Sergio Alberto Ramirez-Garcia (a,h), Carlos E. Cabrera-Pivaral (b), Luis Huacuja-Ruiz (c), Luis Javier Flores Alvarado (c), Guillermo Pérez-García (c,b), José Luis González-Rico (d), Alma López-Velázquez (c), Luz Rosalba Topete-González (e,c), Roberto Carlos Rosales-Gómez (f), Gerardo Candelario-Mejía (g), Nemesio Villa-Ruano (a,f,c)

(a) Universidad de la Sierra Sur

(b) Centro de Investigación en Desarrollo Social, Centro Universitario de Ciencias de la Salud

(c) Departamento de Biología Molecular y Genómica, Centro Universitario de Ciencias de la Salud, (d) Unidad de Medicina Familiar 178

(e) Instituto de Genética Humana, Centro Universitario de Ciencias de la Salud

(f) División de Medicina Molecular, Centro de Investigación Biomédica de Occidente

(g) Programa de Doctorado en Ecofi siología Vegetal y Recursos Genéticos-CUCBA

(h) Sociedad de Gerontogeriatría de Jalisco A. C., Guadalajara

(a) Sistema de Universidades Estatales de Oaxaca (SUNEO), Oaxaca, México

(b,c,e,g) Universidad de Guadalajara, Guadalajara, Jalisco, México

(d,f) Instituto Mexicano del Seguro Social, Guadalajara, Jalisco, México

Todos los autores integran el Grupo Multidisciplinario para el Estudio Integral de las Enfermedades Metabólicas en Población Mexicana Comunicación con: Sergio Alberto Ramirez-Garcia. Teléfono 01 (376) 765 2325- Correo electrónico sergio7genetica@hotmail.com
Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2013;51(3):e6-26

Resumen

La diabetes mellitus tipo 2 (DM3) es una enfermedad multifactorial y un problema de salud mundial. De ahí que en el primer nivel de atención  en salud se deben manejar los abordajes de la genética médica y genómica para disminuir su incidencia. El propósito de este artículo es  presentar perspectivas analizadas por nuestro grupo en dos áreas de la genética, así como su aplicación clínica. Se hace hincapié en la  coexistencia de varias formas genéticas clínicamente detectables en el paciente diabético, la heredabilidad perdida relacionada con baja penetrancia y fenómenos epigenómicos.

Se discute el efecto de la variación genética relacionada con la resistencia a la insulina, la disfunción de las células beta, el eje incretínico, otros puntos de interés como las hipótesis del genotipo ahorrador, la patología conformacional, comidas genéticamente desconocidas, fenocopias como el hipercortisolismo clínicamente silente y la fitofarmacología molecular en el manejo clínico. Finalmente, se muestran resultados de estudios genéticos en población mexicana y nuevos hallazgos de importancia en la clínica, como la participación de la  melatonina y el efecto de las variaciones en el número de copias en una región genómica.

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es un rasgo multifactorial con umbral que involucra un grupo heterogéneo de alteraciones que tienen en  común el incremento de la glucemia en la sangre y la alteración en el metabolismo de lípidos y proteínas (1). La DM2 está modulada por  factores genéticos y ambientales. La delineación de ambos componentes establece el límite o la labilidad para que se manifiesten clínicamente. La complejidad de la DM2 estriba también en la definición del fenotipo (incremento de la glucemia en sangre), de la que existen varias  diferentes.

En el primer nivel de atención en nuestro país se consideran los estándares de la norma oficial modificada NOM-015-SSA2-2007 (2). La  delineación del fenotipo para el médico familiar con apoyo del médico genetista incluye establecer el diagnóstico diferencial con trastornos de  la homeostasis de la glucemia, como la intolerancia a la glucosa (IGT), la glucemia anormal en ayuno (GAA), prediabetes, formas hereditarias  y síndromes cromosómicos que no se diagnostican por el desconocimiento de ellos. Los estudios genómicos en la DM2 incluyen la búsqueda  exhaustiva en el genoma humano para encontrar regiones o locus asociados al desarrollo, así como la búsqueda de la heredabilidad perdida por medio de estudios de interacción entre los genes, gen-ambiente y de epigenómica (3). Si tomamos en cuenta que la DM2 es la forma más frecuente de DM en la población mexicana, el objetivo de este trabajo se centrará en presentar una guía para la aplicación de la genética  médica y la genómica que permita un mejor manejo de esta por el personal del primer nivel de atención en salud en nuestro país (médicos  familiares, médicos generales, personal de enfermería, de psicología, de nutrición) en la era post-genómica. Asimismo, se muestra una  perspectiva de la aplicación de los estudios genómicos, a fin de establecer mejores medidas de prevención de la enfermedad en personas con  factores de riesgo. También se establecen las bases de la fitofarmacología molecular como una terapia complementaria para mejorar el deterioro metabólico del paciente con DM2 y la enfermedad hepática relacionada.

Aspectos genéticos generales

Se han reconocido seis formas puras de DM (Figura 1): DM1, DM2, DM con sordera, DM de inicio en el joven maduro (MODY), DM de inicio en el adulto mayor, así como DM neonatal (permanente y transitoria).

Las dos primeras formas presentan un patrón de herencia multifactorial. La tercera presenta trasmisión matrilineal mitocondrial y las últimas segregan con un patrón hereditario autosómico dominante (4-5). La DM1 y la DM2, si bien son multifactoriales, tienen factores ambientales desencadenantes que son diferentes. Para la tipo 1 son principalmente toxinas e infecciones virales, mientras que para la DM2 son  alteraciones del balance energético. Desde el punto de vista genético, en la DM1 aproximadamente un 40% de la agregación familiar se  explica por los genes del complejo mayor de histocompatibilidad HLA clase I y II. El sustrato fisiopatológico implica la destrucción de las  células ß del páncreas, deficiencia de insulina o defectos del receptor de insulina, así como la producción de anticuerpos contra la  descarboxilasa del ácido glutámico (GADA) y el receptor de insulina (6-7). En la DM2 los genes involucrados por lo general están relacionados  con la resistencia a la insulina (RI), disfunción de células beta, disfunción hepática, disfunción endotelial, alteraciones del eje hipotálamo  hipófisis, vías relacionadas con la lipotoxicidad, glucotoxicidad, estrés oxidativo, desbalance energético, así como con la afección del sistema  incretínico. El efecto aditivo de los diferentes loci involucrados y los factores ambientales modulan el umbral o límite para que se establezca  este rasgo (8). Sin embargo, además de identificar estas alteraciones en los pacientes diabéticos, es indispensable, para el manejo  farmacológico, que el médico del primer nivel adquiera la pericia para analizar las genealogías de su población cautiva, ya que pueden coexistir otras formas hereditarias en las familias con DM2. Se han reportado familias con DM2 que desarrollan los anticuerpos característicos  de DM1, o DM2 con componente mitocondrial (Figura 1) (9- 10). En la población mexicana se han descrito variantes en el joven maduro que  desarrollan la producción de auto-anticuerpos característicos de la DM1 (11). Se ha estimado que los casos mendelianos representan  aproximadamente el 5% de la DM y las formas multifactoriales el 95%. No se han descrito todas las formas con co-herencia, ni su frecuencia  en todas las poblaciones. Debe ser parte del asesoramiento que se brinde un análisis de la genealogía para establecer formas de co-herencia, ya que el efecto aditivo de estas formas puede estar relacionado con un fenotipo más en las que uno de los padres del probando presenta  historia familiar de DM-MODY y el otro de DM2. El efecto es aditivo y se traduce en DM neonatal, con la cual hay que establecer diferencias  con los otros tipos de DM neonatal (permanentes y transitorias) (12-13). Es importante reconsiderar la propuesta inicial relacionada con la  complejidad de la DM2 retomada por Carrillo et al., en la atención de los probandos y sus familiares en las unidades médicas del país.

Estimar la complejidad genética en la familia del probando es un paso esencial, ya que estas combinaciones de patrones de herencia se  traducen en diferencias en la respuesta al tratamiento, así como en el manejo clínico.

Las formas sindrómicas hereditarias más comunes de la  DM se dividen en síndromes con degeneración pancreática, desórdenes endocrinológicos, errores innatos de la homeostasis de carbohidratos, alteraciones neurológicas, síndromes progeroides, síndromes mitocondriales, síndromes con obesidad, síndromes misceláneos y desórdenes  citogenéticos, los cuales han sido asociados con IGT, así como con resistencia a la insulina (ver anexo). También se han descrito formas  sindrómicas raras. Una es la diabetes tipo 3 no cetónica, caracterizada por requerir insulina por ciertos periodos para el control metabólico.  Este tipo de diabetes se ha reportado en población caucásica estadounidense joven. Otras formas sindrómicas raras son la diabetes atípica  tipo J y la DM relacionada con la malnutrición (diabetes z), clínicamente menos severas que la DM2. La primera ha sido descrita en  afroamericanos estadounidenses jóvenes y la segunda en población de los trópicos. Esta última tiene dos variantes, una relacionada con la  deficiencia proteica pancreática y la otra con la forma fibrocalculosa pancreática (14). Estas formas sindrómicas de DM no se han reportado en  población mexicana; sin embargo, habría que buscar probandos con ascendencia genética, relacionados con los grupos poblacionales citados, como los que acuden para su atención médica en la región norte de México y la Costa Chica.

Aspectos genéticos de la diabetes mellitus tipo 2

El concepto de que la DM2 es un rasgo complejo ya se había retomado en México. Hoy se conoce que esta complejidad estriba en su asociación con la resistencia a la insulina, con factores de riesgo cardiovascular, el patrón bifásico de liberación y secreción de la insulina, la  baja penetrancia, la participación de mecanismos epigenéticos, la heterogeneidad alélica y la edad de inicio variable. Hoy se observa DM2 en  todas las edades. Ha incrementado la frecuencia en niños y adolescentes.

Esto es importante, puesto que se deben implementar más medidas  para reducir la tasa alta, sobre todo en los niños y adolescentes que presentan sobrepeso u obesidad con antecedentes familiares de DM.

Variaciones étnicas

Históricamente se ha descrito prevalencia alta (entre 20 y 50%) de DM2 en los micronesios (Nauru), en los Indios Pima y Chippewa (EUA), en  los primeros pobladores de Manitota, así como en los afrocaribeños de Inglaterra (15-17). Mientras que se han registrado bajas prevalencias  (entre 0 y 3%) en las comunidades tradicionales de Malí, en la población rural de Fuji, en Tanzania, en Tunisia y en una comunidad indígena  sin mestizaje en el Norte de México (18-21). En la Figura 2 se pueden apreciar estimaciones poblacionales. Esto hace reflexionar que si existen variaciones entre las poblaciones en cuanto a la frecuencia de DM, por lo tanto en un país como México, que tiene diferentes grados de mestizaje, no solo presenta diferencias epidemiológicas, también presenta varianza en las características metabólicas, por lo cual el personal del primer nivel debe reconsiderar en la historia clínica (cuando realice el interrogatorio para los familiares) el lugar de origen del probando y  su lugar de residencia.

La heredabilidad perdida

Existen evidencias que nos indican la heredabilidad perdida para la DM2. Una es la tasa de concordancia en gemelos que varía en las  diferentes poblaciones.

En el Reino Unido se muestra una concordancia de 70% en gemelos monocigotos (GMZ) y de 9% en gemelos dicigotos (GDZ), mientras que  para Finlandia la tasa de concordancia es de 16% para GMZ y 9% para GDZ (22-24). Otra evidencia son los resultados de los estudios de  heredabilidad, que revelan cocientes entre 0.21 y 0.72 (25). Estos estudios muestran que en unas poblaciones los determinantes en la génesis de la DM2 son factores ambientales, mientras que en otra son el efecto aditivo de loci genéticos. El efecto sinérgico de los dos componentes  también modula el umbral para el desarrollo de la DM2. Algunos pacientes pueden presentar un mismo genotipo para la DM2 en diferentes  poblaciones; sin embargo, no la desarrollan. Esto se conoce como baja penetrancia y sugiere que las combinaciones de alelos en diferentes  loci del genoma pueden ser determinantes de la expresividad clínica. Sin embargo, ahora también se conoce que la pérdida de la heredabilidad puede estar relacionada con mecanismos epigenómicos, como los patrones de metilación de diversas regiones del ADN. Esto quiere decir que algunos alelos o genes pueden expresarse o no dependiendo de si fueron heredados por el padre o por la madre. El  mecanismo es un marcaje químico temporal y se puede producir en periodos críticos del desarrollo embrionario. Este evento se conoce como  impronta genómica y se ha reportado para el gen de la insulina en ratones (26). En humanos se ha sugerido que este marcaje se da por la  transmisión materna (27). Se ha encontrado impronta de origen materno en humanos para los genes ZAV e HYMAI, relacionados con el  desarrollo de formas sindrómicas de DM (28). Los mecanismos epigenómicos a veces favorecen una selección positiva y otras veces lo  contrario, por lo que el personal de salud que solicite el perfil genético de sus probandos para estimar riesgos de desarrollo debe considerar  que algunos casos, aunque tengan el perfil de riesgo o de protección, podrán no desarrollar el rasgo debido a la complejidad etiopatogénica de la DM.

Heterogeneidad y variación genética

Debe quedar claro que en los síndromes genéticos hereditarios con DM los genes se denominan responsables, ya que la mutación tiene un  efecto principal en el fenotipo, como se puede observar en las mutaciones para el gen INSR, trasmitidas con un patrón autosómico recesivo  (síndrome de Donahue) (Anexo), con un efecto dominante; en las mutaciones en el gen para la hormona de crecimiento o en los genes WSF1, con herencia materna/mitocondrial; en las mutaciones en el gen para el mtARNtleu y con un patrón de herencia X – recesivo; y en las  mutaciones en el gen AGTR2, que conducen a un síndrome de retardo mental, anormalidades congénitas urinarias, autismo, hiperactividad y  cuyo fenotipo bioquímico incluye la fosforilación atenuada del receptor de insulina (anexo) (28-30). Por otra parte, en la DM2 el principal  determinante es el efecto aditivo de las variaciones en diferentes loci, como se muestra en la población mexicoamericana que presenta mayor susceptibilidad por la acción combinada de los loci para los genes CPN10 y CYP19A1, con locus en el cromosoma 2 y 15 (Cuadro I) (31-32).

El fondo autoinmune

En la delineación de la DM2 es importante que el médico del primer nivel considere que algunas mutaciones en los genes FOXP3 e IPEX  pueden producir un fenotipo que también se acompaña de la producción de auto-anticuerpos contra el receptor de insulina (ACRI), RI, lupus  eritematoso, con tiroiditis de Hashimoto o cirrosis biliar primaria, cuyo diagnóstico diferencial es la DM1. También se ha descrito que  aproximadamente entre un 10 y un 20% de los pacientes adultos con DM2 producen auto-anticuerpos contra la descarboxilasa de ácido glutámico (GADA), los cuales son patognomónicos de la DM1 (Figura 1), en menor cantidad ACRI. Estos últimos se presentan con mayor  frecuencia en el síndrome de Stiffman, que cursa con una DM1 (33- 34). Recientemente se ha aceptado el término diabetes autoinume latente  del adulto (LADA), la cual puede ser mal diagnosticada y pasar clínicamente como diabetes mellitus tipo 2, porque inicialmente estos  probandos responden a la administración de sulfonilureas; sin embargo, el pronóstico es malo, ya que estos probandos se convertirán en  insulinodependientes más tempranamente. Se considera que la LADA representa entre el 2 y el 12% de los casos de DM. Los hallazgos   principales incluyen una edad de inicio > 30 y < 50 años (con una media de 35 años); niveles circulantes de los autoanticuerpos GADA, ICA e  IAA, principalmente; se clasifica como insulinodependiente; su componente poligénico está relacionado con los genes DQB1, DR2, CTLA4,  MICA y TNFA. Algunos probandos con LADA presentan antecedentes familiares de enfermedades autoinmunes (35).

Factores ambientales

Cuando se tiene predisposición genética, la alimentación, la actividad física y la acción hormonal (cociente estrógenos/testosterona) son factores determinantes para el desarrollo de DM2 (Figura 2). Se ha descrito que el consumo de purinas vegetales reduce el riesgo de DM. En  población mexicana del noroeste se ha demostrado que la deficiencia de magnesio aumenta el riesgo de alteraciones de la homeostasis de la  glucosa.

Se sugiere al personal médico de las diferentes unidades cuantificar periódicamente los niveles séricos de magnesio y al personal de nutrición  que incluya en la dieta suplementos con este oligoelemento, sobre todo en la población derechohabiente de esa región con otros factores de  riesgo para DM tipo 2 (36).

Fenocopias (Hipercortisolismo Crónico Clínicamente No Evidente)

El uso de fármacos puede simular el fenotipo de alteraciones metabólicas relacionadas con la DM2, como diuréticos que inducen la pérdida de  potasio, debido a que producen hiper-aldosteronismo, el cual altera la secreción de insulina (defecto incretínico). También dosis inadecuadas  de glucocorticodes producen resistencia a la insulina (RI) e IGT que culmina con el desarrollo de DM. El papel del cortisol y de los esteroides  suprarrenales se ha retomado en el estudio de la DM2 y en el síndrome metabólico. Se ha descrito una relación directa entre el  hipercortisolismo y el grado de obesidad central (Síndrome Cushing de los epiplones), así como entre la RI, la hipertrigliceridemia, niveles  bajos de colesterol-HDL, la hipertensión y GAA. Es importante hacer notar que el hipercortisolismo puede ser silente clínicamente (SCS), como se presenta en las incidentalotas suprarrenales. El incremento en la exposición de cortisol potencia una mayor acumulación de grasa visceral y RI. También se ha descrito una relación del incremento de la actividad de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa-1 en SCS. Esta enzima regula el metabolismo de cortisol en tejido adiposo y hepático. Sus niveles incrementados podrían conducir al desarrollo de DM a través de la  RI hepática y de la grasa visceral (tejido adiposo) (37). Se ha postulado que el incremento en la función del eje hipotálamo-hipófisis-corteza  suprarrenal puede conducir a un estado funcional de SCS, el cual puede ser modulado por factores ambientales como el estrés crónico, bajo  peso al nacimiento, obesidad central y visceral, que podrían influenciar el umbral para la DM2 (37). En diabéticos se ha detectado un porcentaje de SCS cercano al 9.5% (38). Se debe implementar en el primer nivel de atención, de forma rutinaria, la prueba de supresión de  cortisol, así como reducir el estrés crónico de los derechohabientes con DM, apoyo brindado por los departamentos de psicología y psiquiatría.

Genes en la disfunción de las células ß

La disfunción de las células ß es un componente integral de la patogénesis de la DM2 (Figura 3). Se han descrito cuatro mecanismos  moleculares responsables, los cuales incluyen: (39)

• Defectos en el procesamiento de insulina: las anormalidades en el procesamiento de la insulina pueden ser un factor que incida en el  desarrollo de DM2. Se caracterizan por un incremento en la demanda de la secreción de las células ß, lo que resulta en un aumento en la  secreción de gránulos que, sin embargo, no contienen suficiente cantidad de proinsulina. Estos defectos se evalúan con la determinación de la  tasa insulina/proinsulina. Las alteraciones en el procesamiento de la insulina no se han asociado hasta la fecha con DM2, pero sí con la IGT a  largo plazo (40-41).
• Disminución de la secreción de insulina: otras alteraciones que conducen a la disfunción de células ß es la reducción de su masa en el  páncreas, producida por un incremento de la secreción y acumulación de amilina que lleva a la toxicidad celular. En la génesis de este  trastorno se han implicado variaciones en el gen que codifica para la amilina, como la mutación p.S20G (42).
• Defectos mitocondriales: las mutaciones en el DNA mitocondrial conducen a la disfunción de las células, ya que afectan la producción de ATP, que es un regulador de la secreción para las células ß. La transmisión es matrilineal, los pacientes que presentan estas mutaciones cursan con problemas musculares, alteraciones del sistema nervioso central, sordera y desarrollan DM con rápida progresión de las complicaciones.

La DM con sordera neurosensorial se debe a las mutaciones A3243G en el ARNtleu, A8296G y ocasionalmente T3721C (43). La miopatía con  acidosis láctica e infartos fantasma se debe a la mutación A4246G. El síndrome de Kearns Sayre, que cursa con oftalmoplejía externa y  miopatía proximal se debe a la deleción del 8000pb del mtDNA.

Disfunción hepato-pancreática: las mutaciones en los genes HNF4alfa, HNF1alfa, HNF1ß, IPF1, NEUROD1, y para la glucocinasa, producen  alteraciones metabólicas en el hígado y en el páncreas que conducen a DM de inicio en la juventud (se presenta antes de los 24 años). Las  variantes alélicas en el gen HNF4alfa tienen alta penetrancia y más susceptibilidad a las complicaciones crónicas. Las variaciones en el gen HNF1alfa tienen un efecto severo en la progresión de la DM, presentan un defecto en la secreción de insulina antes de la pubertad y requieren  reemplazo con insulina a corto plazo. Las mutaciones en el gen HNF1ß son muy raras, se acompañan de disfunción renal, proteinuria y  progresión rápida para las complicaciones de la DM.44. Las variantes alélicas en el gen para la glucocinasa tienen efecto en el hígado y el  páncreas, no afectan la sensibilidad a la insulina y las complicaciones de la DM no son frecuentes en estos pacientes.

Las variaciones en el gen PF1 se relacionan con DM de inicio entre los 17 y los 67 años. El curso de la diabetes es moderado cuando son heterocigotos, pero los  homocigotos que codifican proteínas con actividad nula se relacionan con DM severa o agenesia del páncreas. Las mutaciones en el gen NEUROD1 representan menos del 1% de los casos de DM. Esta inicia entre la infancia y antes de los 24 años (45).

Genes y resistencia a la insulina

La RI tiene un papel importante en la patogénesis de la DM2 (Figura 4). Los mecanismos de RI pueden estar a nivel receptor o postreceptor, como se puede observar en las formas monogénicas (46). El 1% de los pacientes con DM2 puede tener mutaciones en el gen para el receptor de la insulina. Los defectos que conducen a la RI son defectos en la acción de la insulina, defectos neuromusculares y otras alteraciones (46). Los defectos en la acción de la insulina con la RI tipo A, el leuprechanismo y el síndrome de Rabson-Mendenhall se caracterizan por la presencia de acantosis nigricans e hiperandrogenismo en pacientes femeninas.

Los pacientes con RI tipo A presentan defectos en la función  del receptor y efectos tóxicos de la insulina mediada por el receptor, y mutaciones en la región que codifica para el dominio tirosina-quinasa  del receptor.

Los homocigotos para alelos mutantes desarrollan Genes y resistencia a la insulina diabetes o hiperglucemia desde la infancia. Los pacientes con leuprechanismo presentan IGT, niveles altos de insulina, retardo en el crecimiento en el primer año de vida, tienen  mutaciones que desactivan a ambos alelos y son heterocigotos compuestos (46). Los pacientes con síndrome de Rabson-Mendenhall tienen un fenotipo intermedio en cuanto a la RI (comparados con los otros dos síndromes), presentan talla baja, anormalidades de dientes y uñas, así  como hiperplasia de la glándula pineal (46). Los probandos con estos síndromes son heterocigotos compuestos, presentan mutaciones en el gen para el receptor de insulina (INSR) (46). Los familiares de los pacientes con los tres síndromes citados son heterocigotos para mutaciones  en el gen para INSR, llegan a presentar RI, hiperglucemia significativa, algunos no son diabéticos, pero pueden llegar a desarrollar DM2 (46).  Existen síndromes que cursan con lipodistrofia total o parcial. Su fenotipo es ectomórfico y cursan con RI. Son producidos por las mutaciones  en el gen para PPAR Gama, en el gen para la seipina y para la láminina AC (Figura 4) (47-48).

Las incretinas son hormonas de origen intestinal cuya función es potenciar la secreción de la insulina mediada por glucosa tras la ingesta de alimentos.

Las más importantes son el GIP (péptido inhibidor gástrico) y el GLP-1 (péptido-1 similar al glucagón).

Este también estimula la síntesis de insulina, promueve el crecimiento de las células b, su diferenciación, regeneración, reduce la saciedad y hace más lento el  vaciado gástrico. Ambas hormonas tienen una vida media corta, son metabolizadas por la dipeptidil dipeptidasa IV (DPPIV). Ejercen su función biológica a través de los receptores en múltiples tejidos como músculo, hígado, tejido adiposo, vía de las proteínas G y AMPc. La secreción de GLP-1 está alterada en los pacientes con DM2, así como la respuesta insulinotrópica de GIP tras su uso exógeno. Se ha descrito una infrarregulación inducida por la hiperglucemia, derivada de la expresión del receptor GLP1 (49). La variación en la secuencia de los genes que codifican para las proteínas de este eje podría explicar las diferencias en los niveles séricos y  en su respuesta farmacológica.

El polimorfismo rs151290 del gen KCNQ1 se asocia  con un mayor incremento en los niveles de GIP y GLP1, péptido c y secreción de insulina durante la curva de  tolerancia a la glucosa en personas con factores de riesgo para DM2 (50). También se ha descrito que el SNP del gen GIP con locus en la región potenciadora (A ? G1920) influye la actividad transcripcional y la expresión génica. El alelo ances t ral G presenta menor act ividad transcripcional comparado con el alelo silvestre. Los probandos con genotipo homocigoto para el alelo A presentan mayores concentraciones séricas de GIPy un riesgo elevado de 3.53 para el incremento de  glucemia (51). Se propone que estos marcadores se incluyan en el perfil genético de riesgo y famacogenética para DM.  

Teorías sobre la etiología de la Dm2  

Además de los tres sistemas anteriores, existen teorías en las cuales se integran factores ambientales y genéticos para explicar la alta prevalencia mundial de Dm2.

•  Teoría del genotipo ahorrador en relación con Dm2 y síndrome metabólico

Esta teoría postula que los genes responsables de la RI protegieron a los individuos durante periodos prolongados de ayuno en la cuarta glaciación, al almacenar la energía en forma de grasa en vez de glúcogeno en el tejido muscular. Este metabolismo permitió la selección positiva de los pobladores migrantes. Este genotipo heredado a sus descendientes de la sociedad postcolonial actual mexicana (caracterizada por la abundancia de comidas con alto contenido energético) se convierte en un mecanismo de daño que conduce al desarrollo de DM2, debido a que los individuos actualmente no están diseñados para la ingesta abundante, lo cual vemos  reflejado en la frecuencia de obesidad en México. El genotipo ahorrativo incluye un grupo de genes que están involucrados en adiposidad, metabolismo energético y riesgo para enfermedades como la obesidad (52). Los estudios moleculares iniciales proponían al alelo E4 del gen APOE como parte del genotipo (53). Estudios  preliminares sugieren la participación del gen HPSE en el desarrollo de DM2 (54-55). Lo anterior se fundamenta si se considera que el gen HPSE codifica para la  heparanasa, una enzima que metaboliza al heparán sulfato, el cual tiene un dominio específico de unión a la apoliproproteína E. La heparanasa también es regulada por hiperglucemia, por la proteína-kinasa b, los niveles de ácidos grasos, aldosterona, así como por angiotensina II. Participa en el transporte hepático de lípidos y en la reparación vascular endotelial. Los haplogenotipos obtenidos de la combinación de este sistema de genes con APOE pudieran explicar no solo el  desarrollo de  DM2, sino también la hipertensión y las dislipidemias (56-58). 

•  La RI como genotipo no tan ahorrativo

Esta teoría sugiere que la RI fue el mecanismo que permitió a los migrantes de la cuarta glaciación sobrevivir durante los periodos de ayuno prolongado, cuyo efecto fue conservar la masa muscular, lo que les permitió cazar con éxito en la primera oportunidad o poder escapar de los depredadores. Conservar la masa muscular  significó aumentar la glucosuria y disminuir la proteólisis.

Los estudios en el gen para CPN10 apoyan esta teoría, ya que éste codifica para una proteasa de cisterna citosólica muscular. En los indios Pima, los portadores homocigotos del alelo G del polimorfismo SNP49 presentan menor cantidad de ARNm en el músculo estriado (59,60). Las variaciones en este gen ya han sido asociadas con DM2 en población mexicana. Postulamos que las variantes del gen GLUT2, responsables del síndrome de Fanconni renal (glucogenosis hepato-renal con glucosuria, fosfaturia, aminoaciduria, mucopolisacariduria), pudieran apoyar esta hipótesis.

    *Teoría del fenotipo ahorrador

Esta teoría explica la DM en mujeres caucásicas que tienen hijos con bajo peso al nacimiento. Se presenta con un modo de herencia matrilineal no mitocondrial, como lo retoman Carrillo et al. Los hijos de esas madres desarrollan DM2 en la etapa adulta, ya que en la etapa fetal y primera postnatal se activan mecanismos de nutrición ahorrativos y epigenómicos, los cuales están relacionados con el desarrollo alterado en la estructura y función de las células beta, con la disminución de su  vasculatura y la inervación en la vida fetal (61).

    *Teoría de las comidas genéticamente desconocidas

Esta teoría, propuesta por Baschetti en 1998, postula que existe una capacidad metabólica (418 MJ/L), la cual está determinada genéticamente y es específica de nutrientes. Cuando se consumen nutrientes como grasas por encima de la capacidad metabólica propuesta, o alimentos para los cuales no está seleccionado el humano, se produce un desbalance energético que conduce al desarrollo de DM2. Entre los nutrientes para los cuales no es apto el humano está la azúcar refinada y el citrato de potasio (ingrediente de las bebidas gaseosas). Esta hipótesis podría explicar la DM2 en europeos, pues se dice que sufrieron selección negativa gradual por ello en estos países se ha llegado a reportar baja prevalencia.

   *Teoría de la patología conformacional

Las patologías conformacionales se caracterizan por la agregación disfuncional de proteínas en conformaciones no nativas. Una parte de la DM2 podría ser  explicada por esta teoría, ya que existen agregados del polipéptido amiloideo. Cambios en la estructura terciaria, con efecto aditivo al daño proteico ocasionado  por el estrés oxidativo y la alteración del plegamiento asistido de las proteínas, aumentan la secreción de insulina. En su conjunto, estos eventos pueden conducir al estrés del retículo endoplasmático por acúmulo de estructuras proteicas transicionales que forman agregados con otras proteínas, con efecto tóxico celular (62). El consumo de alimentos transgénicos podría estar relacionado con el mal plegamiento. Sugerimos reducir su consumo.

Genética de la DM2 en la población mexicana

En población del noreste se ha encontrado que los apellidos Martínez o Rodríguez se presentan con mayor frecuencia asociados con DM2 a diferencia de los apellidos Garza, Chapa, Treviño, Cantú y Montemayor.

En el 93% de estos diabéticos se demostró ascendencia española, en el 6% indígena y en el 1% africana, con  marcadores del grupo sanguíneo ABO (63). En esta población también se demostró homogeneidad genética para los STR CFS1PO, D13S3A, D16S5339, D18S51, D21S11, D3S1358, D5S818, D7S820, D8S1179, FGA, TH01, TPOX y VWA (64). En población adulta de la región centro se ha asociado con DM2 al polimorfismo T > C codón 230 del gen ABCA1 (p.R230C) (edad de inicio antes de los 45); al haplogenotipo 112/121 del gen CPN10; y a los polimorfismos rs12255372 y DG105478 del gen TCF7L2, así  como a los polimorfismos del locus LOC387761, p.Gli972Arg del IRS1, MGEA514 en el intrón 10 (65-69). En población del sureste de México también se ha encontrado  asociado con DM2 el haplogenotipo 112/121 del gen CPN10, reportado por del Bosque-Plata. En población adulta de la región del centro y occidente de México se ha encontrado asociación del alelo E4 del gen para APOE, con el desarrollo de DM2 (70-71). Recientemente, en población del occidente se han descrito asociados a DM2,  el haplotipo GA, conformado por alelos de los polimorfismos en el promotor del gen TNFA, el polimorfismo T188G del gen SCARB1 (alias CD36) y el polimorfismo  Hind III (- 180 C/T) del gen BGLAP, así como mutaciones en el gen hIAPP. No se encontraron mutaciones o polimorfismos asociados al desarrollo de DM2 en los genes  HNF1ß, INS, IRS1, NEUROD1 en población del sureste y centro de México (72-77).

En la búsqueda de personas con susceptibilidad a DM2 en las unidades de primer  nivel de atención, se sugiere agregar estos marcadores al perfil genético (Figura 5).

La farmacogenética y la medicina personalizada en DM2

En la actualidad, existen opciones farmacológicas para el control del paciente con DM2: insulinas, sulfonilureas, biguanidas, tiazolidinedionas, meglitinidas,  incretinas, agonistas de amilina, inhibidores de la a-glucosidasa, así como de la dipeptidildipeptidasa-4, sea como monoterapia en sus diversas combinaciones.

El  éxito obtenido dependerá de las combinaciones terapéuticas en relación con los defectos o hallazgos moleculares que presentan los probandos. Lo anterior conduce a variaciones en las respuestas clínicas, así como a la presentación de efectos adversos de los fármacos. Estas diferencias están relacionadas con polimorfismos o mutaciones en genes asociados con la respuesta en órganos diana, en las enzimas metabolizadoras (citocromo P 450), lo que explica las variaciones  farmacocinéticas y farmacodinámicas (78).

Las variantes CYP2C9*3 (p.Ile359Leu) y CYP2C9*2 (p.Arg144Cis) han sido relacionadas con una reducción en la  clarificación de la tolbutamida, gliburida, glipizida y glimeperidina. Los portadores homocigotos CYP2C9*3 tienen 6.5 veces mayor clarificación para estas sulfonilureas en comparación con los probandos con genotipo homocigoto silvestre. Estas variantes también son factores pronósticos para los efectos adversos de las sulfonilureas como monoterapia (79).El polimorfismo T > G en el exón 33 del gen KCNJ11 conduce al cambio de aminoácido Ser1369Ala, el cual está relacionado con la respuesta a la gliclazida. La variante p.E23K para el gen de KCNJ11 se relaciona con la severidad a la hipoglucemia por las sulfonilureas.

El polimorfismo rs12255372 en el gen TCF7L2  se asocia con el fallo a estas últimas, mientras que la variante p.Gli972Arg para el IRS-1 está asociada con la respuesta a este grupo de fármacos. Algunos polimorfismos en el en NOS1AP también se han descrito como marcadores predictivos de la eficacia y mortalidad cardiovascular en diabéticos tratados con sulfonilureas (79). En relación con las biguanidas, se han descrito los polimorfismos en los genes SLC22A1, SLC22A2 y SLC47A, que codifican para proteínas transportadoras y facilitadoras de la excreción de metformina OCT1, OCT2 y MATE1, y que influencian no solo la excreción renal sino también la respuesta glucémica. Las variantes de SLC22A1, p.R61C, p.G401S, p.420del y p.G465R están relacionadas directamente con la clarificación renal (79).

Las tiazolidinedionas  son un grupo de fármacos también trascendental en el manejo de la DM2. Este grupo está relacionado con el mecanismo de diferenciación del tejido adiposo por la  vía del factor proliferador de los peroxisomas gama (PPARG).

Los estudios de las variantes par (el gen que codifica para el PPARG) no han sido concluyentes con la respuesta al tratamiento de este grupo de fármacos.

Sin embargo, se ha descrito la influencia de variantes en otros genes como ADIPOQ y para el receptor ß-3-adrenérgico (ADBR3), relacionado con la lipólisis, particularmente el polimorfismo p.Thr394Thr del gen para ADBR3. Los SNP rs1501288 y rs2241766 del gen ADIPOQ están asociados con la respuesta a rosiglitazone, así como las variantes alélicas 8*1/*3 y *3/*3 en el gen CYP2C (79-80).

En relación con los análogos o miméticos del eje incretínico-insular, los estudios de  farmacogenética son escasos. Se ha descrito que el alelo treonina 149 del receptor para GLP1 está relacionado con la alteración de la respuesta in vitro de GLP-1. Esta variante podría tener efecto en la respuesta a fármacos como la exenatide (81). Las variantes rs1470579 y rs4402960 del gen IGF2BP2 están asociadas con la eficacia terapéutica de la repaglinida en población asiática china, así como el polimorfismo en la región potenciadora -3186C/T del gen NAMPT (82-83).

El paciente con DM es blanco de la polifarmacia, por lo cual también se debe analizar el perfil genético para el tratamiento relacionado con las complicaciones cuya progresión esté relacionada con el control de la dislipidemia. Una opción en el manejo de las alteraciones es el uso de estatinas; sin embargo, muchos diabéticos abandonan el tratamiento por la miopatía secundaria. Recientemente se han descrito como predictivos de la intolerancia a las estatinas en DM2 los polimorfismos rs4149056 (p.Val174Ala) y rs2306283 (p.Asp130Asn) en el gen SLCO1B1.84

Las variaciones en gerontogenes se han relacionado con el desarrollo de DM. Tal es el caso de variantes en los genes LMNAC, CSB, WRNQ, BLM (85). Recientemente se ha descrito la participación del polimorfismo rs11212617 del gen ATM (sus mutaciones producen el síndrome de ataxiatelangiectasia) en la respuesta al control glucémico con la metformina (86).

Cabe citar que los estudios de farmacogenética son limitados en la población mexicana. El genotipo heterocigoto para el SNP43 del gen de CPN10 se ha encontrado asociado con la respuesta a las sulfonilureas y metformina en población diabética originaria de Mérida, Yucatán (87).

La fitofarmacología

La fitofarmacología o fitoterapia molecular es  la terapéutica con plantas y sustancias vegetales que incluye tratamientos con preparaciones herbolarias que contienen ingredientes vegetales refinados, extractos de plantas o partes de ellas. Debido al incremento de usuarios de plantas en el primer nivel de atención para atender sus enfermedades, se creó en 1999  el Instituto de Medicina Alternativa Complementaria (CAM) del Instituto Nacional de Salud (NIH—National Institute of Health—) de Estados Unidos de América. Como respuesta a la gran demanda de información sobre la CAM, se transformó en el Centro Nacional de Medicina Alternativa Complementaria (NCCAM), cuya función principal consiste en apoyar la investigación que se realiza con plantas en un contexto científico riguroso para proporcionar información autorizada a investigadores y público en general. De esta manera los beneficios derivados de la herbolaria hoy son categorizados y validados para aplicarse a una gran variedad  de posibilidades terapéuticas como la DM2. En la actualidad, las plantas medicinales son el principal recurso de la CAM. Este tipo de medicina agrupa teorías,  actitudes y prácticas terapéuticas utilizadas para contrarrestar los efectos colaterales de la medicina oficial. Muchas veces los pacientes acuden a este tipo de  medicina debido a la intolerancia a los efectos secundarios ocasionados por la polifarmacia. Actualmente, el uso de la medicina alternativa se ha diversificado extensamente por la diferente actividad que poseen las plantas: antidiabética, antiviral, antimicrobiana, inmunológica, anticancerígena, anticonceptiva, para las  enfermedades del páncreas, hígado, gastrointestinales, artritis, entre otras (88-94). Hay que enfatizar que han sido publicados diversos mecanismos moleculares de la actividad de varias plantas en el control de enfermedades crónicas degenerativas, como en la DM2, obesidad, fibrosis/cirrosis muy estrechamente relacionadas, como la reducción de la expresión del RNAm del gen COLA1 en modelos murinos. Debido a que las plantas son el principal recurso de la CAM y a que se  están elucidando los mecanismos de su actividad, es muy clara la tendencia de su aceptación en universidades, hospitales y  centros de atención médica del Instituto Mexicano del Seguro Social.

Para entender el mecanismo de acción de las plantas, se requiere conocer la composición química y la estructura de los constituyentes de diferentes mezclas de  ellas, que son más efectivas que una sola planta para producir el efecto deseado. Estas preparaciones son de uso común en el cuidado de la salud. Sus constituyentes actúan de manera más integral, no solamente en un órgano específico, como lo hace un principio activo o fármaco, sino que también lo hacen en  receptores de células de otros tejidos comprometidos. Actualmente se investigan diferentes sistemas liberadores de fármacos en diferentes partes del cuerpo  humano, como microesferas, micelas poliméricas o nanotúbulos en la fitoterapia. La estrategia de utilizar mezclas de plantas micropulverizadas es una opción  adecuada, debido a que las micropartículas se comportan como microsistemas liberadores de sus constituyentes con mayor actividad para las células blanco. Esta aseveración se fundamenta en las ventajas que se consiguen con los tratamientos de diferentes mezclas de plantas (95-7).

Debido al aumento de la incidencia de la  DM2, es necesario prevenir las complicaciones de esta enfermedad mediante nuevas tecnologías de tratamiento con mezclas de plantas seleccionadas para lograr fitoterapia alternativa, eficaz y segura, es decir, sin efectos tóxicos ni otras complicaciones. Es obligado demostrar  mediante estudios farmacológicos en modelos animales que las mezclas de plantas seleccionadas por sus propiedades químicas y fisicoquímicas semejantes no producen toxicidad en tratamientos subcrónicos de 30 días para el control de la DM2. Recientemente, hemos demostrado la efectividad de un micropulverizado de  seis plantas en el manejo de la hiperglucemia en un modelo murino (98). Por lo tanto, es necesario que el profesional médico del primer nivel de atención conozca más sobre las terapias alternativas actuales de la CAM, que pregunte a los pacientes, con mucho respeto y sin confrontación, si son usuarios o no de alguna forma de CAM para, de esta manera, poder asesorarlos en el uso de la medicina alternativa con plantas. Existe un interés creciente en la obtención de nuevos productos de  plantas con calidad que son efectivos para el cuidado de la salud. Para aprovechar al máximo el gran potencial de la fitoterapia en las enfermedades crónico  degenerativas y lograr mejores resultados al utilizar los fitomedicamentos, es recomendable cumplir con las siguientes recomendaciones:

• Primero, conocer muy bien las plantas que se van a utilizar y cortarlas de preferencia poco antes de concluida la floración con apego estricto a los procedimientos correspondientes para obtener ejemplares en óptimas condiciones de calidad.
• Segundo, desinfectar inmediatamente con cloro al 1%.
• Tercero, enjuagar con agua destilada y transportar las plantas con cuidado al laboratorio; preparar ejemplares para su identificación por botánicos expertos.
• Cuarto, deshidratar las plantas a 50ºC, micropulverizarlas y combinarlas en proporciones porcentuales adecuadas para formar una mezcla.
• Quinto, encapsular los micropulverizados en cantidades convenientes, almacenar en frascos estériles y guardarlos en refrigeración o a temperatura ambiente si  se utilizan continuamente.

Nuevos hallazgos en el estudio de la genética de la DM2

La disfunción del hígado es un eje central de estudio en el desarrollo de la DM2, así como la relación que hay entre el virus de la hepatitis  C (VHC) y la obesidad.

En este sentido existen factores genéticos en común relacionados con el daño al hígado por el virus, la obesidad y la respuesta inflamatoria. En población del occidente de México se ha encontrado la influencia del polimorfismo en la región promotora – 388A/C del gen TNFR1 en los niveles séricos del factor soluble TNFR1, ambién como marcador de riesgo para la infección por VHC y para el desarrollo de DM2 (99). Recientemente se ha retomado la melatonina en el estudio de la DM2. Es antioxidante directo e inmunomodulador. La desregulación de esta se relaciona con RI y DM2, como se presenta severamente en el síndrome de Rabson-Mendenhall, que cursa con hiperplasia de la glándula pineal, o en el síndrome de Cockayne, que cursa con calcificación de la glándula pineal (100-102). Esto también se apoya en a influencia de polimorfismos en el gen MTNR1B (receptor 1b de la melatonina), con el decremento de respuesta a la insulina en la Nuevos hallazgos en el estudio de la  genética de la DM2 fase temprana y desarrollo de DM2 (103-105). El número en la variación en el número de copias (CNV) es una nueva línea de estudio en la DM2. La búsqueda exhaustiva de CNV revela una deleción de 4.5 Kb en el cromosoma 15 y una deleción de 1.6 Kb en el cromosoma 18 como factores de riesgo; como protectores, la deleción de 979.7 Kb en el cromosoma 22 (106). En pacientes con DM2 de inicio temprano (mayores de 35 años) también se ha detectado la pérdida  de un gap de 1.3 Mb en la región subtelomérica del locus 4p16.3 (107). La inserción Alu en el gen MUTYH recientemente se ha asociado con DM2 (108). La vía de los telómeros se ha implicado también en DM2. Se han encontrado polimorfismos implicados en los genes TERF1, TNKS, TEP1, ACD, y TERF2 (109). Finalmente, se han descrito variantes asociadas con DM2 en el gen HMGA1 (regulador de la expresión del receptor de insulina) (110).

Concluimos que los profesionales de la salud del país deben incluir los estudios genómicos para brindar mejor tratamiento al paciente con DM2. No solo hay que hacer diagnóstico diferencial con las formas sindrómicas, también hay que considerar coexistencia con otras formas hereditarias, así como la diversidad de ejes metabólicos disfuncionales involucrados. Se deben tomar en cuenta los marcadores genéticos de riesgo encontrados en la población mexicana en el perfil genético  de los derechohabientes como el SNP49 de CPN10, el cual determina la susceptibilidad para DM2, así como la respuesta al tratamiento para las bigunidas y  sulfonilureas en nuestra población. También hay que considerar opciones terapéuticas por farmacogenética y seguir incluyendo la fitoterapia como parte integral en el manejo del diabético. Hay que estar conscientes de que, a pesar de los avances en los estudios genéticos y genómicos, existen todavía factores epigenómicos y estocásticos cuyo rol no se ha  entendido en la génesis de la DM. Estos factores explican la pérdida de la heredabilidad de este rasgo en diversas poblaciones y están íntimamente relacionados con factores ambientales.

Declaración de conflicto de interés: los autores han completado y enviado la forma traducida al español de la declaración de conflictos potenciales de interés del  Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas, y no fue reportado alguno en relación con este artículo.

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