Revista Bioreview Edición 39 - Noviembre 2014

BIODIAGNOSTICO
LABORATORIO DE MEDICINA

 

Aportes y consideraciones sobre la infección por los virus linfotrópicos T humanos tipo 1 y 2 (HTLV-1/2) en Argentina

Contributions to the knowledge of Human T-Cell Lymphotropic Virus Type 1 and 2 (HTLV-1/2) infections in Argentina.

GRUPO DE HTLV Y MEDICINA TRASLACIONAL, INBIRS, ARGENTINA
Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y SIDA (INBIRS),

Instituto UBA-CONICET, Argentina.
Dra. Mirna M Biglione, Jimena Salido, Camila Cánepa y Dra. Carolina A Berini
Correspondencia: Dra. Mirna M Biglione. INBIRS, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Argentina. Paraguay 2155. Piso 11. (C1121 ABG) Ciudad de Bs As.

Tel: + 54 11 45083689 (125). Fax:+ 54 11 45083705.

mbiglione@fmed.uba.ar

Título corto: HTLV-1/2 en Argentina - Running title: HTLV-1/2 in Argentina

Resumen

El HTLV-1 es el agente etiológico de una enfermedad hematológica de mal pronóstico, la leucemia/linfoma de células T del adulto (ATLL) y de una enfermedad neurológica invalidante, la mielopatía asociada al HTLV-1/paraparesia espástica tropical (HAM/TSP) para las cuales no existe un tratamiento eficaz. Si bien, existen reportes en los cuales el HTLV-2 ha sido relacionado a síndromes neurológicos, aumento de infecciones y mortalidad; no se lo considera causante de una enfermedad específica. La infección se encuentra distribuida mundialmente con áreas endémicas que presentan cifras de baja, mediana y alta prevalencia. En Argentina, existe una restricción étnica/geográfica con una región naturalmente endémica para la infección por HTLV-1 en poblaciones de Amerindios del Noroeste (Aymaras) y otra para el HTLV-2 en las de la Región Chaqueña (Tobas y Wichis). El aumento de corrientes migratorias a partir de áreas endémicas ha contribuido a la mayor circulación de estos virus y casos de HAM/TSP y ATLL en el país, hechos que plantean el desafío de poder brindar un diagnóstico final y una atención integral a los individuos afectados. Este manuscrito comprende una revisión actualizada y pretende compartir la experiencia de nuestro grupo en el estudio de estas infecciones.

Palabras claves: HTLV-1/2, epidemiología, HAM/TSP, ATLL, notificación, Argentina

Summary

HTLV-1 is the ethiologic agent of an hemotologic disease with poor prognosis, Adult T-cell Leukemia (ATLL) and a chronic and progressively invalidant neurological disease, HTLV-1 Associated Mielopathy/Tropical Spastic Paraparesis (HAM/TSP), for which no effective treatments are available. HTLV-2 has been related to neurologic syndromes, an increase in infections and mortality; however, it is not associated with any particular disease. The infection is globally distributed, presenting endemic areas of low, intermediate and high prevalence. In Argentina, the infection displays an ethnic/geographic restriction with a naturally endemic region for HTLV-1 in Amerindian populations of the Northeast (Aymaras) and for HTLV-2 in those of the Region Chaqueña (Tobas and Wichis). The increasing migrations from endemic areas have contributed to a major circulation of these viruses and detection of HAM/TSP and ATLL cases countrywide. This situation poses the challenge of giving a complete and final diagnosis as well as an integral care to infected individuals. This manuscript consists of an updated review of HTLV-1/2 infection, and aims to share our group’s experience on the subject.

Key words: HTLV-1/2, epidemiology, HAM/TSP, ATL, notification, Argentina

Características generales

Los Virus Linfotrópicos T Humanos (HTLVs) se incluyen con los Virus Linfotrópicos T Simianos (STLVs) y los virus de Leucemia Bovina (BLVs) dentro de la familia Retroviridae, género Deltaretrovirus (1). Filogenéticamente, los HTLVs se agrupan junto con los STLVs dentro de los Virus Linfotrópicos T de Primates (PTLV) distinguiéndose los filogrupos PTLV-1, PTLV-2 y PTLV-3 (todos ellos compuestos por virus de origen humano y simiano cercanamente emparentados entre sí) (2) y el grupo PTLV-4 integrado sólo por el HTLV-4, ya que aún no se identificó su contraparte simiana (3). El HTLV-1 incluye 4 subtipos: Cosmopolita (a), Africano Central (b y d) y de Melanesia (c). El subtipo a Cosmopolita se compone de 5 subgrupos: Transcontinental (A),Japonés (B), África Occidental (C), Norafricano (D) y Negro- peruano (E) (2). Se ha observado que el subgrupo Transcontinental se encuentra ampliamente distribuido en América aunque el subgrupo Japonés fue detectado en Perú y Brasil, y el E (Negro- peruano) también ha sido detectado en nativos de origen negro de Perú (4). El HTLV-2 tiene 4 subtipos (a, b, c, y d) con un alto grado de identidad nucleotídica entre ellos, siendo el 2b el más frecuente en pueblos originarios de Sudamérica y el 2a el descripto con mayor frecuencia en Usuarios de Drogas Inyectables (UDIs) (5). Se postula que los HTLVs han surgido como consecuencia de transmisiones interespecie ocurridas milenios atrás en el continente africano y que la llegada de estos retrovirus al continente americano se produjo con las primeras migraciones humanas precolombinas desde el continente asiático a través del estrecho de Bering. Así, las distintas oleadas de poblaciones infectadas por uno de los dos tipos virales dieron lugar a una restricción étnica/geográfica en Sudamérica para estas infecciones con nativos de la familia Aymará en las tierras altas pre- cordilleranas del oeste infectados por el HTLV-1; y por otro, a la familia Guaycurú de las zonas bajas de Sudamérica infectados por el HTLV-2. Además, ambos virus pudieron ser introducidos por esclavos provenientes de África e inmigrantes de Japón en tiempos pos-colombinos (6).

Aspectos relacionados a la patogenia

Los virus HTLVs están estructuralmente relacionados y presentan vías de transmisión similares al Virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV), agente etiológico del Síndrome de inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). Sin embargo, existen importantes diferencias en sus mecanismos replicativos y patogénicos, y en consecuencia en las enfermedades que originan en el ser humano. Mientras que el HTLV-1 ha sido reconocido como el agente etiológico de dos enfermedades humanas específicas, aún se desconoce el rol etiopatogénico del HTLV-2 (7-9). En relación al tropismo viral, el HTLV-1 infecta preferencialmente los linfocitos T CD4+ y el HTLV-2 preferencialmente los LT CD8+, aunque también pueden ser detectados en otros tipos celulares (células dendríticas, monocitos, macrófagos, fibroblastos, linfocitos B, entre otras) (10, 11).

El ciclo de replicación de los HTLVs incluye las siguientes etapas: adsorción, penetración de la nucleocápside, liberación del genoma, transcripción reversa, inserción en el genoma de la célula huésped, transcripción, producción de proteínas y genoma, ensamblaje, brotación y maduración. La adsorción ocurre a través de receptores de superficie celular que reconocen a las glicoproteínas de la envoltura viral, principalmente a la gp46. Recientemente, se ha sugerido que el ingreso del HTLV-1 a la célula se halla mediado por la formación de un complejo ternario sobre la superficie celular formado por las proteínas de envoltura del virus, GLUT-1, proteoglicanos de separán sulfato (HSPGs) y neuropilina-1 (NRP-1) (12, 13). Después de ser integrado como provirus al genoma celular, los HTLVs pueden multiplicarse por expansión clonal de la célula huésped durante la división celular (principal mecanismo de replicación de éstos virus) o bien por sinapsis viral, el cual implica un contacto célula-célula, polarización del centro organizador de los microtúbulos y liberación direccional de viriones en espacios extracelulares confinados a la sinapsis virológica. A diferencia del HIV que posee una variabilidad genómica importante, los HTLVs son relativamente estables. Esta escasa variabilidad genética se debe principalmente a la ausencia o baja frecuencia de ciclos replicativos utilizando la transcriptasa reversa viral, conocida por introducir mutaciones en alta frecuencia. Además, los mecanismos de replicación de los HTLVs (expansión clonal y sinapsis viral) que no involucran liberación de viriones al medio extracelular con los que determinan que la infectividad asociada a las partículas libres extracelulares sea muy baja colaborando con la persistencia de la infección en el organismo evadiendo la respuesta inmune del huésped (14).

Una vez que ocurre la infección de una célula, se establece un delicado equilibrio de regulación de la expresión viral (en especial entre las proteínas Tax y HBZ), el cual es clave en el establecimiento de la persistencia viral. Por un lado, en el organismo se monta una respuesta inmune celular específica, estimulada en gran parte por epitopes presentes en Tax, con la eliminación de células infectadas. Por otro lado, se ha demostrado que HBZ es una proteína inmunogénica y que la respuesta citotóxica específica sería incapaz de eliminar las células infectadas (15). Es por ello, que se ha postulado un sistema de regulación Tax/HBZ en el cual Tax activa a HBZ y a la vez esta proteína, reprime los mecanismos de regulación de la transcripción mediados por Tax, impactando negativamente, incluyendo la expresión del gen tax. Este silenciamiento constituiría una forma de escape a la respuesta inmune por parte de las células infectadas.

Vías de Transmisión

El HTLV-1/2 se transmite de madre a hijo, por contacto sexual y por vía parenteral (4, 9). Debido a que el HTLV-1/2 se disemina en el organismo por expansión clonal de las células infectadas y sinapsis viral, raramente se encuentra virus libre en plasma. Es así, como la forma que presenta mayor infectividad es la del virus asociado a células. La transmisión madre a hijo ocurre principalmente a través de la lactancia y la probabilidad de adquirir la infección es mayor si ésta se prolonga más de seis meses. Si bien la transmisión viral perinatal o intrauterina también existe, es mucho menos frecuente infectándose del 2 al 5% de los niños que no fueron amamantados (16). El HTLV-1/2 se encuentra en el semen y en secreciones vaginales, pero la transmisión sexual es más eficiente de hombre a mujer y de hombre a hombre, que de mujer a hombre. Para ambos, un factor coadyuvante a tener en cuenta es la presencia de enfermedades de transmisión sexual, como sífilis, infecciones genitales por Chlamydia tracomatis, herpes virus, y úlceras genitales (17). Ambos virus pueden transmitirse por transfusiones, intercambio de jeringas y manipulación de sangre/derivados y desechos biológicos contaminados (18).

Aspectos epidemiológicos

HTLV-1

El HTLV-1 fue el primer retrovirus humano descubierto en 1980 a partir de un paciente americano de raza negra que padecía un linfoma cutáneo T (8). Este virus se encuentra globalmente diseminado e infecta a aproximadamente entre 15 a 25 millones de personas, existiendo regiones endémicas con cifras de prevalencia muy elevadas (? 15%) en el sur de Japón, África, Melanesia y en las islas Seychelles, con cifras intermedias (5-14%) en el Caribe y algunas regiones de Africa Occidental, y con cifras bajas (< 5%) en Australia y países latinoamericanos como Colombia, Perú, Panamá, Brasil, Chile y Argentina. La seroprevalencia aumenta con la edad y es mayor en mujeres que en hombres. En donantes de sangre de diferentes países del mundo se reportan cifras de prevalencia que oscilan de 0.01% a 0.07% en áreas no endémicas y de 1 a 30% en poblaciones vulnerables según el grupo y la región estudiada (4). Por otro lado, un estudio realizado en varios países de Europa en mujeres embarazadas, demostró que la prevalencia del HTLV-1/2 era 6 veces mayor que en  donantes de sangre de las mismas áreas (19).

HTLV-2

El HTLV-2 fue aislado en 1982 a partir de una línea de células linfoides T (MoT) de origen esplénico, obtenidas de un paciente norteamericano que padecía una leucemia T atípica vellosa (20). Se calcula que infecta entre 3 a 5 millones de personas en el mundo y se halla en forma endémica en nativos de África y en comunidades originarias del continente americano. En países no endémicos de Europa y en Estados Unidos se han detectado prevalencias altas de hasta un 15% de HTLV- 2 en UDIs. Además, al igual que el HTLV-1, se lo ha detectado en otros grupos de riesgo tales como hombres que tienen sexo con hombres, mujeres trabajadoras sexuales, individuos HIV positivos, así como en donantes de sangre y mujeres embarazadas de diferentes países (9)

Manifestaciones clínicas

Las enfermedades asociadas al HTLV-1 pueden ser clasificadas en tres categorías: enfermedades neoplásicas (leucemias/linfoma), síndromes inflamatorios (mielopatías, uveítis, polimiositis) e infecciones oportunistas (hiperinfección por Strongyloides stercoralis y dermatitis infecciosa en niños) (21). Uno a 5% de los portadores desarrollan una Leucemia/Linfoma a Células T del Adulto (ATL) o una Mielopatía Asociada al HTLV-1/ Paraparesia Espástica Tropical (HAM/TSP) a lo largo de sus vidas. Ambas patologías son severas y no existen tratamientos eficaces. Hasta el momento no se ha demostrado la existencia de una cepa viral neuropatogénica o leucemogénica y se ha propuesto que la vía de infección primaria, la carga proviral del inóculo con el que se produce la infección y el haplotipo HLA del individuo son factores que estarían predisponiendo al desarrollo de una u otra de las patologías (22)

Mielopatía Asociada al HTLV1/ Paraparesia Espástica Tropical (HAM/TSP)

La HAM/TSP es un síndrome neurológico desmielinizante caracterizado por destrucción celular y manifestación de un proceso inflamatorio en el sistema nervioso central que afecta primariamente la espina dorsal y el cerebro. Se manifiesta en individuos de edad adulta siendo más prevalente en mujeres. El período de incubación es de 15 a 20 años, si la vía de transmisión es de madre a hijo o de tipo sexual, y de 3 meses a 3 años si es por transfusión (23). Se caracteriza por una debilidad de miembros inferiores que incrementa progresivamente hasta llegar a una discapacidad motora invalidante. Con el tiempo, se establece una paraparesia espástica con aumento de reflejos tendinosos de miembros inferiores (hiperreflexia) y vejiga neurogénica. Puede además observarse impotencia en hombres, calambres en miembros inferiores, dolor lumbar, estreñimiento y alteraciones de la sensibilidad. A diferencia de la esclerosis múltiple, los nervios craneales no están involucrados, y la función cognitiva no se encuentra afectada (4). Los criterios actuales de diagnóstico de HAM/TSP han sido establecidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS) (24). La confirmación del diagnóstico de pacientes con mielopatía progresiva crónica que no padecen inmunodeficiencia, debe incluir también la detección de anticuerpos específicos anti-HTLV-1 en suero y líquido cefalorraquídeo, además de excluir cualquier otra patología posible como tumores de médula espinal, lesiones compresivas y otras mielopatías. Las actuales terapias que tienen por objeto reducir la replicación viral y/o la invasión de los tejidos no han producido resultados del todo satisfactorios. Los corticoides y andrógenos sintéticos son frecuentemente utilizados, especialmente en lafase inicial de la enfermedad debido a que mejoran los problemas motores, dolores y la disfunción urinaria (25, 26). Se están ensayando terapias con interferón y análogos de nucleósidos para disminuir la expresión viral aunque los resultados siguen siendo limitados (27).  

Leucemia/Linfoma a Células T del Adulto (ATL)

Es una leucemia/linfoma linfocitaria T CD4+, endémica en el sur de Japón, donde fue descripta por primera vez en 1977 (28). Tiene un período de incubación mínimo de 20 años con una edad de presentación promedio de 50 años y similar en ambos sexos. Se desarrolla con más frecuencia en individuos infectados por transmisión madre a hijo, lo que resulta en una mayor incidencia intrafamiliar (29). Se han descripto casos excepcionales de ATLL postranfusional en individuos inmunocomprometidos y poli transfundidos. La forma leucémica (ATL) presenta características clínicas semejantes a otras leucemias agudas y es la forma más frecuente de presentación aunque existen formas clínicas crónicas, linfomatosas y latentes. El diagnóstico debe considerar características clínicas, epidemiológicas y resultados de laboratorio, tales como la morfología de linfocitos, el inmunofenotipo, la histología de los tejidos afectados en los casos de linfoma; estudios serológicos para detección de anticuerpos anti-HTLV-1 en plasma/suero y estudios moleculares que permitandetectar el genoma viral en los cortes histológicos. El diagnóstico diferencial de ATL incluye otras leucemias a células T. Son patognomónicos los linfocitos pleomórficos con núcleos hipersegmentados en forma de trébol en sangre periférica y la hipercalcemia (30). La ATL tiene un curso rápidamente progresivo presentando una sobrevida de 6 a 9 meses por lo cual es común el sub-diagnóstico si no se cuenta con laboratorios especializados que permitan su clasificación en forma certera y rápida, antes de la precipitada evolución a un desenlace fatal. En cuanto al tratamiento, hasta el momento las terapias disponibles presentan una eficacia mínima. Una de las últimas estrategias empleadas para el tratamiento de las formas leucémicas, consiste en la utilización como terapia de inicio de combinaciones de Zidovudina/Interferon alfa seguida de quimioterapia convencional, las cuales aumentan el promedio de sobrevida de 6 meses a 2/5años (31). Para la forma linfomatosa, la terapia inicial de elección sigue siendo la quimioterapia (32).

Uveítis por HTLV-1

La uveítis por HTLV-1 ha sido establecida en base a estudios epidemiológicos, clínicos y virales, como otra entidad causada por este retrovirus. La HU es la causa más frecuente de uveítis en áreas endémicas de Japón. Distintos estudios demostraron que la mayoría de las células de infiltrados en el ojo son LT CD3+ y que no se encuentran células cancerosas pero sí proteínas y partículas virales. Clones de LT CD4+ infectados desarrollados a partir de células de ojos con HU produjeron gran cantidad de citoquinas inflamatorias implicadas en la patogenia por lo cual el tratamiento se basa en corticoides tópicos/ orales (33).

Otras manifestaciones clínicas en la infección crónica por HTLV-1

Así como la inmunosupresión asociada con ATL está bien documentada, al presente existe numerosa evidencia que sugiere alteraciones del sistema inmune en individuos asintomáticos infectados por HTLV-1. Estas evidencias incluyen riesgo de infección aguda y crónica por algunos patógenos (dermatitis infecciosa en niños), reportes de casos de infecciones oportunistas y de depresión de la inmunidad celular demostrada por el testeo en piel de la hipersensibilidad retardada mediante la prueba de tuberculina. Los estudios más consistentes sugieren una asociación entre la infección por HTLV-1 con un riesgo aumentado para tres infecciones: estrongiloidiasis, tuberculosis y lepra; sustentando que si bien la infección crónica por HTLV-1 no produciría un estado profundo de inmunodeficiencia como el HIV, podría tener un rol inmunosupresor (21).

Manifestaciones clínicas del HTLV-2

Si bien el HTLV-2 fue aislado por primera vez a partir de un paciente con una “leucemia vellosa” no se halló evidencia de infección en otros pacientes con esta patología este seria 34 (34). Se lo ha relacionado con enfermedades neurológicas similares a la HAM/TSP como mielopatías crónicas, ataxia, y con un aumento de la incidencia de neumonía, bronquitis, tuberculosis, infecciones de riñón, vejiga, asma y enfermedades autoinmunes como artritis. De todos modos, aún no se considera al HTLV-2 como agente etiológico de una enfermedad específica (9).

Diagnóstico serológico, molecular y determinación de la carga proviral

El diagnóstico se realiza mediante la detección de anticuerpos anti-HTLV-1/2 en plasma por técnicas de tamizaje como ELISA y Aglutinación de Partículas de gelatina (AP). Las muestras repetidamente reactivas deben luego ser confirmadas por una técnica adicional, aún más específica, como puede ser el Westerbn Blot (WB) (35). En los casos indeterminados o HTLV sin tipificar por WB, se recomienda realizar una reacción en cadena de la polimerasa anidada (n-PCR) para confirmar el tipo de infección. La prevalencia a nivel global de los casos HTLV-1/2 seroindeterminados por WB se ha convertido en un problema de Salud Pública. Si bien se ha propuesto una variedad de hipótesis, aún se desconocen las causas de éstos patrones.

En los últimos años, se ha implementado la cuantificación de la CPV de HTLV-1/2 a partir de células de pacientes infectados utilizando la técnica de PCR en tiempo real (qPCR) y se ha publicado recientemente la puesta a punto de una PCR multiplex cuantitativa en tiempo real (mqRT-PCR), capaz de cuantificar la CPV de ambos virus, HTLV-1 y 2, haciendo hincapié en su utilidad para la definición del estado de infección en los casos seroindeterminados por WB (36). Un estudio reciente de nuestro grupo ha demostrado que casos seroindeterminados por WB confirmados positivos para la infección por HTLV-1 por técnicas moleculares, podrían estar asociados a una baja carga proviral (CPV) (37). Sin embargo, se ha demostrado que esta técnica todavía no es lo suficientemente sensible para el diagnóstico en comparación a la n-PCR (37, 38). La propuesta debe ser analizada más en detalle, y sustentada con mayor evidencia: debe establecerse un consenso en cuanto a la interpretación y análisis de datos de qPCR para la cuantificación de CPV de HTLV-1/2, así como de su unidad de expresión a fin de evitar confusión a nivel de Salud Pública (37)

También se ha propuesto que la determinación de la CPV podría ser utilizada como indicador del curso de la infección en portadores asintomáticos para evaluar la propensión al desarrollo de las patologías asociadas a la infección por HTLV-1. Además, existen evidencias que sugieren una relación directa entre los niveles de CPV y severidad de enfermedad, aunque debemos considerar que el nivel de la CPV difiere significativamente entre individuos infectados (39). La CPV además de ser una herramienta importante en el monitoreo biológico de la progresión de la enfermedad también puede utilizarse para monitorear la eficacia de los tratamientos quimioterapéuticos o antirretrovirales (40).

Antecedentes sobre HTLV-1/2 en Argentina

La presencia de HTLV-1/2 fue reportada por primera vez en nuestro país en un grupo de UDIs de la ciudad de Buenos Aires, en 1989; y estudios posteriores, fueron detectando tanto al HTLV-1 como al HTLV-2, en otras poblaciones vulnerables (41, 42). En 1993, se observó que similar a otras comunidades originarias del continente americano, la infección por HTLV-2 era endémica en los Tobas y Wichis de la Región Chaqueña (Formosa, Chaco) y se confirmó la importancia de la transmisión del virus de madre a hijo muy probablemente debido a los largos períodos de lactancia que acostumbran dichas poblaciones (43, 44). Luego, se detectó este virus en una comunidad Mapuche del Sur (44). A partir de 1994, se describe la presencia de ambos virus en donantes de sangre de Buenos Aires, con cifras de prevalencia similares a las observadas en donantes de países no endémicos (45) y la infección por HTLV-1 también fue detectada en hemodializados de diferentes centros de Buenos Aires (46).

Asimismo, se fueron informando en forma esporádica casos de las patologías asociadas al HTLV-1. En el año 1990 se reporta el primer caso de HAM/TSP en Argentina (47) luego, en 1994, se describieron otros casos de la enfermedad en la provincia de Salta (48) y en pacientes UDIs HIV positivos de Buenos Aires (49). Por otra parte, en 1995, fueron descriptos por primera vez, 5 casos de ATL en San Juan y más tarde se informó sobre un caso de ATL y un linfoma por HTLV-1 en un grupo familiar (50, 51). Más aún, en 1998 se observaron nuevos casos de HAM/TSP en un servicio de neurología de la ciudad de Buenos Aires (52).

Así, Argentina fue considerada como no endémica para la infección por HTLV-1, hasta que se reportó por primera vez, una mayor prevalencia en comunidades originarias (2.3%) y donantes de sangre de la provincia de Jujuy (1%) y Salta (0.71%) (53-56). Como era previsible para una zona de infección endémica, focos de HAM/TSP y ATL también fueron detectados en la región (57, 58).

Al presente es una certeza que tanto la infección por HTLV-1 como sus enfermedades asociadas, HAM/TSP y ATL, son endémicas en el Noroeste argentino. Y de forma similar a lo que ocurre en Latinoamérica, en nuestro país podemos observar una restricción étnica/geográfica con comunidades originarias del Noroeste infectadas por HTLV-1 y otras de la Región Chaqueña infectadas por el HTLV-2 (55, 56, 43, 44, 59). En 2005, un estudio publicado por nuestro grupo en colaboración con el Programa Nacional de SIDA y los Programas de SIDA Provinciales confirmó cifras de prevalencia endémicas de estos virus en donantes de sangre de esas regiones y bajas en el resto del país, y estudios más recientes fueron demostrando nuevamente prevalencias mayores en diferentes poblaciones vulnerables (60, 61). En relación a la población general, un estudio multicéntrico coordinado por nuestro grupo, confirmó la circulación de ambos virus en mujeres embarazadas de áreas no endémicas. En el mismo, se identificaron 3 mujeres infectadas por HTLV-1 (2 coinfectadas con HIV- 1) y 3 por HTLV-2. Las mismas eran residentes en la ciudad de Buenos Aires, Neuquén y Ushuaia y en relación a los antecedentes de riesgo reportaron ser pareja de individuos UDIs o HTLV-1/2 positivos o bien ser descendiente o provenir de un área endémica (Salta, Bolivia y Perú). Los estudios filogenéticos en esta población identificaron a los HTLV-1 como aA (Transcontinental Cosmopolita) y a los HTLV-2 como b (62); coherente con reportes previos en los cuales se demuestra a estos subtipos como mayoritarios en comunidades originarias del Noroeste y de la Región Chaqueña, respectivamente. Recientemente, hemos descripto también la circulación de estos subtipos, tanto en residentes de Buenos Aires como en donantes de sangre de áreas no endémicas, la mayoría de ellos de origen caucásico (63, 64).

Aportes y consideraciones sobre la detección y notificación de la infección

Nuestro instituto realiza desde 1989 el diagnóstico de HTLV-1/2 a partir de muestras derivadas por diferentes profesionales de la salud desde múltiples puntos del país, brindando una atención integral al individuo. Nuestro flujo de trabajo (Figura 1 ver a la derecha) comienza con una entrevista en el Instituto, la cual consiste en la realización de una serie de preguntas (antecedentes personales), así como la firma de un  consentimiento informado. Posteriormente, se procede a realizar un diagnóstico serológico para la infección, el cual incluye una AP. Para brindar un resultado final, las muestras reactivas por tamizaje son confirmadas por WB y en aquellos casos en que se obtiene un resultado indeterminado, HTLV sin tipificar por WB o no reactivo, se realiza una nested-PCR.

La notificación de resultados positivos para la infección se realiza en una entrevista médica, en la que se brinda información sobre la infección y las medidas de prevención, contención y asesoramiento, se ofrece realizar el diagnóstico a contactos de casos positivos (hijos, familiares y/o pareja); y en caso de pacientes con patología se realiza la derivación a médicos especialistas con quienes trabajamos de manera interdisciplinaria. Debemos tener en cuenta los antecedentes familiares de patología asociada al HTLV-1 como principal riesgo de desarrollar alguna de las enfermedades y su modo de contagio considerando que a mayor CPV en el inóculo mayor riesgo (ej., transfusiones).

En relación a costos/beneficios, es importante tener en consideración la especificidad de los equipos de tamizaje al momento de su elección, sobre todo a nivel de bancos de sangre. La utilización de equipos más eficientes (con menor cantidad de falsos positivos) disminuirá el descarte de unidades de sangre y la notificación de resultados reactivos como consecuencia de falsos positivos, así como también los resultados indeterminados por WB. Debemos considerar además, la angustia generada a aquellos individuos que reciben un resultado reactivo (no confirmado) o indeterminado por WB y el costo que esto representa para el Sistema de Salud (visitas a diferentes servicios, repetición de técnicas de tamizaje, realización de técnicas confirmatorias). La búsqueda de asesoramiento y un resultado concluyente en nuestro país se ve notoriamente afectada por la escasa difusión y falta de conocimiento sobre el tema.

Si bien en Argentina, la detección de anticuerpos para HTLV-1/2 en donantes de sangre es obligatoria desde Enero de 2005 (65), uno de los problemas que aún se presenta es la notificación de resultados de esta infección y las dificultades que debe afrontar el médico para brindar la información correcta. Es de destacar que aún no es obligatoria la detección de HTLV-1/2 en mujeres embarazadas. Por ello, es importante que el médico ginecólogo y/u obstetra considere la presencia de estos retrovirus y realice una encuesta a las mujeres teniendo en cuenta sus antecedentes de riesgo relacionados, y en función de ellos solicitar el diagnóstico antenatal. Años atrás hemos publicado una guía basada en las recomendaciones y lineamientos elaborados por los Centros de Control de Enfermedades (CDC), el Servicio de Salud Pública de Estados Unidos (USPHS Working Group) en la Revista de Hematología que puede aportar información para el establecimiento de un protocolo a seguir adaptado a nuestras necesidades al momento de aconsejar a un individuo (66).

Conclusiones finales y desafíos a considerar

El conocimiento de las características epidemiológicas de la infección por HTLV-1/2 en nuestro país resulta indispensable para la toma de decisiones en el ámbito de la Salud Pública. considerando que:

• Existen regiones endémicas para ambos virus y las patologías asociadas al HTLV-1,

• Ambos virus circulan en distintas poblaciones de todas las regiones del país,

• Ambas patologías (HAM/TSP y ATL) son frecuentemente subdiagnosticadas si bien se detectan esporádicamente en diferentes áreas urbanas,

• La alta afluencia migratoria a partir de países endémicos y de la migración interna de individuos del Norte del país a centros urbanos,

sería importante evaluar la posibilidad de implementar una estrategia para disminuir la propagación de las infecciones que incluya la difusión del tema y capacitación de profesionales. La misma podría abordar, además, otros aspectos como la implementación del diagnóstico completo (considerando la eficiencia de los equipos de tamizaje a utilizar e incluyendo pruebas moleculares) en laboratorios referentes de distintas regiones. Estas consideraciones permitirían que los individuos puedan ser notificados de su resultado final por un  profesional capacitado, reducir unidades de sangre descartadas por resultados falsos positivos, disminuir el costo y esfuerzo debido a individuos con resultados inconclusos circulando en el sistema de salud. Nuestro grupo ofrece la capacitación en este tipo de estrategia integral y multidisciplinaria con el fin de brindar tanto a los individuos como a los profesionales de la Salud, la posibilidad de tomar medidas adecuadas para ir logrando un control y disminución de la infección en el tiempo.

Ante cualquier consulta, pueden contactar al GRUPO DE HTLV Y MEDICINA TRASLACIONAL, INBIRS, ARGENTINA a través del correo htlvargentina@gmail.com 

Agradecimientos

Queremos destacar la colaboración del Plan Nacional de Sangre, que a partir de 2015 comenzará a proveernos parte del insumo, lo cual nos facilitará continuar prestando nuestro servicio de diagnóstico de HTLV a la comunidad.

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Título corto: HTLV-1/2 en Argentina - Running title: HTLV-1/2 in Argentina

Resumen

El HTLV-1 es el agente etiológico de una enfermedad hematológica de mal pronóstico, la leucemia/linfoma de células T del adulto (ATLL) y de una enfermedad neurológica invalidante, la mielopatía asociada al HTLV-1/paraparesia espástica tropical (HAM/TSP) para las cuales no existe un tratamiento eficaz. Si bien, existen reportes en los cuales el HTLV-2 ha sido relacionado a síndromes neurológicos, aumento de infecciones y mortalidad; no se lo considera causante de una enfermedad específica. La infección se encuentra distribuida mundialmente con áreas endémicas que presentan cifras de baja, mediana y alta prevalencia. En Argentina, existe una restricción étnica/geográfica con una región naturalmente endémica para la infección por HTLV-1 en poblaciones de Amerindios del Noroeste (Aymaras) y otra para el HTLV-2 en las de la Región Chaqueña (Tobas y Wichis). El aumento de corrientes migratorias a partir de áreas endémicas ha contribuido a la mayor circulación de estos virus y casos de HAM/TSP y ATLL en el país, hechos que plantean el desafío de poder brindar un diagnóstico final y una atención integral a los individuos afectados. Este manuscrito comprende una revisión actualizada y pretende compartir la experiencia de nuestro grupo en el estudio de estas infecciones.

Palabras claves: HTLV-1/2, epidemiología, HAM/TSP, ATLL, notificación, Argentina

Summary

HTLV-1 is the ethiologic agent of an hemotologic disease with poor prognosis, Adult T-cell Leukemia (ATLL) and a chronic and progressively invalidant neurological disease, HTLV-1 Associated Mielopathy/Tropical Spastic Paraparesis (HAM/TSP), for which no effective treatments are available. HTLV-2 has been related to neurologic syndromes, an increase in infections and mortality; however, it is not associated with any particular disease. The infection is globally distributed, presenting endemic areas of low, intermediate and high prevalence. In Argentina, the infection displays an ethnic/geographic restriction with a naturally endemic region for HTLV-1 in Amerindian populations of the Northeast (Aymaras) and for HTLV-2 in those of the Region Chaqueña (Tobas and Wichis). The increasing migrations from endemic areas have contributed to a major circulation of these viruses and detection of HAM/TSP and ATLL cases countrywide. This situation poses the challenge of giving a complete and final diagnosis as well as an integral care to infected individuals. This manuscript consists of an updated review of HTLV-1/2 infection, and aims to share our group’s experience on the subject.

Key words: HTLV-1/2, epidemiology, HAM/TSP, ATL, notification, Argentina

Características generales

Los Virus Linfotrópicos T Humanos (HTLVs) se incluyen con los Virus Linfotrópicos T Simianos (STLVs) y los virus de Leucemia Bovina (BLVs) dentro de la familia Retroviridae, género Deltaretrovirus (1). Filogenéticamente, los HTLVs se agrupan junto con los STLVs dentro de los Virus Linfotrópicos T de Primates (PTLV) distinguiéndose los filogrupos PTLV-1, PTLV-2 y PTLV-3 (todos ellos compuestos por virus de origen humano y simiano cercanamente emparentados entre sí) (2) y el grupo PTLV-4 integrado sólo por el HTLV-4, ya que aún no se identificó su contraparte simiana (3). El HTLV-1 incluye 4 subtipos: Cosmopolita (a), Africano Central (b y d) y de Melanesia (c). El subtipo a Cosmopolita se compone de 5 subgrupos: Transcontinental (A),Japonés (B), África Occidental (C), Norafricano (D) y Negro- peruano (E) (2). Se ha observado que el subgrupo Transcontinental se encuentra ampliamente distribuido en América aunque el subgrupo Japonés fue detectado en Perú y Brasil, y el E (Negro- peruano) también ha sido detectado en nativos de origen negro de Perú (4). El HTLV-2 tiene 4 subtipos (a, b, c, y d) con un alto grado de identidad nucleotídica entre ellos, siendo el 2b el más frecuente en pueblos originarios de Sudamérica y el 2a el descripto con mayor frecuencia en Usuarios de Drogas Inyectables (UDIs) (5). Se postula que los HTLVs han surgido como consecuencia de transmisiones interespecie ocurridas milenios atrás en el continente africano y que la llegada de estos retrovirus al continente americano se produjo con las primeras migraciones humanas precolombinas desde el continente asiático a través del estrecho de Bering. Así, las distintas oleadas de poblaciones infectadas por uno de los dos tipos virales dieron lugar a una restricción étnica/geográfica en Sudamérica para estas infecciones con nativos de la familia Aymará en las tierras altas pre- cordilleranas del oeste infectados por el HTLV-1; y por otro, a la familia Guaycurú de las zonas bajas de Sudamérica infectados por el HTLV-2. Además, ambos virus pudieron ser introducidos por esclavos provenientes de África e inmigrantes de Japón en tiempos pos-colombinos (6).

Aspectos relacionados a la patogenia

Los virus HTLVs están estructuralmente relacionados y presentan vías de transmisión similares al Virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV), agente etiológico del Síndrome de inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). Sin embargo, existen importantes diferencias en sus mecanismos replicativos y patogénicos, y en consecuencia en las enfermedades que originan en el ser humano. Mientras que el HTLV-1 ha sido reconocido como el agente etiológico de dos enfermedades humanas específicas, aún se desconoce el rol etiopatogénico del HTLV-2 (7-9). En relación al tropismo viral, el HTLV-1 infecta preferencialmente los linfocitos T CD4+ y el HTLV-2 preferencialmente los LT CD8+, aunque también pueden ser detectados en otros tipos celulares (células dendríticas, monocitos, macrófagos, fibroblastos, linfocitos B, entre otras) (10, 11).

El ciclo de replicación de los HTLVs incluye las siguientes etapas: adsorción, penetración de la nucleocápside, liberación del genoma, transcripción reversa, inserción en el genoma de la célula huésped, transcripción, producción de proteínas y genoma, ensamblaje, brotación y maduración. La adsorción ocurre a través de receptores de superficie celular que reconocen a las glicoproteínas de la envoltura viral, principalmente a la gp46. Recientemente, se ha sugerido que el ingreso del HTLV-1 a la célula se halla mediado por la formación de un complejo ternario sobre la superficie celular formado por las proteínas de envoltura del virus, GLUT-1, proteoglicanos de separán sulfato (HSPGs) y neuropilina-1 (NRP-1) (12, 13). Después de ser integrado como provirus al genoma celular, los HTLVs pueden multiplicarse por expansión clonal de la célula huésped durante la división celular (principal mecanismo de replicación de éstos virus) o bien por sinapsis viral, el cual implica un contacto célula-célula, polarización del centro organizador de los microtúbulos y liberación direccional de viriones en espacios extracelulares confinados a la sinapsis virológica. A diferencia del HIV que posee una variabilidad genómica importante, los HTLVs son relativamente estables. Esta escasa variabilidad genética se debe principalmente a la ausencia o baja frecuencia de ciclos replicativos utilizando la transcriptasa reversa viral, conocida por introducir mutaciones en alta frecuencia. Además, los mecanismos de replicación de los HTLVs (expansión clonal y sinapsis viral) que no involucran liberación de viriones al medio extracelular con los que determinan que la infectividad asociada a las partículas libres extracelulares sea muy baja colaborando con la persistencia de la infección en el organismo evadiendo la respuesta inmune del huésped (14).

Una vez que ocurre la infección de una célula, se establece un delicado equilibrio de regulación de la expresión viral (en especial entre las proteínas Tax y HBZ), el cual es clave en el establecimiento de la persistencia viral. Por un lado, en el organismo se monta una respuesta inmune celular específica, estimulada en gran parte por epitopes presentes en Tax, con la eliminación de células infectadas. Por otro lado, se ha demostrado que HBZ es una proteína inmunogénica y que la respuesta citotóxica específica sería incapaz de eliminar las células infectadas (15). Es por ello, que se ha postulado un sistema de regulación Tax/HBZ en el cual Tax activa a HBZ y a la vez esta proteína, reprime los mecanismos de regulación de la transcripción mediados por Tax, impactando negativamente, incluyendo la expresión del gen tax. Este silenciamiento constituiría una forma de escape a la respuesta inmune por parte de las células infectadas.

Vías de Transmisión

El HTLV-1/2 se transmite de madre a hijo, por contacto sexual y por vía parenteral (4, 9). Debido a que el HTLV-1/2 se disemina en el organismo por expansión clonal de las células infectadas y sinapsis viral, raramente se encuentra virus libre en plasma. Es así, como la forma que presenta mayor infectividad es la del virus asociado a células. La transmisión madre a hijo ocurre principalmente a través de la lactancia y la probabilidad de adquirir la infección es mayor si ésta se prolonga más de seis meses. Si bien la transmisión viral perinatal o intrauterina también existe, es mucho menos frecuente infectándose del 2 al 5% de los niños que no fueron amamantados (16). El HTLV-1/2 se encuentra en el semen y en secreciones vaginales, pero la transmisión sexual es más eficiente de hombre a mujer y de hombre a hombre, que de mujer a hombre. Para ambos, un factor coadyuvante a tener en cuenta es la presencia de enfermedades de transmisión sexual, como sífilis, infecciones genitales por Chlamydia tracomatis, herpes virus, y úlceras genitales (17). Ambos virus pueden transmitirse por transfusiones, intercambio de jeringas y manipulación de sangre/derivados y desechos biológicos contaminados (18).

Aspectos epidemiológicos

HTLV-1

El HTLV-1 fue el primer retrovirus humano descubierto en 1980 a partir de un paciente americano de raza negra que padecía un linfoma cutáneo T (8). Este virus se encuentra globalmente diseminado e infecta a aproximadamente entre 15 a 25 millones de personas, existiendo regiones endémicas con cifras de prevalencia muy elevadas (? 15%) en el sur de Japón, África, Melanesia y en las islas Seychelles, con cifras intermedias (5-14%) en el Caribe y algunas regiones de Africa Occidental, y con cifras bajas (< 5%) en Australia y países latinoamericanos como Colombia, Perú, Panamá, Brasil, Chile y Argentina. La seroprevalencia aumenta con la edad y es mayor en mujeres que en hombres. En donantes de sangre de diferentes países del mundo se reportan cifras de prevalencia que oscilan de 0.01% a 0.07% en áreas no endémicas y de 1 a 30% en poblaciones vulnerables según el grupo y la región estudiada (4). Por otro lado, un estudio realizado en varios países de Europa en mujeres embarazadas, demostró que la prevalencia del HTLV-1/2 era 6 veces mayor que en  donantes de sangre de las mismas áreas (19).

HTLV-2

El HTLV-2 fue aislado en 1982 a partir de una línea de células linfoides T (MoT) de origen esplénico, obtenidas de un paciente norteamericano que padecía una leucemia T atípica vellosa (20). Se calcula que infecta entre 3 a 5 millones de personas en el mundo y se halla en forma endémica en nativos de África y en comunidades originarias del continente americano. En países no endémicos de Europa y en Estados Unidos se han detectado prevalencias altas de hasta un 15% de HTLV- 2 en UDIs. Además, al igual que el HTLV-1, se lo ha detectado en otros grupos de riesgo tales como hombres que tienen sexo con hombres, mujeres trabajadoras sexuales, individuos HIV positivos, así como en donantes de sangre y mujeres embarazadas de diferentes países (9)

Manifestaciones clínicas

Las enfermedades asociadas al HTLV-1 pueden ser clasificadas en tres categorías: enfermedades neoplásicas (leucemias/linfoma), síndromes inflamatorios (mielopatías, uveítis, polimiositis) e infecciones oportunistas (hiperinfección por Strongyloides stercoralis y dermatitis infecciosa en niños) (21). Uno a 5% de los portadores desarrollan una Leucemia/Linfoma a Células T del Adulto (ATL) o una Mielopatía Asociada al HTLV-1/ Paraparesia Espástica Tropical (HAM/TSP) a lo largo de sus vidas. Ambas patologías son severas y no existen tratamientos eficaces. Hasta el momento no se ha demostrado la existencia de una cepa viral neuropatogénica o leucemogénica y se ha propuesto que la vía de infección primaria, la carga proviral del inóculo con el que se produce la infección y el haplotipo HLA del individuo son factores que estarían predisponiendo al desarrollo de una u otra de las patologías (22)

Mielopatía Asociada al HTLV1/ Paraparesia Espástica Tropical (HAM/TSP)

La HAM/TSP es un síndrome neurológico desmielinizante caracterizado por destrucción celular y manifestación de un proceso inflamatorio en el sistema nervioso central que afecta primariamente la espina dorsal y el cerebro. Se manifiesta en individuos de edad adulta siendo más prevalente en mujeres. El período de incubación es de 15 a 20 años, si la vía de transmisión es de madre a hijo o de tipo sexual, y de 3 meses a 3 años si es por transfusión (23). Se caracteriza por una debilidad de miembros inferiores que incrementa progresivamente hasta llegar a una discapacidad motora invalidante. Con el tiempo, se establece una paraparesia espástica con aumento de reflejos tendinosos de miembros inferiores (hiperreflexia) y vejiga neurogénica. Puede además observarse impotencia en hombres, calambres en miembros inferiores, dolor lumbar, estreñimiento y alteraciones de la sensibilidad. A diferencia de la esclerosis múltiple, los nervios craneales no están involucrados, y la función cognitiva no se encuentra afectada (4). Los criterios actuales de diagnóstico de HAM/TSP han sido establecidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS) (24). La confirmación del diagnóstico de pacientes con mielopatía progresiva crónica que no padecen inmunodeficiencia, debe incluir también la detección de anticuerpos específicos anti-HTLV-1 en suero y líquido cefalorraquídeo, además de excluir cualquier otra patología posible como tumores de médula espinal, lesiones compresivas y otras mielopatías. Las actuales terapias que tienen por objeto reducir la replicación viral y/o la invasión de los tejidos no han producido resultados del todo satisfactorios. Los corticoides y andrógenos sintéticos son frecuentemente utilizados, especialmente en lafase inicial de la enfermedad debido a que mejoran los problemas motores, dolores y la disfunción urinaria (25, 26). Se están ensayando terapias con interferón y análogos de nucleósidos para disminuir la expresión viral aunque los resultados siguen siendo limitados (27).  

Leucemia/Linfoma a Células T del Adulto (ATL)

Es una leucemia/linfoma linfocitaria T CD4+, endémica en el sur de Japón, donde fue descripta por primera vez en 1977 (28). Tiene un período de incubación mínimo de 20 años con una edad de presentación promedio de 50 años y similar en ambos sexos. Se desarrolla con más frecuencia en individuos infectados por transmisión madre a hijo, lo que resulta en una mayor incidencia intrafamiliar (29). Se han descripto casos excepcionales de ATLL postranfusional en individuos inmunocomprometidos y poli transfundidos. La forma leucémica (ATL) presenta características clínicas semejantes a otras leucemias agudas y es la forma más frecuente de presentación aunque existen formas clínicas crónicas, linfomatosas y latentes. El diagnóstico debe considerar características clínicas, epidemiológicas y resultados de laboratorio, tales como la morfología de linfocitos, el inmunofenotipo, la histología de los tejidos afectados en los casos de linfoma; estudios serológicos para detección de anticuerpos anti-HTLV-1 en plasma/suero y estudios moleculares que permitandetectar el genoma viral en los cortes histológicos. El diagnóstico diferencial de ATL incluye otras leucemias a células T. Son patognomónicos los linfocitos pleomórficos con núcleos hipersegmentados en forma de trébol en sangre periférica y la hipercalcemia (30). La ATL tiene un curso rápidamente progresivo presentando una sobrevida de 6 a 9 meses por lo cual es común el sub-diagnóstico si no se cuenta con laboratorios especializados que permitan su clasificación en forma certera y rápida, antes de la precipitada evolución a un desenlace fatal. En cuanto al tratamiento, hasta el momento las terapias disponibles presentan una eficacia mínima. Una de las últimas estrategias empleadas para el tratamiento de las formas leucémicas, consiste en la utilización como terapia de inicio de combinaciones de Zidovudina/Interferon alfa seguida de quimioterapia convencional, las cuales aumentan el promedio de sobrevida de 6 meses a 2/5años (31). Para la forma linfomatosa, la terapia inicial de elección sigue siendo la quimioterapia (32).

Uveítis por HTLV-1

La uveítis por HTLV-1 ha sido establecida en base a estudios epidemiológicos, clínicos y virales, como otra entidad causada por este retrovirus. La HU es la causa más frecuente de uveítis en áreas endémicas de Japón. Distintos estudios demostraron que la mayoría de las células de infiltrados en el ojo son LT CD3+ y que no se encuentran células cancerosas pero sí proteínas y partículas virales. Clones de LT CD4+ infectados desarrollados a partir de células de ojos con HU produjeron gran cantidad de citoquinas inflamatorias implicadas en la patogenia por lo cual el tratamiento se basa en corticoides tópicos/ orales (33).

Otras manifestaciones clínicas en la infección crónica por HTLV-1

Así como la inmunosupresión asociada con ATL está bien documentada, al presente existe numerosa evidencia que sugiere alteraciones del sistema inmune en individuos asintomáticos infectados por HTLV-1. Estas evidencias incluyen riesgo de infección aguda y crónica por algunos patógenos (dermatitis infecciosa en niños), reportes de casos de infecciones oportunistas y de depresión de la inmunidad celular demostrada por el testeo en piel de la hipersensibilidad retardada mediante la prueba de tuberculina. Los estudios más consistentes sugieren una asociación entre la infección por HTLV-1 con un riesgo aumentado para tres infecciones: estrongiloidiasis, tuberculosis y lepra; sustentando que si bien la infección crónica por HTLV-1 no produciría un estado profundo de inmunodeficiencia como el HIV, podría tener un rol inmunosupresor (21).

Manifestaciones clínicas del HTLV-2

Si bien el HTLV-2 fue aislado por primera vez a partir de un paciente con una “leucemia vellosa” no se halló evidencia de infección en otros pacientes con esta patología este seria 34 (34). Se lo ha relacionado con enfermedades neurológicas similares a la HAM/TSP como mielopatías crónicas, ataxia, y con un aumento de la incidencia de neumonía, bronquitis, tuberculosis, infecciones de riñón, vejiga, asma y enfermedades autoinmunes como artritis. De todos modos, aún no se considera al HTLV-2 como agente etiológico de una enfermedad específica (9).

Diagnóstico serológico, molecular y determinación de la carga proviral

El diagnóstico se realiza mediante la detección de anticuerpos anti-HTLV-1/2 en plasma por técnicas de tamizaje como ELISA y Aglutinación de Partículas de gelatina (AP). Las muestras repetidamente reactivas deben luego ser confirmadas por una técnica adicional, aún más específica, como puede ser el Westerbn Blot (WB) (35). En los casos indeterminados o HTLV sin tipificar por WB, se recomienda realizar una reacción en cadena de la polimerasa anidada (n-PCR) para confirmar el tipo de infección. La prevalencia a nivel global de los casos HTLV-1/2 seroindeterminados por WB se ha convertido en un problema de Salud Pública. Si bien se ha propuesto una variedad de hipótesis, aún se desconocen las causas de éstos patrones.

En los últimos años, se ha implementado la cuantificación de la CPV de HTLV-1/2 a partir de células de pacientes infectados utilizando la técnica de PCR en tiempo real (qPCR) y se ha publicado recientemente la puesta a punto de una PCR multiplex cuantitativa en tiempo real (mqRT-PCR), capaz de cuantificar la CPV de ambos virus, HTLV-1 y 2, haciendo hincapié en su utilidad para la definición del estado de infección en los casos seroindeterminados por WB (36). Un estudio reciente de nuestro grupo ha demostrado que casos seroindeterminados por WB confirmados positivos para la infección por HTLV-1 por técnicas moleculares, podrían estar asociados a una baja carga proviral (CPV) (37). Sin embargo, se ha demostrado que esta técnica todavía no es lo suficientemente sensible para el diagnóstico en comparación a la n-PCR (37, 38). La propuesta debe ser analizada más en detalle, y sustentada con mayor evidencia: debe establecerse un consenso en cuanto a la interpretación y análisis de datos de qPCR para la cuantificación de CPV de HTLV-1/2, así como de su unidad de expresión a fin de evitar confusión a nivel de Salud Pública (37)

También se ha propuesto que la determinación de la CPV podría ser utilizada como indicador del curso de la infección en portadores asintomáticos para evaluar la propensión al desarrollo de las patologías asociadas a la infección por HTLV-1. Además, existen evidencias que sugieren una relación directa entre los niveles de CPV y severidad de enfermedad, aunque debemos considerar que el nivel de la CPV difiere significativamente entre individuos infectados (39). La CPV además de ser una herramienta importante en el monitoreo biológico de la progresión de la enfermedad también puede utilizarse para monitorear la eficacia de los tratamientos quimioterapéuticos o antirretrovirales (40).

Antecedentes sobre HTLV-1/2 en Argentina

La presencia de HTLV-1/2 fue reportada por primera vez en nuestro país en un grupo de UDIs de la ciudad de Buenos Aires, en 1989; y estudios posteriores, fueron detectando tanto al HTLV-1 como al HTLV-2, en otras poblaciones vulnerables (41, 42). En 1993, se observó que similar a otras comunidades originarias del continente americano, la infección por HTLV-2 era endémica en los Tobas y Wichis de la Región Chaqueña (Formosa, Chaco) y se confirmó la importancia de la transmisión del virus de madre a hijo muy probablemente debido a los largos períodos de lactancia que acostumbran dichas poblaciones (43, 44). Luego, se detectó este virus en una comunidad Mapuche del Sur (44). A partir de 1994, se describe la presencia de ambos virus en donantes de sangre de Buenos Aires, con cifras de prevalencia similares a las observadas en donantes de países no endémicos (45) y la infección por HTLV-1 también fue detectada en hemodializados de diferentes centros de Buenos Aires (46).

Asimismo, se fueron informando en forma esporádica casos de las patologías asociadas al HTLV-1. En el año 1990 se reporta el primer caso de HAM/TSP en Argentina (47) luego, en 1994, se describieron otros casos de la enfermedad en la provincia de Salta (48) y en pacientes UDIs HIV positivos de Buenos Aires (49). Por otra parte, en 1995, fueron descriptos por primera vez, 5 casos de ATL en San Juan y más tarde se informó sobre un caso de ATL y un linfoma por HTLV-1 en un grupo familiar (50, 51). Más aún, en 1998 se observaron nuevos casos de HAM/TSP en un servicio de neurología de la ciudad de Buenos Aires (52).

Así, Argentina fue considerada como no endémica para la infección por HTLV-1, hasta que se reportó por primera vez, una mayor prevalencia en comunidades originarias (2.3%) y donantes de sangre de la provincia de Jujuy (1%) y Salta (0.71%) (53-56). Como era previsible para una zona de infección endémica, focos de HAM/TSP y ATL también fueron detectados en la región (57, 58).

Al presente es una certeza que tanto la infección por HTLV-1 como sus enfermedades asociadas, HAM/TSP y ATL, son endémicas en el Noroeste argentino. Y de forma similar a lo que ocurre en Latinoamérica, en nuestro país podemos observar una restricción étnica/geográfica con comunidades originarias del Noroeste infectadas por HTLV-1 y otras de la Región Chaqueña infectadas por el HTLV-2 (55, 56, 43, 44, 59). En 2005, un estudio publicado por nuestro grupo en colaboración con el Programa Nacional de SIDA y los Programas de SIDA Provinciales confirmó cifras de prevalencia endémicas de estos virus en donantes de sangre de esas regiones y bajas en el resto del país, y estudios más recientes fueron demostrando nuevamente prevalencias mayores en diferentes poblaciones vulnerables (60, 61). En relación a la población general, un estudio multicéntrico coordinado por nuestro grupo, confirmó la circulación de ambos virus en mujeres embarazadas de áreas no endémicas. En el mismo, se identificaron 3 mujeres infectadas por HTLV-1 (2 coinfectadas con HIV- 1) y 3 por HTLV-2. Las mismas eran residentes en la ciudad de Buenos Aires, Neuquén y Ushuaia y en relación a los antecedentes de riesgo reportaron ser pareja de individuos UDIs o HTLV-1/2 positivos o bien ser descendiente o provenir de un área endémica (Salta, Bolivia y Perú). Los estudios filogenéticos en esta población identificaron a los HTLV-1 como aA (Transcontinental Cosmopolita) y a los HTLV-2 como b (62); coherente con reportes previos en los cuales se demuestra a estos subtipos como mayoritarios en comunidades originarias del Noroeste y de la Región Chaqueña, respectivamente. Recientemente, hemos descripto también la circulación de estos subtipos, tanto en residentes de Buenos Aires como en donantes de sangre de áreas no endémicas, la mayoría de ellos de origen caucásico (63, 64).

Aportes y consideraciones sobre la detección y notificación de la infección

Nuestro instituto realiza desde 1989 el diagnóstico de HTLV-1/2 a partir de muestras derivadas por diferentes profesionales de la salud desde múltiples puntos del país, brindando una atención integral al individuo. Nuestro flujo de trabajo (Figura 1 ver a la derecha) comienza con una entrevista en el Instituto, la cual consiste en la realización de una serie de preguntas (antecedentes personales), así como la firma de un  consentimiento informado. Posteriormente, se procede a realizar un diagnóstico serológico para la infección, el cual incluye una AP. Para brindar un resultado final, las muestras reactivas por tamizaje son confirmadas por WB y en aquellos casos en que se obtiene un resultado indeterminado, HTLV sin tipificar por WB o no reactivo, se realiza una nested-PCR.

La notificación de resultados positivos para la infección se realiza en una entrevista médica, en la que se brinda información sobre la infección y las medidas de prevención, contención y asesoramiento, se ofrece realizar el diagnóstico a contactos de casos positivos (hijos, familiares y/o pareja); y en caso de pacientes con patología se realiza la derivación a médicos especialistas con quienes trabajamos de manera interdisciplinaria. Debemos tener en cuenta los antecedentes familiares de patología asociada al HTLV-1 como principal riesgo de desarrollar alguna de las enfermedades y su modo de contagio considerando que a mayor CPV en el inóculo mayor riesgo (ej., transfusiones).

En relación a costos/beneficios, es importante tener en consideración la especificidad de los equipos de tamizaje al momento de su elección, sobre todo a nivel de bancos de sangre. La utilización de equipos más eficientes (con menor cantidad de falsos positivos) disminuirá el descarte de unidades de sangre y la notificación de resultados reactivos como consecuencia de falsos positivos, así como también los resultados indeterminados por WB. Debemos considerar además, la angustia generada a aquellos individuos que reciben un resultado reactivo (no confirmado) o indeterminado por WB y el costo que esto representa para el Sistema de Salud (visitas a diferentes servicios, repetición de técnicas de tamizaje, realización de técnicas confirmatorias). La búsqueda de asesoramiento y un resultado concluyente en nuestro país se ve notoriamente afectada por la escasa difusión y falta de conocimiento sobre el tema.

Si bien en Argentina, la detección de anticuerpos para HTLV-1/2 en donantes de sangre es obligatoria desde Enero de 2005 (65), uno de los problemas que aún se presenta es la notificación de resultados de esta infección y las dificultades que debe afrontar el médico para brindar la información correcta. Es de destacar que aún no es obligatoria la detección de HTLV-1/2 en mujeres embarazadas. Por ello, es importante que el médico ginecólogo y/u obstetra considere la presencia de estos retrovirus y realice una encuesta a las mujeres teniendo en cuenta sus antecedentes de riesgo relacionados, y en función de ellos solicitar el diagnóstico antenatal. Años atrás hemos publicado una guía basada en las recomendaciones y lineamientos elaborados por los Centros de Control de Enfermedades (CDC), el Servicio de Salud Pública de Estados Unidos (USPHS Working Group) en la Revista de Hematología que puede aportar información para el establecimiento de un protocolo a seguir adaptado a nuestras necesidades al momento de aconsejar a un individuo (66).

Conclusiones finales y desafíos a considerar

El conocimiento de las características epidemiológicas de la infección por HTLV-1/2 en nuestro país resulta indispensable para la toma de decisiones en el ámbito de la Salud Pública. considerando que:

• Existen regiones endémicas para ambos virus y las patologías asociadas al HTLV-1,

• Ambos virus circulan en distintas poblaciones de todas las regiones del país,

• Ambas patologías (HAM/TSP y ATL) son frecuentemente subdiagnosticadas si bien se detectan esporádicamente en diferentes áreas urbanas,

• La alta afluencia migratoria a partir de países endémicos y de la migración interna de individuos del Norte del país a centros urbanos,

sería importante evaluar la posibilidad de implementar una estrategia para disminuir la propagación de las infecciones que incluya la difusión del tema y capacitación de profesionales. La misma podría abordar, además, otros aspectos como la implementación del diagnóstico completo (considerando la eficiencia de los equipos de tamizaje a utilizar e incluyendo pruebas moleculares) en laboratorios referentes de distintas regiones. Estas consideraciones permitirían que los individuos puedan ser notificados de su resultado final por un  profesional capacitado, reducir unidades de sangre descartadas por resultados falsos positivos, disminuir el costo y esfuerzo debido a individuos con resultados inconclusos circulando en el sistema de salud. Nuestro grupo ofrece la capacitación en este tipo de estrategia integral y multidisciplinaria con el fin de brindar tanto a los individuos como a los profesionales de la Salud, la posibilidad de tomar medidas adecuadas para ir logrando un control y disminución de la infección en el tiempo.

Ante cualquier consulta, pueden contactar al GRUPO DE HTLV Y MEDICINA TRASLACIONAL, INBIRS, ARGENTINA a través del correo htlvargentina@gmail.com 

Agradecimientos

Queremos destacar la colaboración del Plan Nacional de Sangre, que a partir de 2015 comenzará a proveernos parte del insumo, lo cual nos facilitará continuar prestando nuestro servicio de diagnóstico de HTLV a la comunidad.

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