciado la reducción de TG, apolipoproteína B (apoB) e índice aterogénico después del tratamiento con levotiroxina11. En adultos con hipotiroidismo post-quirúrgico, el tratamiento con levotiroxina de mostró una reducción en las concentraciones de CT, TG, LDL-C, apolipoproteína A-I y apoB12. 

Danese y cols, en una revisión sistemática, reportaron la disminución de las concentraciones de CT y LDL-C después del tratamiento con levotiroxina, con resultados no concluyentes para HDL-C y TG13. En pacientes con hipotiroidismo subclínico también se ha evidenciado la reducción de CT y LDL-C post tratamiento14. En niños con hipotiroidismo subclínico, Cerbone y cols, observaron un aumento del índice aterogénico y de la relación TG/HDL-C, hiperhomocisteinemia y disminución de HDL-C24. Al evaluar el efecto de levotiroxina en este grupo de pacientes, se evidenció una disminución en la relación cintura-talla, TG/HDL-C e índice aterogénico, así como un aumento de HDL-C23. En otro estudio realizado en niños con hipotiroidismo subclínico, no se evidenciaron cambios en el perfil lipídico al lograrse el eutiroidismo25. 

En nuestro estudio, evidenciamos una mejoría en las concentraciones de CT, TG y LDL-C a la normalización del perfil tiroideo, concordando con los hallazgos reportados en población adulta. Así mismo, evidenciamos una disminución en la frecuencia de dislipidemia. Es necesario señalar que, a pesar de los cambios evidenciados en el perfil lipídico a la normalización de TSH y T4L, más del 20% de los pacientes persistió con dislipidemia, predominando la elevación de LDL y HDL bajo. Al eutiroidismo, corroboramos la asociación de CT con TG, CT pretratamiento y LDL- C pre y post-tratamiento, de TG con IMC, de HDL-C con IMC y de la persistencia de dislipidemia con obesidad, sobrepeso y dislipidemia pretratamiento. 

Estos hallazgos demuestran que, a pesar de la normalización del perfil tiroideo, existen otros factores asociados a dislipidemia persistente en este grupo de pacientes, tales como las alteraciones del estado nutricional (sobrepeso y obesidad) y la dislipidemia pretratamiento, siendo importante la intervención terapéutica oportuna de los mismos aunado al tratamiento con levotiroxina. 

Un punto a destacar es la frecuencia de sobrepeso [25% (n = 18)] y obesidad [27,8% (n = 20)] encontrada en nuestro estudio, la cual es mayor a la reportada en la población pediátrica de acuerdo a la Encuesta Nacional de Salud en México (sobrepeso de 18,4% y obesidad de 19,5% en población entre 5 y 11 años; sobre peso de 24,7% y obesidad de 15% entre 12 y 19 años)26. Si bien, no encontramos diferencias en las características del perfil lipídico pretratamiento, observamos mayores concentraciones de TG y menores de HDL-C en pacientes con obesidad/sobrepeso al eutiroidismo, lo cual, aunado a la correlación demostrada entre IMC, TG y HDL, refleja el papel de la obesidad y el sobrepeso en la dislipidemia persistente. 

Dentro de las limitaciones del estudio destacan la naturaleza retrospectiva de su diseño, la falta de determinaciones bioquímicas de subunidades o fracciones de lipoproteínas, de marcadores de riesgo cardiovascular, así como la falta de control de variables como dieta y actividad física. Dentro de las fortalezas, destacamos el ser uno de los primeros estudios que evalúan el efecto de la normalización del TSH y T4L sobre el perfil lipídico en población pediátrica proveniente de un país latinoamericano con una alta prevalencia de enfermedades cardiometabólicas. Consideramos como futuras líneas de investigación la realización de estudios prospectivos para evaluar el efecto del eutiroidismo sobre el perfil lipídico y otros marcadores de riesgo cardiovascular. 

En conclusión, la dislipidemia secundaria está presente en más de la mitad de los pacientes pediátricos con hipotiroidismo primario por tiroiditis de Hashimoto, existiendo una asociación entre TSH, T4L y el perfil lipídico. A la normalización del perfil tiroideo, existe una reducción de las concentraciones de CT, TG y LDL-C, así como de la frecuencia de dislipidemia. La dislipidemia persistente a pesar del logro del eutiroidismo está asociada a obesidad, sobrepeso y dislipidemia durante el hipotiroidismo, destacando la importancia de la intervención oportuna de estos factores aunado al tratamiento con levotiroxina. 

Responsabilidades Éticas 

Protección de personas y animales: Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki. 

Confidencialidad de los datos: Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes. 

Derecho a la privacidad y consentimiento informa do: Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia. 

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses. 

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