Revista Bioreview Edición 49 - Setiembre 2015

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Inhibidores de Zonulina para evitar Enfermedades Autoinmunes

Entrevista al Dr. Alessio Fasano, Director del Centro de Investigación en Enfermedad Celíaca

Fuente: Radio El Microscopio - www.infobioquimica.org

El gluten, ¿está relacionado con el Autismo y la Esquizofrenia?

La enfermedad celíaca (EC) se caracteriza por una combinación variable de síntomas y signos inducidos por el gluten, la presencia de los anticuerpos específicos, un antígeno mayor de histocompatibilidad específico (HLA DQ2 o DQ8) y enteropatía. Esta nueva definición, que ha sido muy recientemente realizada por un grupo de trabajo de la Sociedad Europea de Gastroenterología Pediátrica, Hepatología y Nutrición (ESPGHAN), se aleja de la anterior, en la que la  enteropatía (atrofia vellositaria) tenía el papel central. La EC constituye un modelo de enfermedad autoinmune multisistémica con disparador conocido (gluten), y una respuesta humoral específica: los anticuerpos antitransglutaminasa tisular o transglutaminasa 2.

El Dr. Alessio Fasano es Director del Centro de Investigación en Enfermedad Celiaca y del Centro de Investigación de Biología de las Mucosas. Es Profesor de Pediatría, Medicina y Fisiología en la Universidad de Maryland, Facultad de Medicina, en la ciudad de Baltimore, estado de Maryland, Estados Unidos. En esta entrevista describe sus líneas de investigación y las posibles conexiones entre gluten, Autismo y Esquizofrenia.

¿Por qué se realizó una Conferencia de Consenso en Trastornos Relacionados con el Gluten en el 2011?

Se mantenían supuestos en el mundo y parecía que la única reacción clínica al gluten era la Enfermedad Celíaca. Y por muchos años, se siguieron las reglas que decían que si el paciente tenía algún problema al consumir gluten, era por la Enfermedad Celíaca, siendo ésta la causante de los síntomas. Y si la enfermedad no era confirmada, era porque no existía problema alguno con el gluten y el paciente podía consumirlo sin ningún problema.

Luego, con el tiempo, descubrimos que había muchos pacientes que no cumplían con los criterios de la Enfermedad Celíaca y aseguraban que si dejaban de consumir gluten, los síntomas desaparecían. Fue aumentando mucho el número de este tipo de pacientes y, es por eso, que pensamos en reunir a un panel de expertos en Londres en el año 2011, de diferentes partes del mundo, incluso de Argentina, para tratar dos temas principales. Uno los temas fue presentar este fenómeno y ver si los expertos se habían encontrado con este último grupo de pacientes que acabamos de describir. Y la respuesta fue “sí”. Y el segundo tema fue ordenar la nomenclatura de los Trastornos Relacionados con el Gluten, porque se estaban llamando a las mismas cosas con diferentes nombres en diferentes partes del mundo y nos pareció más efectivo armonizar el modo en el que tratamos estos trastornos.

¿Cuál es la diferencia entre Enfermedad Celíaca, Sensibilidad al Gluten y Alergia al Trigo?

Durante la Conferencia de Consenso de 2011 también dedujimos las condiciones posibles relacionadas con la exposición al gluten en estas tres categorías.

La Alergia al Trigo es una reacción alérgica al gluten. En otras palabras, se puede manifestar una reacción alérgica al trigo como también se puede manifestar con cualquier otro alimento, como frutillas, mariscos o maníes. El mecanismo es el mismo. Está comprometido parte del sistema inmune, que produce anticuerpos llamados Inmunoglobulina E (IgE), y esos son los anticuerpos que pueden desencadenar reacciones alérgicas. Estas personas pueden presentar síntomas tales como sarpullidos en la piel, asma, problemas gastrointestinales e incluso alguna manifestación masiva a la reacción.

La Enfermedad Celíaca es la forma autoinmune de las reacciones al gluten. Es como la Diabetes, la Esclerosis Múltiple y la Artritis Reumatoidea y esto es una receta con dos ingredientes: muchos genes, genes con los que nacemos, que nos ponen en riesgo de  desarrollar enfermedades autoinmunes y factores medioambientales, algo a lo que estamos expuestos y que el sistema inmune ve como posible enemigo y, en lugar de eliminarlo, como típicamente debería hacer el sistema inmune, empieza a atacar el cuerpo y, en la Enfermedad Celíaca, la barrera es el intestino. Esa es la segunda forma de la reacción.

La tercera, la más reciente, de la que poco sabemos todavía, es la Sensibilidad al Gluten. Es una reacción al gluten, pero no es una reacción alérgica como la Alergia al Trigo, y no es  una reacción autoinmune como la Enfermedad Celíaca, pero es otra forma de reacción que crea las condiciones que puede llevar a los síntomas. Estas tres condiciones son las que se manifiestan en las personas, en diferente frecuencia. Por ejemplo, sabemos que la Enfermedad Celíaca afecta aproximadamente al 1% de la población mundial, la Alergia al Trigo es menos frecuente, afecta a un 0,1 - 0,3% de la población. Pero como aún no tenemos la manera de hacer un diagnóstico directo para la Sensibilidad al Gluten, es decir, no tenemos pruebas de sangre. Solo tenemos estimaciones que parecen indicar que podría afectar al 6% de la población; entonces, de las tres reacciones, esta última es la más común.

¿Qué le recomendaría o aconsejaría a los profesionales de la salud?

Sugeriría que se informen y que flexibilicen la manera de pensar, ya que muchas veces se ven determinados por el paciente. Según las reglas que establecemos, si no es Enfermedad Celíaca, el problema del paciente con el gluten desaparece. Sin embargo, tienen que  saber que existen estas diferentes formas de reacciones al gluten. La segunda sugerencia es que le digan al paciente que no tiene que comenzar una dieta libre de gluten antes de saber en qué parte del espectro están. Porque, si siguen una dieta libre de gluten antes  del diagnóstico, no contamos con las herramientas que nos indican en qué parte del espectro se encuentra el paciente y no podemos hacer ninguna distinción. El tercer consejo es que estas son condiciones complejas y el manejo necesita de un nutricionista con conocimientos en el tema para que indique cómo implementar una dieta libre de gluten, porque existe una diferencia entre la Enfermedad Celíaca, la Sensibilidad al Gluten o Alergia al Trigo.

Existe un 6% aproximadamente de personas con Sensibilidad al Gluten, este  porcentaje es muy alto. ¿Es esto una enfermedad o son solo síntomas o daños?

Creo que es una enfermedad. Ya hemos demostrado que una vez que se activa el sistema inmune hay una respuesta específica al gluten. La diferencia con la Enfermedad Celíaca es que  no hay daño en el intestino, en otras palabras, no hay esa respuesta autoinmune típica de la Enfermedad Celíaca. Sin embargo, hay otro tipo de inflamación que puede indicar que existe un problema. Entonces, a pesar de que no haya un daño, no significa que no pueda existir una enfermedad. Todo depende de cómo se defina una enfermedad. Para mi, la constipación es una enfermedad, o el Síndrome de Colon Irritable es una enfermedad, el reflujo gastro-esofágico es una enfermedad, esto es sólo para dar datos generales. Pero, si se realiza una biopsia a una persona con constipación o Síndrome de Colon Irritable, o, incluso, con reflujo, no se encuentran daños. Sin embargo, las personas están enfermas y necesitan tratamiento. Entonces, considerando esto, la Sensibilidad al Gluten es una condición clínica en la que sabemos qué parte del sistema inmune está involucrado, sabemos qué mecanismos, qué regulaciones de determinados genes hay, qué parte del sistema inmune está involucrado, pero la rama de adaptación no está. El sistema inmune de adaptativo es fundamental para el comienzo de la Enfermedad Celíaca y muchas otras enfermedades autoinmunes.

¿El gluten está relacionado con el Autismo y la Esquizofrenia?

Estos son dos temas muy controversiales, acerca de los Trastornos Relacionados con el Gluten, específicamente, la Sensibilidad al Gluten y la enfermedad en sí.

Desde hace mucho tiempo, se sabe que el gluten puede crear problemas en los niños y causar esquizofrenia o autismo. Se han realizado observaciones clínicas de esto. Por ejemplo, se observó que la Esquizofrenia disminuyó durante la Segunda Guerra Mundial, cuando no había granos disponibles en Europa, pero, a su vez, al mismo tiempo, en los Estados Unidos el gluten fue dejado de lado, durante ese mismo período, y la Esquizofrenia aumentó.

También, se han realizado observaciones cuando se les ha dado a niños con Autismo dietas libres de gluten y se observó una mejora en la conducta. Pero, no hay estudios de control y, por tanto, hay mucha controversia en dos frentes principales: los que creen y los que no creen. Los que creen, sostienen que todos los casos de esquizofrenia y autismo pueden ser tratados con una dieta libre de gluten y, los que no creen, sostienen que eso no tiene ningún sustento en la evidencia. Mi opinión personal es que se puede estar en el medio de ambas creencias. Es imposible de sostener que todos los casos de Esquizofrenia y Autismo estén relacionados con la Sensibilidad al Gluten, pero, a su vez, es poco probable que ninguna de esas personas haya sufrido algún cambio de conducta. Como es de   esperar, las enfermedades complejas pueden tener finales distintos. Uno las diagnostica, pero varían de un individuo a otro. Y creo que hay que considerar que estas personas pueden llegar a estos estadios a través de la sensibilidad al gluten.

Hemos realizado estudios sobre este tema en pacientes con Esquizofrenia, y estimamos que un 20% puede haber desarrollado Esquizofrenia debido al problema con el gluten. Y un número similar, un 15%, según nuestros estudios, son personas que pueden haber  desarrollado autismo debido a la sensibilidad al gluten. Estamos en el comienzo de la historia y hemos publicado tres o cuatros artículos de investigación sobre Esquizofrenia. Estamos haciendo lo mismo con el Autismo para darle solidez al concepto de los subgrupos.  Los subgrupos de individuos con este tipo de problemas pueden manifestar sensibilidad al gluten. La cuestión sería, ¿Podremos tener biomarcadores para identificar estos subgrupos para que podamos identificar el tratamiento para ellos?

La Enfermedad Celíaca es una enfermedad autoinmune crónica del intestino delgado provocada por la exposición al gluten de la dieta en individuos genéticamente predispuestos. En esta definición se involucra a los factores genéticos y al factor ambiental, el gluten quedando afuera un tercer factor, que es la pérdida de la permeabilidad selectiva del intestino. La cual se ha descubierto que tiene un papel fundamental en el desarrollo de enfermedades autoinmunes, junto a su moduladora la Zonulina. En esta entrevista se demuestra como la Zonulina puede ser un  nuevo blanco en el tratamiento de las enfermedades autoinmunes.

El Dr. Alessio Fasano es Director del Centro de Investigación en Enfermedad Celiaca y del Centro de Investigación de Biología de las Mucosas. Es Profesor de Pediatría, Medicina y Fisiología en la Universidad de Maryland, Facultad de Medicina, en la ciudad de Baltimore, estado de Maryland, Estados Unidos.

¿Qué es el Síndrome de Intestino Permeable y qué relación mantiene con los trastornos del gluten? ¿Cuál es el rol de la Zonulina en este Síndrome?

El término “Síndrome de Intestino Permeable” se ha usado por muchísimo tiempo, pero aún hay mucha confusión cuando se habla del tema. El intestino es un tubo muy largo, de unos 10 a 12 metros, en un adulto y tiene en su interior una capa simple de células. Una de las funciones de esta capa de células, además de digerir sustancias, es formar una barrera de protección contra sustancias químicas, toxinas, microrganismos y proveer un buen control, del paso de moléculas del ambiente a nuestro cuerpo.

Cuando las uniones entre las células que controlan el paso de sustancias no funcionan bien, y en lugar de estar cerradas o casi cerradas, como tendrían que estar, permanecen abiertas, hay sustancias que ingresan al organismo y dependiendo de la predisposición genética que se tenga, se podrían desarrollar síntomas.

Por ejemplo, en el espectro de los Trastornos Relacionados con el Gluten sin importar si se habla de Enfermedad Celíaca o Sensibilidad al Gluten o Alergia al Trigo, el gluten entra en el cuerpo. En circunstancias normales estas uniones están  cerradas, entonces el gluten no debería entrar. El primer paso para desarrollar cualquiera de estas tres condiciones, es tener un intestino que ha perdido la capacidad de mantener afuera lo que no tiene que ingresar al organismo. Las entradas que están típicamente  cerradas, en estos casos, están abiertas por un largo tiempo. Luego, dependiendo de cómo es el paciente, se puede manifestar una reacción autoinmune y desarrollar Enfermedad Celíaca, una reacción alérgica y desarrollar Alergia al Trigo o, incluso, la tercera reacción  que es una reacción inmune que es Sensibilidad al Gluten. Ahora bien, la pregunta es ¿Por qué están abiertas estas entradas? ¿Por qué este intestino es permeable? ¿Por qué se desarrolla el Síndrome de Intestino Permeable? Aquí hay más preguntas que respuestas.  Lo único que sabemos es que estas entradas están controladas por varias moléculas. La Zonulina es una de las que controla la permeabilidad fisiológica, es la molécula en discordia. Todos producimos Zonulina, para funciones muy específicas, por ejemplo, para abrir las uniones entre las células, solo por un período de tiempo muy corto y bajo condiciones controladas. En las personas con estos problemas y, no sólo me refiero a Trastornos Relacionados con el Gluten, en muchas enfermedades autoinmunes se produce demasiada  Zonulina en momentos equivocados y, por tanto, las consecuencias surgen de una pérdida de la barrera intestinal, permitiendo que moléculas, como el gluten, entren en el intestino y causen problemas, si es que se presenta predisposición genética.

¿Qué rol tienen los  inhibidores de Zonulina en la prevención de las asociaciones de otras enfermedades autoinmunes?

Por lo que entendemos, la Zonulina está involucrada en muchas enfermedades autoinmunes. Está involucrada con la Enfermedad Celíaca, con la Diabetes Tipo 1 y hay evidencia de que está involucrada con la Esclerosis Múltiple, para nombrar algunas. Y, nuevamente, el  concepto de autoinmunidad, una respuesta inapropiada del sistema inmune a una molécula del ambiente (generalmente proteínas). Sabemos que para la Enfermedad Celíaca, esta molécula es el gluten, pero no sabemos de qué moléculas estamos hablando para la  Diabetes o Esclerosis Múltiple. Pero, otros hechos muestran que si una persona no tiene daño en la barrera intestinal que permita la entrada de moléculas, el sistema inmune no puede responder a este enemigo porque no lo ve. Entonces, la Zonulina cumple un rol en la primera etapa de estas enfermedades autoinmunes. Tenemos mucha evidencia en modelos de animales y tenemos evidencia clínica, ya que estamos realizamos ensayos clínicos en las que usamos Inhibidores de Zonulina para prevenir autoinmunidad en los casos de Enfermedad Celíaca. En otras palabras, el paradigma del porque desarrollamos enfermedades autoinmunes está cambiando porque junto a los dos ingredientes: los genes, y las características del ambiente (disparador) hay un tercer ingrediente en la ecuación que es la  pérdida de la barrera intestinal. Para entender la autoinmunidad se debe saber si los tres son necesarios, si es por dos de los tres o por uno de los tres, o ninguno. Por supuesto no podemos sacar el componente genético, porque no es posible y, quizás, inapropiado.  Tampoco, podemos sacar las características del ambiente. Esto sólo se puede hacer con la Enfermedad Celíaca, ya que sólo en ella reconocemos al gluten como la causa ambiental. La cuestión es si podemos eliminar a la barrera intestinal de la ecuación, y esto es lo  que se intenta hacer con los Inhibidores de Zonulina. Hasta ahora, el panorama parece prometedor. Si se bloquea el mal funcionamiento de la barrera intestinal, parece que se pueden evitar las enfermedades autoinmunes.

¿Es la monoreactividad a la gliadina un punto  de partida para condiciones premalignas como Gammapatía Monoclonal o MGUS de Mieloma Múltiple?

Cuando se habla de una situación maligna o premaligna, según lo que entendemos, es un continuum. Se parte de un intestino sano a un intestino severamente afectado, a un intestino inflamado crónicamente, pre-cáncer y eventualmente en cáncer. Para la Enfermedad Celíaca, si no se ha tratado un caso de Celiaquía por mucho tiempo, se podría eventualmente desarrollar un linfoma intestinal. Si se manifiestan células inmunes monoclonales que son instigadas por el gluten, se pueden desarrollar complicaciones severas como cáncer intestinal.

Si se piensa que el sistema inmune como soldados, donde los diferentes subgrupos de soldados son los distintos tipos de células inmunes, por ejemplo: la marina, la armada, la fuerza área, prefectura y otros. Cuando sólo tenemos soldados de un tipo, lo llamamos  monoclonalidad, porque son todos iguales, es un mal indicador de pre cáncer. A veces, esto sucede porque el instigador, en este caso el gluten, en un determinado contexto genético ha expuesto al individuo a este tipo de respuesta inmune que está fuera de control,  donde las células inmunes se empiezan a reproducir muy rápido. Es totalmente distinta a la situación que se da en una inflamación, donde el enemigo es una infección, entonces las células inmunes se expanden, porque se necesita más cantidad de soldados, pero  cuando la infección desaparece, el número de células se reduce nuevamente.

Sin embargo, en nuestros casos de estudio, las células se expanden automáticamente, aunque no lo tengan que hacer, y no paran. Y, así se desarrollan las complicaciones. El gluten es considerado, al menos para esta situación, en la Enfermedad Celíaca, como el instigador de este tipo de evolución. Y no deberíamos sorprendernos si hay otras condiciones fuera de lo que conocemos de la Enfermedad Celíaca que lleven a este tipo de resultados que estén relacionados con el gluten.

¿Cuál es la importancia de la colaboración internacional en lo que se relaciona con la investigación de los Trastornos Relacionados con el Gluten y el desarrollo de los descubrimientos basados en los trabajos con colegas en todo el mundo?

Eso es absolutamente fundamental. No es posible desarrollar un avance significativo, en lo que entendemos por Trastornos Relacionados con el Gluten y, consecuentemente, encontrar soluciones al problema si no trabajamos de manera colaborativa. Primero porque para estas enfermedades complejas se necesitan muchos datos. Segundo, porque puede haber diferencias regionales en términos de características de la población y tercero porque vivimos en un mundo globalizado. No tenemos excusas para no participar en estudios colaborativos, porque no hay más barreras, en cuanto al tiempo, espacio, comunicación, no hay trabas como las había diez años atrás. Cuando presidí la Conferencia de Consenso en Londres invité a profesionales de todo el mundo y, luego, empezamos a realizar ensayos clínicos multicéntricos para identificar biomarcadores para la Sensibilidad al Gluten y uno de los centros fue Buenos Aires. No puede ser de otro modo.

En su página web existe un programa muy interesante que involucra a pacientes y las actividades  sociales. Consideramos que esto es muy importante para alentar a los colegas a hacer estos programas en la comunidad para mejorar la calidad de vida.

Si visitan el sitio web de Celiac Disease Foundation (www.celiac.org), verán que hay trabajos para mejorar la calidad de vida de los pacientes y las familias. Ese es nuestro rol y siempre lo será. Nuestras investigaciones sobre la Enfermedad Celíaca en los Estados Unidos han llevado a desarrollar mejores herramientas para el diagnóstico, investigar la Zonulina y realizar pruebas clínicas para tratamientos alternativos de dietas libres  de gluten. Son medios, pero el objetivo principal es la calidad de vida. Desde el comienzo, siempre tuvimos esto presente. Y desde la creación en el año 1996 creemos que esto es muy importante y, de hecho, cuando empecé este proyecto en Maryland la situación era muy desesperante para la comunidad celíaca. No había conocimiento experto sobre la Enfermedad Celíaca, no había laboratorios que monitoreen la enfermedad, no había una industria a cargo de alimentos libres de gluten con quien hablar, los pacientes tenían que cocinar y se comprometían a hacerlo lo mejor que podían. Para nosotros, era obvio que la ciencia era importante e, incluso, sabíamos que había que aumentar la conciencia sobre la enfermedad para que los  profesionales de la salud entendieran la Enfermedad Celíaca de manera adecuada y la pudieran diagnosticar, para que los nutricionistas se prepararan para trabajar con dietas libres de gluten, para que el gobierno y los legisladores entendieran que este es un problema de salud serio, porque afecta a mucha gente. Consideremos que esta enfermedad compromete al 1% de la población y está en todos lados, como en Argentina. Imaginemos el desastre que sería si un 95% de las personas con Diabetes no estuviesen diagnosticadas. Imaginemos el costo para el sistema de salud si un 95% de las personas con Esclerosis Múltiple no estuviesen diagnosticadas. Imaginemos sólo eso. Porque diagnosticamos un 100% de personas con Esclerosis Múltiple, un 100% con personas con Diabetes, un 100% de personas con Artritis Reumatoidea, pero solo un 5% de personas con Enfermedad Celíaca. Y eso le cuesta a la sociedad y al individuo una gran cantidad de dinero, una disminución de calidad de vida y de personas que puedan trabajar, entre otras. Esa creo que es la  realidad de la Enfermedad Celíaca. Imaginemos cuál sería el impacto de un diagnóstico retrasado en unos 6, 7 o 10 años, entre el comienzo de los síntomas y el tiempo en el que se diagnostica otra enfermedad autoinmune. Y eso es lo que sucede con la Enfermedad Celíaca. Creo que los aspectos sociales, los aspectos de los sistemas de salud son unas de las consideraciones más importantes para la Enfermedad Celíaca. Sin ningún lugar a duda.

La entrevista con el Dr. Alessio Fasano (Estados Unidos), Director del Centro de Investigación en Enfermedad Celíaca, fue emitida el Miércoles 22 de Agosto de 2012, en la Emisión 2 de la Radio El Microscopio a través del portal www.infobioquimica.org.

El Microscopio es un programa de radio que se transmite a través de Internet, organizado por el Grupo de Trabajo de Traducciones y Nomenclatura Iberoamericana y el Comité de Medicina de Laboratorio Basada en la Evidencia de la IFCC. Se difunden temas de interés científicos, estratégicos y de actualidad, y así disponer de un espacio para informarnos y  conocernos, debatir nuestros problemas y encontrar soluciones. El programa, de una hora de duración, se emite todos los miércoles a partir de las 13:00 hs., hora de Argentina (GMT - 03). Puede ser escuchado en cualquier momento. 

El gluten, ¿está relacionado con el Autismo y la Esquizofrenia?

La enfermedad celíaca (EC) se caracteriza por una combinación variable de síntomas y signos inducidos por el gluten, la presencia de los anticuerpos específicos, un antígeno mayor de histocompatibilidad específico (HLA DQ2 o DQ8) y enteropatía. Esta nueva definición, que ha sido muy recientemente realizada por un grupo de trabajo de la Sociedad Europea de Gastroenterología Pediátrica, Hepatología y Nutrición (ESPGHAN), se aleja de la anterior, en la que la  enteropatía (atrofia vellositaria) tenía el papel central. La EC constituye un modelo de enfermedad autoinmune multisistémica con disparador conocido (gluten), y una respuesta humoral específica: los anticuerpos antitransglutaminasa tisular o transglutaminasa 2.

El Dr. Alessio Fasano es Director del Centro de Investigación en Enfermedad Celiaca y del Centro de Investigación de Biología de las Mucosas. Es Profesor de Pediatría, Medicina y Fisiología en la Universidad de Maryland, Facultad de Medicina, en la ciudad de Baltimore, estado de Maryland, Estados Unidos. En esta entrevista describe sus líneas de investigación y las posibles conexiones entre gluten, Autismo y Esquizofrenia.

¿Por qué se realizó una Conferencia de Consenso en Trastornos Relacionados con el Gluten en el 2011?

Se mantenían supuestos en el mundo y parecía que la única reacción clínica al gluten era la Enfermedad Celíaca. Y por muchos años, se siguieron las reglas que decían que si el paciente tenía algún problema al consumir gluten, era por la Enfermedad Celíaca, siendo ésta la causante de los síntomas. Y si la enfermedad no era confirmada, era porque no existía problema alguno con el gluten y el paciente podía consumirlo sin ningún problema.

Luego, con el tiempo, descubrimos que había muchos pacientes que no cumplían con los criterios de la Enfermedad Celíaca y aseguraban que si dejaban de consumir gluten, los síntomas desaparecían. Fue aumentando mucho el número de este tipo de pacientes y, es por eso, que pensamos en reunir a un panel de expertos en Londres en el año 2011, de diferentes partes del mundo, incluso de Argentina, para tratar dos temas principales. Uno los temas fue presentar este fenómeno y ver si los expertos se habían encontrado con este último grupo de pacientes que acabamos de describir. Y la respuesta fue “sí”. Y el segundo tema fue ordenar la nomenclatura de los Trastornos Relacionados con el Gluten, porque se estaban llamando a las mismas cosas con diferentes nombres en diferentes partes del mundo y nos pareció más efectivo armonizar el modo en el que tratamos estos trastornos.

¿Cuál es la diferencia entre Enfermedad Celíaca, Sensibilidad al Gluten y Alergia al Trigo?

Durante la Conferencia de Consenso de 2011 también dedujimos las condiciones posibles relacionadas con la exposición al gluten en estas tres categorías.

La Alergia al Trigo es una reacción alérgica al gluten. En otras palabras, se puede manifestar una reacción alérgica al trigo como también se puede manifestar con cualquier otro alimento, como frutillas, mariscos o maníes. El mecanismo es el mismo. Está comprometido parte del sistema inmune, que produce anticuerpos llamados Inmunoglobulina E (IgE), y esos son los anticuerpos que pueden desencadenar reacciones alérgicas. Estas personas pueden presentar síntomas tales como sarpullidos en la piel, asma, problemas gastrointestinales e incluso alguna manifestación masiva a la reacción.

La Enfermedad Celíaca es la forma autoinmune de las reacciones al gluten. Es como la Diabetes, la Esclerosis Múltiple y la Artritis Reumatoidea y esto es una receta con dos ingredientes: muchos genes, genes con los que nacemos, que nos ponen en riesgo de  desarrollar enfermedades autoinmunes y factores medioambientales, algo a lo que estamos expuestos y que el sistema inmune ve como posible enemigo y, en lugar de eliminarlo, como típicamente debería hacer el sistema inmune, empieza a atacar el cuerpo y, en la Enfermedad Celíaca, la barrera es el intestino. Esa es la segunda forma de la reacción.

La tercera, la más reciente, de la que poco sabemos todavía, es la Sensibilidad al Gluten. Es una reacción al gluten, pero no es una reacción alérgica como la Alergia al Trigo, y no es  una reacción autoinmune como la Enfermedad Celíaca, pero es otra forma de reacción que crea las condiciones que puede llevar a los síntomas. Estas tres condiciones son las que se manifiestan en las personas, en diferente frecuencia. Por ejemplo, sabemos que la Enfermedad Celíaca afecta aproximadamente al 1% de la población mundial, la Alergia al Trigo es menos frecuente, afecta a un 0,1 - 0,3% de la población. Pero como aún no tenemos la manera de hacer un diagnóstico directo para la Sensibilidad al Gluten, es decir, no tenemos pruebas de sangre. Solo tenemos estimaciones que parecen indicar que podría afectar al 6% de la población; entonces, de las tres reacciones, esta última es la más común.

¿Qué le recomendaría o aconsejaría a los profesionales de la salud?

Sugeriría que se informen y que flexibilicen la manera de pensar, ya que muchas veces se ven determinados por el paciente. Según las reglas que establecemos, si no es Enfermedad Celíaca, el problema del paciente con el gluten desaparece. Sin embargo, tienen que  saber que existen estas diferentes formas de reacciones al gluten. La segunda sugerencia es que le digan al paciente que no tiene que comenzar una dieta libre de gluten antes de saber en qué parte del espectro están. Porque, si siguen una dieta libre de gluten antes  del diagnóstico, no contamos con las herramientas que nos indican en qué parte del espectro se encuentra el paciente y no podemos hacer ninguna distinción. El tercer consejo es que estas son condiciones complejas y el manejo necesita de un nutricionista con conocimientos en el tema para que indique cómo implementar una dieta libre de gluten, porque existe una diferencia entre la Enfermedad Celíaca, la Sensibilidad al Gluten o Alergia al Trigo.

Existe un 6% aproximadamente de personas con Sensibilidad al Gluten, este  porcentaje es muy alto. ¿Es esto una enfermedad o son solo síntomas o daños?

Creo que es una enfermedad. Ya hemos demostrado que una vez que se activa el sistema inmune hay una respuesta específica al gluten. La diferencia con la Enfermedad Celíaca es que  no hay daño en el intestino, en otras palabras, no hay esa respuesta autoinmune típica de la Enfermedad Celíaca. Sin embargo, hay otro tipo de inflamación que puede indicar que existe un problema. Entonces, a pesar de que no haya un daño, no significa que no pueda existir una enfermedad. Todo depende de cómo se defina una enfermedad. Para mi, la constipación es una enfermedad, o el Síndrome de Colon Irritable es una enfermedad, el reflujo gastro-esofágico es una enfermedad, esto es sólo para dar datos generales. Pero, si se realiza una biopsia a una persona con constipación o Síndrome de Colon Irritable, o, incluso, con reflujo, no se encuentran daños. Sin embargo, las personas están enfermas y necesitan tratamiento. Entonces, considerando esto, la Sensibilidad al Gluten es una condición clínica en la que sabemos qué parte del sistema inmune está involucrado, sabemos qué mecanismos, qué regulaciones de determinados genes hay, qué parte del sistema inmune está involucrado, pero la rama de adaptación no está. El sistema inmune de adaptativo es fundamental para el comienzo de la Enfermedad Celíaca y muchas otras enfermedades autoinmunes.

¿El gluten está relacionado con el Autismo y la Esquizofrenia?

Estos son dos temas muy controversiales, acerca de los Trastornos Relacionados con el Gluten, específicamente, la Sensibilidad al Gluten y la enfermedad en sí.

Desde hace mucho tiempo, se sabe que el gluten puede crear problemas en los niños y causar esquizofrenia o autismo. Se han realizado observaciones clínicas de esto. Por ejemplo, se observó que la Esquizofrenia disminuyó durante la Segunda Guerra Mundial, cuando no había granos disponibles en Europa, pero, a su vez, al mismo tiempo, en los Estados Unidos el gluten fue dejado de lado, durante ese mismo período, y la Esquizofrenia aumentó.

También, se han realizado observaciones cuando se les ha dado a niños con Autismo dietas libres de gluten y se observó una mejora en la conducta. Pero, no hay estudios de control y, por tanto, hay mucha controversia en dos frentes principales: los que creen y los que no creen. Los que creen, sostienen que todos los casos de esquizofrenia y autismo pueden ser tratados con una dieta libre de gluten y, los que no creen, sostienen que eso no tiene ningún sustento en la evidencia. Mi opinión personal es que se puede estar en el medio de ambas creencias. Es imposible de sostener que todos los casos de Esquizofrenia y Autismo estén relacionados con la Sensibilidad al Gluten, pero, a su vez, es poco probable que ninguna de esas personas haya sufrido algún cambio de conducta. Como es de   esperar, las enfermedades complejas pueden tener finales distintos. Uno las diagnostica, pero varían de un individuo a otro. Y creo que hay que considerar que estas personas pueden llegar a estos estadios a través de la sensibilidad al gluten.

Hemos realizado estudios sobre este tema en pacientes con Esquizofrenia, y estimamos que un 20% puede haber desarrollado Esquizofrenia debido al problema con el gluten. Y un número similar, un 15%, según nuestros estudios, son personas que pueden haber  desarrollado autismo debido a la sensibilidad al gluten. Estamos en el comienzo de la historia y hemos publicado tres o cuatros artículos de investigación sobre Esquizofrenia. Estamos haciendo lo mismo con el Autismo para darle solidez al concepto de los subgrupos.  Los subgrupos de individuos con este tipo de problemas pueden manifestar sensibilidad al gluten. La cuestión sería, ¿Podremos tener biomarcadores para identificar estos subgrupos para que podamos identificar el tratamiento para ellos?

La Enfermedad Celíaca es una enfermedad autoinmune crónica del intestino delgado provocada por la exposición al gluten de la dieta en individuos genéticamente predispuestos. En esta definición se involucra a los factores genéticos y al factor ambiental, el gluten quedando afuera un tercer factor, que es la pérdida de la permeabilidad selectiva del intestino. La cual se ha descubierto que tiene un papel fundamental en el desarrollo de enfermedades autoinmunes, junto a su moduladora la Zonulina. En esta entrevista se demuestra como la Zonulina puede ser un  nuevo blanco en el tratamiento de las enfermedades autoinmunes.

El Dr. Alessio Fasano es Director del Centro de Investigación en Enfermedad Celiaca y del Centro de Investigación de Biología de las Mucosas. Es Profesor de Pediatría, Medicina y Fisiología en la Universidad de Maryland, Facultad de Medicina, en la ciudad de Baltimore, estado de Maryland, Estados Unidos.

¿Qué es el Síndrome de Intestino Permeable y qué relación mantiene con los trastornos del gluten? ¿Cuál es el rol de la Zonulina en este Síndrome?

El término “Síndrome de Intestino Permeable” se ha usado por muchísimo tiempo, pero aún hay mucha confusión cuando se habla del tema. El intestino es un tubo muy largo, de unos 10 a 12 metros, en un adulto y tiene en su interior una capa simple de células. Una de las funciones de esta capa de células, además de digerir sustancias, es formar una barrera de protección contra sustancias químicas, toxinas, microrganismos y proveer un buen control, del paso de moléculas del ambiente a nuestro cuerpo.

Cuando las uniones entre las células que controlan el paso de sustancias no funcionan bien, y en lugar de estar cerradas o casi cerradas, como tendrían que estar, permanecen abiertas, hay sustancias que ingresan al organismo y dependiendo de la predisposición genética que se tenga, se podrían desarrollar síntomas.

Por ejemplo, en el espectro de los Trastornos Relacionados con el Gluten sin importar si se habla de Enfermedad Celíaca o Sensibilidad al Gluten o Alergia al Trigo, el gluten entra en el cuerpo. En circunstancias normales estas uniones están  cerradas, entonces el gluten no debería entrar. El primer paso para desarrollar cualquiera de estas tres condiciones, es tener un intestino que ha perdido la capacidad de mantener afuera lo que no tiene que ingresar al organismo. Las entradas que están típicamente  cerradas, en estos casos, están abiertas por un largo tiempo. Luego, dependiendo de cómo es el paciente, se puede manifestar una reacción autoinmune y desarrollar Enfermedad Celíaca, una reacción alérgica y desarrollar Alergia al Trigo o, incluso, la tercera reacción  que es una reacción inmune que es Sensibilidad al Gluten. Ahora bien, la pregunta es ¿Por qué están abiertas estas entradas? ¿Por qué este intestino es permeable? ¿Por qué se desarrolla el Síndrome de Intestino Permeable? Aquí hay más preguntas que respuestas.  Lo único que sabemos es que estas entradas están controladas por varias moléculas. La Zonulina es una de las que controla la permeabilidad fisiológica, es la molécula en discordia. Todos producimos Zonulina, para funciones muy específicas, por ejemplo, para abrir las uniones entre las células, solo por un período de tiempo muy corto y bajo condiciones controladas. En las personas con estos problemas y, no sólo me refiero a Trastornos Relacionados con el Gluten, en muchas enfermedades autoinmunes se produce demasiada  Zonulina en momentos equivocados y, por tanto, las consecuencias surgen de una pérdida de la barrera intestinal, permitiendo que moléculas, como el gluten, entren en el intestino y causen problemas, si es que se presenta predisposición genética.

¿Qué rol tienen los  inhibidores de Zonulina en la prevención de las asociaciones de otras enfermedades autoinmunes?

Por lo que entendemos, la Zonulina está involucrada en muchas enfermedades autoinmunes. Está involucrada con la Enfermedad Celíaca, con la Diabetes Tipo 1 y hay evidencia de que está involucrada con la Esclerosis Múltiple, para nombrar algunas. Y, nuevamente, el  concepto de autoinmunidad, una respuesta inapropiada del sistema inmune a una molécula del ambiente (generalmente proteínas). Sabemos que para la Enfermedad Celíaca, esta molécula es el gluten, pero no sabemos de qué moléculas estamos hablando para la  Diabetes o Esclerosis Múltiple. Pero, otros hechos muestran que si una persona no tiene daño en la barrera intestinal que permita la entrada de moléculas, el sistema inmune no puede responder a este enemigo porque no lo ve. Entonces, la Zonulina cumple un rol en la primera etapa de estas enfermedades autoinmunes. Tenemos mucha evidencia en modelos de animales y tenemos evidencia clínica, ya que estamos realizamos ensayos clínicos en las que usamos Inhibidores de Zonulina para prevenir autoinmunidad en los casos de Enfermedad Celíaca. En otras palabras, el paradigma del porque desarrollamos enfermedades autoinmunes está cambiando porque junto a los dos ingredientes: los genes, y las características del ambiente (disparador) hay un tercer ingrediente en la ecuación que es la  pérdida de la barrera intestinal. Para entender la autoinmunidad se debe saber si los tres son necesarios, si es por dos de los tres o por uno de los tres, o ninguno. Por supuesto no podemos sacar el componente genético, porque no es posible y, quizás, inapropiado.  Tampoco, podemos sacar las características del ambiente. Esto sólo se puede hacer con la Enfermedad Celíaca, ya que sólo en ella reconocemos al gluten como la causa ambiental. La cuestión es si podemos eliminar a la barrera intestinal de la ecuación, y esto es lo  que se intenta hacer con los Inhibidores de Zonulina. Hasta ahora, el panorama parece prometedor. Si se bloquea el mal funcionamiento de la barrera intestinal, parece que se pueden evitar las enfermedades autoinmunes.

¿Es la monoreactividad a la gliadina un punto  de partida para condiciones premalignas como Gammapatía Monoclonal o MGUS de Mieloma Múltiple?

Cuando se habla de una situación maligna o premaligna, según lo que entendemos, es un continuum. Se parte de un intestino sano a un intestino severamente afectado, a un intestino inflamado crónicamente, pre-cáncer y eventualmente en cáncer. Para la Enfermedad Celíaca, si no se ha tratado un caso de Celiaquía por mucho tiempo, se podría eventualmente desarrollar un linfoma intestinal. Si se manifiestan células inmunes monoclonales que son instigadas por el gluten, se pueden desarrollar complicaciones severas como cáncer intestinal.

Si se piensa que el sistema inmune como soldados, donde los diferentes subgrupos de soldados son los distintos tipos de células inmunes, por ejemplo: la marina, la armada, la fuerza área, prefectura y otros. Cuando sólo tenemos soldados de un tipo, lo llamamos  monoclonalidad, porque son todos iguales, es un mal indicador de pre cáncer. A veces, esto sucede porque el instigador, en este caso el gluten, en un determinado contexto genético ha expuesto al individuo a este tipo de respuesta inmune que está fuera de control,  donde las células inmunes se empiezan a reproducir muy rápido. Es totalmente distinta a la situación que se da en una inflamación, donde el enemigo es una infección, entonces las células inmunes se expanden, porque se necesita más cantidad de soldados, pero  cuando la infección desaparece, el número de células se reduce nuevamente.

Sin embargo, en nuestros casos de estudio, las células se expanden automáticamente, aunque no lo tengan que hacer, y no paran. Y, así se desarrollan las complicaciones. El gluten es considerado, al menos para esta situación, en la Enfermedad Celíaca, como el instigador de este tipo de evolución. Y no deberíamos sorprendernos si hay otras condiciones fuera de lo que conocemos de la Enfermedad Celíaca que lleven a este tipo de resultados que estén relacionados con el gluten.

¿Cuál es la importancia de la colaboración internacional en lo que se relaciona con la investigación de los Trastornos Relacionados con el Gluten y el desarrollo de los descubrimientos basados en los trabajos con colegas en todo el mundo?

Eso es absolutamente fundamental. No es posible desarrollar un avance significativo, en lo que entendemos por Trastornos Relacionados con el Gluten y, consecuentemente, encontrar soluciones al problema si no trabajamos de manera colaborativa. Primero porque para estas enfermedades complejas se necesitan muchos datos. Segundo, porque puede haber diferencias regionales en términos de características de la población y tercero porque vivimos en un mundo globalizado. No tenemos excusas para no participar en estudios colaborativos, porque no hay más barreras, en cuanto al tiempo, espacio, comunicación, no hay trabas como las había diez años atrás. Cuando presidí la Conferencia de Consenso en Londres invité a profesionales de todo el mundo y, luego, empezamos a realizar ensayos clínicos multicéntricos para identificar biomarcadores para la Sensibilidad al Gluten y uno de los centros fue Buenos Aires. No puede ser de otro modo.

En su página web existe un programa muy interesante que involucra a pacientes y las actividades  sociales. Consideramos que esto es muy importante para alentar a los colegas a hacer estos programas en la comunidad para mejorar la calidad de vida.

Si visitan el sitio web de Celiac Disease Foundation (www.celiac.org), verán que hay trabajos para mejorar la calidad de vida de los pacientes y las familias. Ese es nuestro rol y siempre lo será. Nuestras investigaciones sobre la Enfermedad Celíaca en los Estados Unidos han llevado a desarrollar mejores herramientas para el diagnóstico, investigar la Zonulina y realizar pruebas clínicas para tratamientos alternativos de dietas libres  de gluten. Son medios, pero el objetivo principal es la calidad de vida. Desde el comienzo, siempre tuvimos esto presente. Y desde la creación en el año 1996 creemos que esto es muy importante y, de hecho, cuando empecé este proyecto en Maryland la situación era muy desesperante para la comunidad celíaca. No había conocimiento experto sobre la Enfermedad Celíaca, no había laboratorios que monitoreen la enfermedad, no había una industria a cargo de alimentos libres de gluten con quien hablar, los pacientes tenían que cocinar y se comprometían a hacerlo lo mejor que podían. Para nosotros, era obvio que la ciencia era importante e, incluso, sabíamos que había que aumentar la conciencia sobre la enfermedad para que los  profesionales de la salud entendieran la Enfermedad Celíaca de manera adecuada y la pudieran diagnosticar, para que los nutricionistas se prepararan para trabajar con dietas libres de gluten, para que el gobierno y los legisladores entendieran que este es un problema de salud serio, porque afecta a mucha gente. Consideremos que esta enfermedad compromete al 1% de la población y está en todos lados, como en Argentina. Imaginemos el desastre que sería si un 95% de las personas con Diabetes no estuviesen diagnosticadas. Imaginemos el costo para el sistema de salud si un 95% de las personas con Esclerosis Múltiple no estuviesen diagnosticadas. Imaginemos sólo eso. Porque diagnosticamos un 100% de personas con Esclerosis Múltiple, un 100% con personas con Diabetes, un 100% de personas con Artritis Reumatoidea, pero solo un 5% de personas con Enfermedad Celíaca. Y eso le cuesta a la sociedad y al individuo una gran cantidad de dinero, una disminución de calidad de vida y de personas que puedan trabajar, entre otras. Esa creo que es la  realidad de la Enfermedad Celíaca. Imaginemos cuál sería el impacto de un diagnóstico retrasado en unos 6, 7 o 10 años, entre el comienzo de los síntomas y el tiempo en el que se diagnostica otra enfermedad autoinmune. Y eso es lo que sucede con la Enfermedad Celíaca. Creo que los aspectos sociales, los aspectos de los sistemas de salud son unas de las consideraciones más importantes para la Enfermedad Celíaca. Sin ningún lugar a duda.

La entrevista con el Dr. Alessio Fasano (Estados Unidos), Director del Centro de Investigación en Enfermedad Celíaca, fue emitida el Miércoles 22 de Agosto de 2012, en la Emisión 2 de la Radio El Microscopio a través del portal www.infobioquimica.org.

El Microscopio es un programa de radio que se transmite a través de Internet, organizado por el Grupo de Trabajo de Traducciones y Nomenclatura Iberoamericana y el Comité de Medicina de Laboratorio Basada en la Evidencia de la IFCC. Se difunden temas de interés científicos, estratégicos y de actualidad, y así disponer de un espacio para informarnos y  conocernos, debatir nuestros problemas y encontrar soluciones. El programa, de una hora de duración, se emite todos los miércoles a partir de las 13:00 hs., hora de Argentina (GMT - 03). Puede ser escuchado en cualquier momento. 

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