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La enfermedad de Pompe (OMIM 131300) [1] es una enfermedad metabólica hereditaria extremadamente rara, incluida dentro de los errores innatos del metabolismo, que pertenece al grupo de las glucogenosis.
Las glucogenosis son enfermedades de depósito lisosomal que afectan a la formación y a la utilización del glucógeno, originando concentraciones o estructuras anormales del mismo [2].
Su origen es genético y se manifiesta con un espectro continuo de síntomas que van aumentando con el paso del tiempo.
Está causada por un déficit de la enzima lisosomal alfa glucosidasa ácida (GAA) también llamada Maltasa ácida.
Su frecuencia se estima entre 1/40.000 a 1/150.000 nacidos vivos. No hay preferencia en cuanto al sexo o el origen étnico. Aún se está estudiando el perfil clínico por lo que es muy útil participar en el registro internacional de la enfermedad (www.pomperegistry.com).
La enfermedad de Pompe produce la acumulación progresiva de glucógeno en prácticamente todas las células del organismo, aunque las alteraciones más evidentes se producen en el corazón, el músculo esquelético y en el sistema nervioso.
Su herencia sigue un patrón autosómico recesivo. El gen afectado se encuentra en el brazolargo del cromosoma 17 (locus 17q25) y tiene 19 exones codificantes. En la actualidad, hay descritas más de 340 mutaciones. La escasa frecuencia de la enfermedad dificulta su estudio, tanto desde el punto de vista clínico como en el de la investigación, lo que ha llevado a formar un registro internacional. Este registro permite conocer las diferentes mutaciones que se relacionan con la enfermedad y la correlación con la gravedad clínica de la misma.
No todas las mutaciones son del mismo tipo. Se han descrito mutaciones missense, nonsense, defectos en splicing, deleciones e inserciones. Para que la enfermedad se manifieste tienen que estar afectados los 2 alelos [3]. Algunos trabajos indican que el curso clínico de la enfermedad se establece principalmente por la naturaleza de la mutación en los dos alelos lo que ocasiona diferentes grados de deficiencia enzimática [4,5]. De esta forma, si las dos mutaciones son severas originará una clínica más grave y los síntomas aparecerán más precozmente en el tiempo debido a la falta total de actividad enzimática. Si las mutaciones son menos agresivas puede haber actividad enzimática aunque deficiente, con lo que la clínica será menos agresiva y la progresión será más lenta [6]. La enfermedad se desarrolla cuando la actividad de GAA es menor del 30% de la considerada normal. (Tabla I y II). No obstante, la correlación genotipo-fenotipo no es total ya que también intervienen factores moduladores genéticos y epigenéticos [7].
Clásicamente se han descrito dos formas clínicas según la edad de comienzo de los síntomas:
El momento de aparición y la gravedad en la progresión de la enfermedad depende del porcentaje de actividad enzimática, siendo las formas precoces las que tienen menor actividad y por tanto son las de peor pronóstico.
En realidad se produce un espectro continuo de síntomas que va desde la mayor posible, pudiendo aparecer incluso en periodo neonatal con actividad enzimática cero, hasta una forma más leve que se inicia en el adulto, ocasionando solamente debilidad de la musculatura respiratoria y de los miembros [8]. Esta forma del adulto puede tener una progresión estable durante años siendo difícil establecer el momento exacto de aparición de los síntomas.
Los síntomas aparecen antes del año de edad. Dentro de ella pueden verse dos tipos:
Con aparición de los síntomas después del año, de las que se conocen dos variantes clínicas:
En las formas de curso lento es muy difícil definir si los síntomas empezaron antes o después del año ya que estos no aparecen hasta que la deficiencia de la función del órgano llega a un determinado nivel.
En el recién nacido el síntoma más llamativo es la hipotonía y la debilidad. La movilidad espontánea y la refleja están disminuidas y son frecuentes los problemas con la alimentación por succión débil. Ello provoca escasa ganancia de peso. La debilidad a nivel del diafragma origina procesos respiratorios frecuentes, con tos débil y poco eficaz. La hipotonía, especialmente a nivel del tronco hace que tengan mal control cervical, con dificultad para mantener la cabeza erguida. Los reflejos musculares profundos están muy disminuidos o abolidos. Clínicamente se manifiesta como un retraso en el desarrollo motor puro, estando preservadas otras áreas del desarrollo, como el contacto afectivo y la sonrisa, la persecución ocular y el balbuceo.
En la forma clásica del lactante suele asociarse cardiomegalia antes de los 6 meses de vida generalmente por hipertrofia del tabique interventricular, por lo que son frecuentes encontrar síntomas cardiológicos asociados, como insuficiencia cardiaca congestiva.
Más de la mitad asocian macroglosia y hepatomegalia con elevación de las enzimas hepáticas y musculares. Pueden estar presentes además reflujo gastroesofágico y apneas de sueño.
En la forma atípica del lactante. Los síntomas son de inicio muy precoz pero de evolución lenta, sin miocardiopatía hipertrófica o muy leve afectación y sobreviven generalmente a los 2 años.
La enfermedad de comienzo tardío puede manifestarse en cualquier momento después del año, con clínica lentamente progresiva. (Tabla III). Existen síntomas y signos guía que pueden orientar la clínica para el diagnóstico de la enfermedad de Pompe de inicio precoz clásica.
Estos signos son:
En la variante tardía, el motivo de consulta suele ser la debilidad y el escaso desarrollo muscular, la hipotonía y a veces las mialgias. Es también frecuente la dificultad para subir escaleras, la marcha anormal, las desviaciones de la columna, las escápulas aladas, la fatiga con el ejercicio, las apneas de sueño, las cefaleas matutinas o la somnolencia diurna por hipo ventilación durante el sueño.
Estos síntomas son compartidos con otras enfermedades musculares. Este hecho unido a la baja frecuencia de la enfermedad y la progresión lentamente progresiva hace que el diagnóstico definitivo pueda retrasarse en el tiempo.
La primera aproximación diagnóstica en un lactante con hipotonía es la determinación analítica, con transaminasas y enzimas musculares (CPK, GOT, GPT, Aldolasa) que suelen estar elevadas.
El estudio electromiográfico-neurográfico (EMG-ENG) es de difícil interpretación en los lactantes pequeños. Puede ser normal al inicio o bien orientar a patología periférica de origen muscular (patrón miopático) con normalidad en el patrón neurógeno. Es característico aunque no frecuente la aparición de descargas pseudomiotónicas repetitivas. Esta característica, cuando aparece, puede ser muy valiosa para hacer el diagnóstico diferencial ya que no aparecen en otras enfermedades con participación muscular de inicio precoz. Puede apreciarse además potencial de fibrilación y excesiva irritabilidad eléctrica.
Como en cualquier sospecha de enfermedad de probable origen muscular es necesario hacer un estudio cardiológico aunque aún se encuentre asintomático, que incluya radiografía de torax, electrocardiograma (ECG) y ecocardiografía. El ECG en la enfermedad de Pompe muestra acortamiento del espacio P-R y complejos QRS gigantes [10 y 11].
El estudio en gota seca es un método de screening. En algunos países se esta utilizando para detectar pacientes afectados por la enfermedad en periodo pre-sintomático. También puede ser útil como primer paso en la orientación diagnóstica de un paciente con una clínica sugestiva. El estudio se hace con gotas de sangre seca en papel de filtro con técnicas fluorimétricas. Es una técnica de bajo costo y sobre todo rápida.
Se ha desarrollado un test de Screening para el lactante que sirve además para monitorizar la respuesta al tratamiento enzimático sustitutivo basado en la detección en orina del tetrasacárido de glucosa (Glc4). Este sacárido está muy aumentado en los pacientes con enfermedad de Pompe y disminuye en los tratados con la enzima [12 y 13].
En caso de ser positivo, la confirmación diagnóstica debe establecerse con el estudio de la actividad enzimática de la alfa glucosidasa ácida en linfocitos sanguíneos o fibroblastos procedentes de biopsia de piel. Esta última técnica es lenta, ya que los fibroblastos tienen que ser cultivados y no es conveniente demorar el diagnóstico ya que la precocidad en la instauración del tratamiento es fundamental en el pronóstico de la enfermedad.
La biopsia muscular ha sido considerada hasta hace pocos años la prueba diagnóstica definitiva. Actualmente, se considera que no es siempre necesaria si el diagnóstico está claro en la forma infantil precoz. Si puede ser necesaria en las formas de inicio tardío aunque no es infrecuente que el resultado sea normal. En el análisis microscópico de la biopsia se pueden apreciar los depósitos vacuolares de glucógeno en las fibras musculares. En adultos con sospecha diagnóstica y biopsia muscular normal puede recurrirse al estudio de la actividad enzimática.
Completa el estudio la investigación de las mutaciones génicas, debiendo ser portadores de una mutación cada uno de los progenitores. El estudio genético es fundamental al inicio del tratamiento (como confirmación diagnóstica), para el estudio de portadores y para el diagnóstico prenatal.
La hipotonía en el lactante es un signo neurológico frecuente e inespecífico que puede encontrarse en numerosas enfermedades. Para el pediatra, el hecho de la muy baja frecuencia de la enfermedad de Pompe de inicio precoz puede hacer difícil que piense en un primer momento en la enfermedad cuando detecta hipotonía en un lactante. En estos casos la confluencia en el paciente de varias características puede facilitar la orientación diagnóstica.
Estas características son:
EMG: Electromiograma
ECG: Electrocardiograma
CPK: Creatin fosfoquinasa
GPT: Transaminasa glutámico pirúvica
GOT: Transaminasa glutámico oxalacética
Se recomienda que las familias con antecedentes de la enfermedad, especialmente la forma infantil precoz realicen diagnóstico prenatal en posteriores gestaciones. Puede realizarse midiendo la actividad enzimática a partir de amniocentesis, generalmente entre las semanas 15 y 16 de gestación, o por medición de la actividad enzimática por biopsia de vellosidades coriónicas, usando 4MUG como substrato, entre las semanas 10 y 11 de gestación.
Diversas enfermedades pueden presentar una clínica parecida, teniendo en cuenta que uno de los síntomas más precoces es la hipotonía, signo muy frecuente pero poco específico.
Los principales trastornos que deben barajarse dependen de la forma de inicio.
El diagnóstico diferencial debe hacerse principalmente con:
Las enfermedades que se precisa diferenciar de la enfermedad de Pompe son:
En la actualidad no existe tratamiento curativo de la enfermedad. La terapia enzimática sustitutiva (TES) es una opción terapéutica actualmente disponible. Esta terapia si bien no es definitiva, si enlentece la progresión de la enfermedad y mejora los síntomas en las formas infantiles precoces si se comienza antes del deterioro clínico. Esta circunstancia hace que la precocidad en el diagnóstico sea un elemento clave para mejorar el pronóstico y alargar la esperanza de vida ganando tiempo en espera de un tratamiento definitivo que actualmente están en fase de investigación.
La enzima es mejor tolerada en los pacientes que tienen actividad enzimática a la creación de anticuerpos tipo IgG neutralizantes. Se está investigando la posibilidad de inmunomodulación, reducción o incluso inhibición de la respuesta inmunológica producida por la administración de la enzima [14 y 15]. Indicado en las formas infantiles precoces antes del deterioro. En las formas tardías se recomienda individualizar cada caso.
Son factores de mal pronóstico en cuanto a respuesta favorable al tratamiento:
Se recomienda discontinuar el tratamiento en los siguientes casos:
Los efectos adversos más frecuentes durante la administración del fármaco son rash cutáneo, fiebre, malestar, tos y taquicardia de leve a moderada y especialmente al principio del tratamiento. Se reducen con infusión más lenta del medicamento o con pre medicación.
En caso de reacción adversa moderada, grave o recurrente por hipersensibilidad relacionada con la administración del fármaco es recomendable el estudio de IgE, de la activación del complemento y/o de la triptasa sérica. (Farmacovigilancia). Está contemplada también la posibilidad de realizar una prueba cutánea con Myozyme® en determinados pacientes con reacción asociada a la perfusión e indicación clara de tratamiento. Por el riesgo que supone es recomendable seguir estrictamente las normas indicadas en el Dossier con informacion de seguridad facilitado por el laboratorio del fármaco y la supervisión de un alergólogo [16].
Actualmente se están trabajando sobre varias hipótesis para encontrar una solución definitiva para la enfermedad de Pompe. Otras en cambio se han desestimado por su pobre resultado.
El seguimiento clínico recomendado para estos pacientes es el siguiente:
La anestesia general puede resultar complicada en los pacientes con enfermedad de Pompe por la presencia de miocardiopatía hipertrófica y su efecto sobre la precarga y postcarga y por la disfunción ventricular que puedan presentar. Los enfermos de Pompe tienen mayor riesgo de isquemia sub-endocárdica y bajo gasto en procedimientos anestésicos. Hay un mayor riesgo de sufrir parada cardio-respiratoria si se utiliza Halotano, Sevofluorano o Propofol. Se recomienda evitar el Suxamethonium por el riesgo de rabdomiólisis con hiperpotasemia. Se considera más seguro el uso de Ketamina y Etomidato al proporcionar estabilidad hemodinámica y se consideran apropiados para la inducción anestésica en pacientes con la enfermedad de Pompe.
Se recomienda, antes de cualquier intervención, ponerse en contacto con el médico anestesista, realizar una ecografía preoperatoria para determinar el grado de la afectación cardíaca, monitorización ECG intra-operatoria, vigilancia y monitorización de potasemia, creatinkinasa y mioglobinuria.
El uso de técnicas de anestesia regional para evitar la intubación con una sedación mínima puede ser buena práctica [23,24 y 25].
En estos pacientes es crucial la prevención de enfermedades respiratorias, ya que puede agravar de forma importante el estado clínico. Deben considerarse población de riesgo, recomendándose la vacunación anual antigripal y tener especial cuidado evitando contacto con personas enfermas por la posibilidad de complicaciones respiratorias severas. Están indicadas también otras inmunizaciones como el Palivizumab para prevenir la infección por virus VRS y la vacuna antineumocócica [26].
La evaluación respiratoria es obligada. Cuando la edad del paciente lo permita deben hacerse espirometrías tanto en decúbito como en supino, ya que la caída del 25% de la capacidad vital (CV) se considera índice de debilidad diafragmática. En pacientes mayores de 6 años es recomendable el estudio polisomnográfico por la posibilidad de apneas de sueño e hipo ventilación nocturna, especialmente si presentan somnolencia diurna o cefaleas matutinas.
Debe vigilarse también la correcta nutrición para optimizar la función muscular.
Varón de 2 meses. Producto de primera gestación, gemelar. Motivo de consulta: rechazo de la alimentación y escasa ganancia ponderal. Hermana asintomática. A la exploración destaca escasa movilidad voluntaria, debilidad, falta de control cervical e hipotonía global. Presentaba sonrisa afectiva, balbuceo,contacto social, fijación y persecución ocular. En resumen retraso motor puro, estando conservadas otras áreas del desarrollo psicomotor.
En los exámenes complementarios destaca aumento de GOT, GPT, aldolasa y CPK con bilirrubina normal.
El hemograma y la coagulación fueron normales.
El estudio Electromiográfico mostraba patrón miopático con descargas pseudomiotónicas.
La ecocardiografía reveló la existencia de aumento del tamaño del tabique interventricular sin obstrucción en la salida. La coincidencia de enfermedad muscular periférica, con afectación muy precoz a nivel hepático y cardíaco y que esta afectación fuera
una miocardiopatía hipertrófica orientó el caso a posible enfermedad de Pompe.
Se solicitó estudio en gota seca, usado actualmente como screening por su rapidez.
El resultado fue el siguiente:
Alfa-glucosidasa reacción neutra/ácida lisosomal 83 umol/L/h (patológico > o = a 30).
Porcentaje de inhibición de alfa glucosidasa ácida: 90.6 (patológico > o = a 89.0)
Se solicitó estudio genético donde se confirmó la situación de heterocigosidad para el gen GAA de 2 mutaciones tipo missense. (Mutación que altera el significado del codón, codifica para otro aminoácido / mis = mistake = error/).C.1064 T>C (p.L355P) (potencialmente menos severa). C.1209 C>G (p.N403K) –No descrita- (desconocida)
Según consta en el registro internacional, la primera mutación se considera como potencialmente menos severa. La segunda mutación no está descrita hasta el momento por lo que se desconoce cómo se comporta clínicamente.
Inicio tratamiento con alglucosidasa, a 20 mg/Kg intravenoso, sin efectos secundarios relevantes, con una periodicidad quincenal.
1. Respuesta Somática
El peso y la talla mantienen una curva ascendente, en percentil 45 para peso y algo menor para la talla.
2. Respuesta Neurológica
Clínicamente ha evolucionado favorablemente, con reducción de la hipotonía y consiguiendo progresar en su desarrollo psicomotor.
Al año de vida presentaba solo leve hipotonía y había adquirido la marcha con dos puntos de apoyo. Presenta un leve retraso de lenguaje expresivo con buena comprensión. El área personal social nunca estuvo afectada.
3. Respuesta Cardiológica
Si bien el paciente no llegó a tener clínica cardiológica, los patrones ecocardiográficos eran patológicos, empeorando de forma notable en un corto espacio de tiempo (2 mm de incremento del septo interventricular en solo 10 días). Tras el tratamiento estos valores mejoraron, de forma que a los 6 meses de iniciada la infusión con alglucosidasa ácida, el tamaño del septo interventricular llegó a estar dentro de valores normales para su edad.
4. Respuesta bioquímica
Las determinaciones previas al tratamiento revelaban un daño progresivo hepático y muscular. En los controles posteriores al inicio
del tratamiento se ha observado un incremento de las transaminasas y de la CPK pero no de la GGT, lo que se ha atribuído a una interferencia de los valores al estar el suero hemolizado y con agregados plaquetarios. Si ha bajado de forma considerable la GGT, lo que apoya la posible interferencia y no la progresión de daño hepático.
En cuanto a lo referido en la bibliografía la mejoría en los valores de las transaminasas después de iniciado el tratamiento puede tardar algunos meses [27]. Aún así es recomendable continuar los controles para comprobar si se frena el deterioro hepático y/o se está produciendo un daño tóxico por la propia medicación. En caso de sospecha de relación causa-efecto por la medicación es precisa la notificación como efecto adverso al departamento de farmacovigilancia de Genzyme siguiendo las recomendaciones de la ficha técnica del producto [28].
5. Respuesta inmunológica
Tras las primeras infusiones hubo una respuesta ascendente en la producción de Ig G, con un valor a los 3 meses de 1600. Al ser buena la respuesta clínica y ante la falta de efectos secundarios se siguió administrando la enzima. A los 6 meses de iniciado el tratamiento se solicitó una segunda determinación de anticuerpos bajando estos a la mitad. Hasta el momento no ha presentado efectos adversos por hipersensibilidad.
La posibilidad de usar la enzima sustitutiva supone retrasar por algún tiempo la devastadora progresión de la enfermedad de inicio temprano. También es posible mejorar la calidad de vida de estos pacientes. No obstante no supone un tratamiento definitivo, lo cual hace necesario estar atentos a los nuevos tratamientos que actualmente están en fase de investigación. Por otro lado, al ser únicamente de administración intravenosa supone una dependencia de los servicios sanitarios especializados y además la posibilidad de efectos adversos o complicaciones asociadas añadidas a los de la propia enfermedad.
La rápida progresión de la enfermedad hace muy necesaria la precocidad en el diagnóstico, ya que el éxito del mismo depende en gran medida de que éste se aplique antes del deterioro del paciente. Completar el estudio genético es también primordial y no solo ayuda a elaborar el pronóstico por la relación genotipo-fenotipo sino a la elección del tratamiento definitivo cuando este sea posible. El estudio debe ampliarse a los padres y ofrecerles consejo genético.
