Revista Bioreview Edición 85 - Septiembre 2018

BIODIAGNOSTICO
LABORATORIO DE MEDICINA

 

Inmunoterapia contra el cáncer: identificación de genes esenciales

Q.F.B. AMADO ISRAEL DE LA CRUZ GALINDO
DR. JONNNATHAN GUADALUPE SANTILLAN BENITEZ
DRA. MARIANA ORTIZ REYNOSO

Resumen

La relación entre el cáncer y el sistema inmunológico se ha descrito y estudiado desde el siglo XIX. El sistema inmune tiene por un lado la capacidad de detectar y eliminar células tumorales y por el otro, puede proveer un microambiente favorable para el crecimiento tumoral. Mediante el proceso de inmunoedición, el hospedero puede amoldar la inmunogenicidad de tumores a través del sistema inmune innato y adaptativo. La proliferación de  células tumorales es modificada por medio de la actividad de efectores y vías de señalización pro- y antitumorales. La inmunoterapia contra el cáncer ofrece opciones terapéuticas específicas para algunas enfermedades malignas previamente intratables.  

Palabras claves: Inmunoterapia, Cáncer, Terapia Génica, Genes esenciales

Introducción 

La ciencia de hoy en día trata de dar una mejor vida a las personas, centrándose no sólo en suprimir la enfermedad, sino también en alargar la vida media de los seres humanos, como consecuencia de la extensión de la vida surgen nuevos problemas. A medida que aumenta la edad, un individuo es más propenso a desarrollar nuevas enfermedades, es decir, enfermedades crónicas y degenerativas como el cáncer.[1][2]   

El cáncer es un importante problema de salud pública a nivel mundial. Según la organización mundial de la salud (OMS) el cáncer es la primer causa de muerte en el mundo y la segunda después de las enfermedades cardiovasculares, en los países en desarrollo con más del 70% de las defunciones registradas, situación que se asocia con deficiencias en las estrategias de prevención diagnóstico y tratamiento.[3],[4],[5] De acuerdo con la OMS en su reporte mundial de cáncer 2008, la incidencia de esta enfermedad se duplico en las últimas tres décadas del siglo XX y a pesar de los importantes esfuerzos de la ciencia por combatir este padecimiento y la creación de nuevas estrategias terapéuticas, se calcula que para 2050 la mitad de la población estará en riesgo de desarrollar algún tipo de cáncer.[6] 

El cáncer es considerado como un desorden de células que se dividen anormalmente, lo que conduce a la formación de agregados que crecen dañando tejidos vecinos, se nutren del organismo y alteran su fisiología. Además, estas células pueden propagarse e invadir tejidos lejanos generando nuevos centros de proliferación denominados metástasis.[4] La investigación sobre cómo se origina y desarrolla este padecimiento junto con la búsqueda de terapias eficaces para combatirlo, constituye actualmente uno de los mayores retos de la comunidad científica. Las terapias convencionales en el tratamiento del cáncer como la quimioterapia, cirugía o radioterapia tienen grandes limitaciones como son su falta de especificidad y/o ineficiencia.[7] Aunado a lo anterior la  desventaja de estos tratamientos es que son muy agresivos y generalmente conllevan efectos secundarios, es por ello que en la actualidad el objetivo principal de la terapia contra el cáncer es inhibir específicamente la actividad maligna de las células cancerosas sin afectar a las células sanas, evitando de esta manera generar daño sistémico al paciente.[1][2] 

 A diferencia de las anteriores la inmunoterapia, o terapia biológica se ha convertido en una de las terapias más prometedoras para el tratamiento de cáncer debido al manejo del microambiente tumoral para potenciar la respuesta frente al tumor. Su uso permite dirigir específicamente moléculas que estimulen las defensas naturales del cuerpo humano y de este modo combatir a las células cancerígenas. Así mismo permite mejorar, identificar y restaurar la función del sistema inmunitario, y es por esta razón que está a la vanguardia de las terapias contra el cáncer, ya que genera un alto grado de especificidad y por ende menos efectos secundarios.[1][2] 

Inmunoterapia

El sistema inmunológico de un organismo es una red compleja de estructuras biológicas (moléculas, células, tejido y órganos) cuya función es detectar la presencia de estructuras extrañas tales como agentes infecciosos o células anómalas y responder contra ellos tratando de eliminarlos. El conocimiento detallado de la función del sistema inmunológico ha llevado a la comprensión de que este no solo es capaz de identificar y distinguir lo propio de lo no propio, sino que también puede reconocer lo propio “alterado” en el escenario del desarrollo de cáncer. Aunque esto puede jugar un papel importante en la supresión de la formación o progresión del cáncer, existen escenarios en los que las respuestas inmunes endógenas son inhibidas a través de una gran variedad de mecanismos.[8] 

La intensa investigación en torno al concepto de movilizar el sistema inmune para controlar la proliferación de células cancerosas comenzó en el siglo XX cuando Paul Ehrlich propuso su teoría de vigilancia inmunológica para el cáncer. Según Ehrlich, las células tumorales aparecían espontáneamente en el organismo y el sistema inmunitario las eliminaba.[9,10] Actualmente se sabe que existen moléculas que son expresadas en las células cancerígenas de forma selectiva, aberrante o en cantidades muy superiores en relación con las células normales y que muchas de estas moléculas tienen capacidad inmunogénica, convirtiéndose en interesantes blancos inmunológicos capaces de generar una respuesta que permita su eliminación. Estas moleculas denominados comúnmente Antígenos Asociados a Tumores (AAT), tienen en la mayoría de los casos actividades bilógicas relacionadas con la proliferación celular inhibición de la apoptosis, adherencia de las células tumorales y metástasis, por lo que una respuesta inmunológica dirigida contra ellos podría generar la destrucción tumoral o tener efecto inhibitorio de su actividad mediante el bloqueo por anticuerpos de sitios biológicamente activos.[6] 

Los tumores al ser heterogéneos están formados de una gran cantidad de tipos celulares, tales como linfocitos, macrófagos, mastocitos y sub-poblaciones de linfocitos B y T, células NK y células dendríticas (CD). En relación a los mastocitos, linfocitos y macrófagos se ha encontrado asociación con la inflamación crónica y la progresión del tumor, mientras que el infiltrado de sub-poblaciones de linfocitos B y T, células NK y CD se ha relacionado con el control de la enfermedad y mejor pronóstico en muchos tipos de cáncer como melanoma, mama, ovario, linfoma no Hodkin, cáncer de cuello uterino, y carcinoma de colon.[11][12][13] Gracias a la participación de estas poblaciones celulares en el desarrollo del tumor, el sistema inmunológico se ve íntimamente implicado en el progreso y la promoción del tumor. 

Células Treg (T reguladoras)  

A finales de los años sesenta se determinó que existen diferentes poblaciones y subpoblaciones de linfocitos. Estas células no se pueden distinguir con el uso de un microscopio electrónico, pero que con el desarrollo de los anticuerpos monoclonales se logró descubrir la existencia de una gran diversidad, no sólo fenotípica sino también funcional. El primer paso fue el diferenciar entre los linfocitos B y los T, las dos poblaciones más grandes del SI adaptativo, posteriormente y a lo largo de los años se ha ido describiendo una gama creciente de diferentes células con características fenotípicas distintivas, que van desde los marcadores de superficie hasta los factores transcripcionales o reguladores maestros, que definen perfiles funcionales altamente especializados.[14] Así mismo se determinó que las células T no solamente tienen una función ayudadora sino que también pueden modular la respuesta inmune. Se comprobó que las células T podían deprimir la respuesta inmunológica a diferencia de la actividad realizada por las células T cooperadoras y se les dio el nombre inicial de células T supresoras, las cuales tienen actividad antígeno-anticuerpo específica, algunas más sin actividad específica, otras secretoras de factores supresores y poblaciones con diferentes fenotipos y modos de supresión.[14][15]  

Para distinguir a estos linfocitos se fenotipificaron inicialmente con los marcadores CD4+ y CD25+ tanto en modelos murinos como en seres humanos. Más tarde se descubrió un gen codificante para un factor de transcripción que funcionaba como un regulador en estas células, el Foxp3 (fork head box [P3], por sus siglas en inglés). En la actualidad se conocen varios marcadores de superficie que permiten la caracterización de cada uno de los linfocitos tales como CD4+, CD25+, antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4+), receptor del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) inducido por glucocorticoides (GIRT+) e intracelulares como el factor transcripcional Foxp3.[15][16] 

Los linfocitos T reguladores (Treg) representan alrededor del 10% del total de los linfocitos. Son células que presentan los marcadores de superficie CD4+, CD25+. Son una subpoblación de linfocitos T CD4+ (aproximadamente el 5% de la población total) que suprimen activamente las respuestas inmunes patológicas y fisiológicas, y por lo tanto contribuyen al mantenimiento de la autotolerancia inmunológica y a la homeostasis inmune. En ausencia de estas células se desarrollan enfermedades autoinmunes, lo que significa que las Treg naturales son importantes controladores de la tolerancia inmunológica.[16][17] 

Las células Treg se dividen en dos grupos: las Treg naturales (nTreg) o “naturalmente inducidas” y las adaptativas. El primer grupo posee una función reguladora, mientras que el segundo grupo no se originan con una función reguladora pero la adquieren por inducción a través del microambiente. [16][17][18] 

Los linfocitos T con marcador de superficie CD8 actúan principalmente sobre células presentadoras de antígenos (CPA) y es posible que actúen sinérgicamente sobre otras Treg produciendo IL-10. Otros linfocitos T son los NK reguladoras, que actúan tanto en la respuesta inmune innata como en la adaptativa. Reconocen moléculas de 2-galactosilceramida que les son presentadas por medio de moléculas Cd1b o CD1d y pueden activarse produciendo citocinas típicas de la respuesta Th1 o pueden secretar predominantemente IL-10, ejerciendo así su papel regulador.[18] 

El Modelo de la Inmunoedición 

Douglas Hanahan y colaboradores en el año 2000 generaron una propuesta sobre las características que permiten distinguir una célula cancerígena. Esta propuesta resume las propiedades patogénicas por medio de seis rasgos distintivos de las células malignas (hallmarks) y se pueden definir como las capacidades funcionales adquiridas que permiten la supervivencia de las células cancerígenas, su proliferación y diseminación. Las hallmarks que se determinaron fueron potencial replicativo ilimitado, evasión de la apoptosis, insensibilidad a las señales de inhibición de crecimiento, autosuficiencia en señales de crecimiento, invasión-metástasis y angiogénesis sostenida. Para el año 2009 se propone a la inflamación como una séptima propiedad y finalmente en el año 2012 se actualizan estos marcadores, siendo adicionadas la desregulación energética celular y la evasión del SI.[19] La respuesta inmune del organismo es evadida por las células cancerígenas por medio de la explotación de los puntos de control del SI, los cuales son vías inhibitorias integrales y son puntos críticos para la modulación de la respuesta inmunológica y prevenir la autoinmunidad. Esta evasión de la respuesta se da mediante la expresión y secreción de moléculas inmunosupresoras, así como por el reclutamiento de poblaciones de células inmunes supresoras. Los puntos de control inmunológico implican interacciones ligando-receptor, la inhibición de la derogación de la inmunosupresión ejercida por las células tumorales, lo que conduce al reconocimiento y la destrucción de las células tumorales por el SI.[20] 

En los últimos años y  gracias a los estudios realizados para conocer la naturaleza del tumor, se ha determinado la existencia de antígenos asociados a estos y a partir de ahí es cuando surge el concepto de vigilancia inmunológica. La vigilancia inmunológica es un importante proceso para la protección del huésped en contra del desarrollo de cáncer y de esta manera mantener la homeostasis celular. El cuerpo humano erradica continuamente las células potencialmente cancerígenas, o transformadas, antes de que se manifiesten clínicamente como un tumor.[21] 

El SI puede reconocer y eliminar de manera natural las células tumorales, ejerciendo cierta presión selectiva que los tumores deben evadir para poder crecer. Para comprender las funciones que ejerce la inmunidad del huésped sobre las células cancerígenas existen 2 teorías inmunológicas mayormente aceptadas, que explican el origen y desarrollo del cáncer: la inmunoedición tumoral y la inflación asociada al cáncer. En ambas teorías participan los linfocitos Treg, tanto en el proceso de carcinogénesis, progresión y metástasis.[22] 

La teoría de la inmunoedición del tumor consta de tres etapas inmunopatogénicas: una fase temprana de eliminación (eliminación de las células cancerígenas por parte del SI competente), una fase de equilibrio (la progresión del tumor permanece controlada por el SI, pero algunas células esporádicas del tumor logran sobrevivir a la destrucción inmune) y una fase de escape (cuando las células cancerígenas evaden la vigilancia inmunológica y se genera un microambiente inmunosupresor tumoral). Las células implicadas en estas tres etapas participan tanto en la tolerancia periférica, como en homeostasis del sistema inmunitario, de este modo su papel no está limitado a contribuir al escape de los tumores, sino que pueden participar aún antes de la aparición de la primera célula neoplásica. Probablemente, la función más importante de esta teoria se encuentre en la segunda etapa del proceso, pues en ella el papel del SI adaptativo es decisivo para el control del paso a la etapa de escape, pudiendo en algunos casos provocar la regresión espontánea.[22][23] 

La modulación del sistema inmune ha sido ampliamente dirigida para el tratamiento de varias enfermedades inmunológicas como los trastornos autoinmunes de varias enfermedades y el cáncer, debido a su papel crucial en estas patologías.[24] Las terapias actuales disponibles se centran principalmente en el tratamiento sintomático y a menudo se asocian con efectos secundarios indeseables. Durante varios años la remisión de la enfermedad y, posteriormente la recuperación de la homeostasis inmune ha sido un objetivo importante para la inmunoterapia. La mayoría de las estrategias de inmunoterapéuticas actuales tienen tiene como objeto inhibir o potenciar directamente la respuesta inmune adaptativa modulando la producción de anticuerpos y la memoria de las células B, así como el potencial efecto y memoria de las células T.[25][26] La idea de usar el sistema inmune del huésped para tratar el cáncer se basa en la idea de que el sistema inmunitario puede eliminar las células malignas. Los tumores surgen a través de combinación de cambios genéticos y epigenéticos  que facilitan la inmortalidad, pero al mismo tiempo crean antígenos extraños llamados  neoantígenos que deberían hacer a las células neoplásicas detectables para el sistema inmune y apuntarlas para su destrucción.[7][27] Sin embargo, aunque el sistema inmunológico es capaz de notar diferencias en estructura de proteínas a nivel anatómico, las células cancerosas logran escapar del reconocimiento inmune y la posterior destrucción.[28] 

A partir de la publicación en 2013 en Nature, se comienza a hablar del mutanoma. Este concepto explicaría que aquellos tumores con mayor carga  mutacional presentarían mayor carga antigénica y por ende tendrían mejores resultados de inmunoterapia. Sin embargo, han surgido inconvenientes como: [29] 

  • El tiempo necesario para obtener respuesta tumoral (a veces más prolongado respecto a la quimioterapia o terapias blanco dirigidas). 
  • Necesidad de obtener biomarcadores que permitan definir que marcadores se beneficiarán. 
  • Alto costo de estos fármacos y la carga económica para la salud pública. 
  • Necesidad de redefinir la evaluación de la respuesta por imágenes, ya que se ha visto que muchos pacientes presentan  pseudoprogresión tumoral producto del aumento del número de células inmunes y de la inflamación propia de la respuesta inmunológica. 

Finalmente a pesar de ser tratamientos muy seguros, el sistema inmunológico también puede atacar  células sanas y dar un tipo de toxicidad autoinmune. 

Tipos de Inmunoterapia

Las inmunoterapias contra los canceres existentes incluyen en varios enfoques que van desde estimular mecanismos efectores para contrarrestar los mecanismos inhibidores y supresores. TABLA 1.[30] 

Tabla 1. Tipos de inmunoterapia

 Genes Asociados a Cáncer 

El cáncer es una enfermedad genética, consecuencia de mutaciones somáticas en una o varias células que se expanden clonalmente de manera desregulada.[29] Las mutaciones somáticas son de diversos tipos: sustituciones, inserciones o deleciones de bases, por definición son encontradas en genes específicos, los cuales son clave para entender las raíces del cáncer.[30] Las mutaciones somáticas ocurren más o menos por azar probablemente en todas las células del organismo y se distribuyen a lo largo de todo el genoma, la mayoría de estas mutaciones que se acumulan constantemente en nuestras células es inofensivo. Sin embargo, ocasionalmente una mutación afecta genes claves llamados “genes de cáncer” o elemento regulador y conduce a una consecuencia fenotípica. Una fracción de estas mutaciones puede conferir una ventaja selectiva a la célula lo que conduce a un crecimiento o supervivencia preferencial de un clon. Son las mutaciones “conductoras” (drivers) que confieren a la célula la ventaja para crecer más que sus células vecinas, por el contrario las mutaciones “pasajeras (passengers) no confieren ventaja selectiva, este término utilizado para las variantes que no tienen consecuencias fenotípicas.[31] 

El 90-95% de los individuos que desarrolla un cáncer lo hace de forma esporádica, es decir no existe ningún factor hereditario que aumente la probabilidad de padecer la enfermedad. En estos casos la enfermedad suele aparecer a una edad avanzada y generalmente como consecuencia de la acumulación gradual de las mutaciones somáticas ocurridas desde el estado de embrión hasta la edad adulta de un individuo. Existe en cambio un pequeño porcentaje de pacientes entre un 5 y 10% en el que la aparición de cáncer guarda una estrecha relación con la presencia de factores genéticos de susceptibilidad que porta el individuo desde su nacimiento (germinalmente) se habla entonces de cáncer hereditario en el que el individuo tiene una probabilidad mucho mayor que la población general a desarrollar cáncer y generalmente este cáncer aparece a edades  tempranas.[32],[33] 

Las alteraciones genéticas en la carcinogénesis acontecen por acumulación de mutaciones en genes específicos, los cuales son clave molecular para entender las raíces del cáncer. En células normales estos genes se denominan protooncogenes, los cuales dirigen la producción y diferenciación celular. Cuando se encuentran mutados se denominan oncogenes, los cuales son capaces de orquestar la multiplicación descontrolada de las células.[34][35]. 

Sin embargo, estos no son los únicos genes que explican el desarrollo tumoral. Los genes supresores de tumores, que en el organismo sano controlan la proliferación celular, por lo tanto son reguladores negativos de crecimiento y cuando no están presentes en la célula o se encuentran inactivados a causa de mutaciones las células dejan de crecer normalmente adquiriendo propiedades proliferativas anormales, características de las células tumorales.[36]  Se estima que en una célula normal ocurren diariamente cerca de 20,000 eventos que dañan el ADN y cerca de 10,000 errores de replicación para lo cual las células poseen mecanismos complejos para la reparación de alteraciones o daño en el ADN en los que están involucrados los genes de reparación de ADN.[37],[38] 

Cuando ocurren mutaciones en estos genes, la disfunción de las proteínas que codifican hace a las células más sensibles a genes que dañan el ADN y a la adquisición y acumulación de nuevas mutaciones que favorecen la carcinogénesis. [39] 

Durante muchos años se han realizado considerables esfuerzos para la identificación de genes específicos, o marcadores involucrados en el desarrollo de cáncer. En 2010 en un censo se genes de cáncer se enumeran 291 genes, para los cuales existe suficiente evidencia biológica de que son causales de cáncer esporádico o cáncer familiar  cuando mutan.[40] Esta cifra fue actualizada recientemente a 384 genes humanos que  representan cerca del 2% de los genes del genoma humano. Dichos genes pueden ser alterados por varios tipos de alteraciones genéticas, incluyendo mutaciones puntuales, eliminaciones y reconstrucciones.[41]    

Para facilitar la identificación de los genes del cáncer Thomas Santarius et al han desarrollado un sistema de clasificación de los genes del cáncer en cuatro clases (I-IV) a partir de los siguientes criterios:  

  • Que exista una correlación clínica, es decir, que la expresión del gen mutado se asocie con el resultado clínico.  
  • Que se tenga el conocimiento de los genes que participan en sus vías de control y que estos sean afectados por la acción del gen del cáncer. 
  •  Que se tenga la evidencia biológica, es decir que experimentos in vivo o in vitro demuestren el efecto biológico del gen mutado al ser bloqueado mediante diferentes mecanismos, como el uso de siRNAs, fármacos específicos u otros.  
  •  Que se cuente con estudios en animales, es decir, que existan experimentos en modelos animales en los que se controle el efecto de la sobreexpresión de los genes mutados. 

Con base en estos criterios se han definido aproximadamente 200 genes dentro de la clase IV, que corresponden esencialmente a resultados de estudios genómicos; 62 genes dentro de la clase III; 12 genes en la clase II, y seis genes en la clase I. Los análisis genómicos, como los  microarreglos de expresión génica, el análisis en serie de la expresión génica (SAGE) y los microarreglos de CGH han ampliado el número de genes potenciales del cáncer; por ejemplo, Nikolosky et al. Identificaron 1747 genes amplificados, organizados dentro de 30 amplicones en muestras de cáncer de mama.  

De esta lista se buscaron los genes que han sido reportados por sufrir alteraciones por otros mecanismos (mutaciones puntuales, translocaciones, etcétera) en el mismo tipo de cáncer. Este estudio identificó nueve genes pertenecientes a la clase III con los criterios antes mencionados. Dados estos resultados, es de esperar que en los próximos años aumente el número de genes del cáncer.[42] Tabla 2 

Tabla 2. Genes asociados a Cáncer

Las aberraciones genéticas se generan en la mayoría de los cánceres como producto de su evolución neoplásica. Las mutaciones somáticas pueden dar lugar a neoantígenos que son capaces de provocar respuestas potentes de células T impulsadas por inmunoterapias actuales. Sin embargo, las mutaciones también pueden inducir resistencia a inmunoterapias. Por ejemplo, se han notificado mutaciones de pérdida de función en β2-microglobulina (B2M) y Janus quinasas (JAK1 y JAK2) en pacientes que no responden a inmunoterapias. Sin embargo, la identidad de los genes funcionalmente esenciales en las células cancerosas que facilitan la selección inmune mediante inmunoterapias sigue siendo desconocida. Para catalogar sistemáticamente genes en tumores cuya pérdida puede permitir el escape inmune de la citólisis mediada por células T, investigaciones recientes han apostado por utilizar un cribado genómico de mutagénesis CRISPR-Cas9 en células de melanoma humano. Los ensayos CRISPR-Cas9 permiten editar el ADN de manera fácil, rápida y barata y es utilizada para identificar genes que son críticos para la proliferación, resistencia a fármacos y metástasis de células cancerosas.  Recientes ensayos de Shashank J. et utilizando un ensayo CRISPR de dos tipos de células para descubrir genes nuevos y bien establecidos en células cancerosas que regulan la función efectora de células T, reporta  hallazgos con implicaciones  clínicas directas, ya que son datos que pueden servir como un modelo funcional para estudiar la aparición de resistencia tumoral a las terapias contra el cáncer basadas en células T. Comúnmente se genera la pregunta de por qué la mayoría de los pacientes no experimenta regresiones completas de sus cánceres? Shashank J. et proporciona una lista completa de los genes que pueden contribuir a la resistencia de los tumores humanos a la inmunoterapia y también ha identificado mutaciones de pérdida de función compartidas con las observadas en pacientes que no responden a la inmunoterapia, una evaluación cuidadosa y validación de las mutaciones en estos genes de forma personalizada en pacientes  inmunoterapéuticos puede permitir la identificación de nuevos mecanismos de escape inmunológico y acelerar el desarrollo de nuevos fármacos que eluden estos mecanismos de escape.[24] 

Conclusión 

Uno de los factores limitantes en los tratamientos utilizados para la cura del cáncer es la toxicidad o daño que se le hace a los tejidos normales. Las altas dosis de radiaciones y agentes quimioterapéuticos necesarias para matar células tumorales resistentes podría conducir a la muerte del paciente como resultado de la toxicidad sobre los tejidos normales. El éxito consiste en encontrar la forma de eliminar selectivamente las células tumorales sin afectar al tejido normal. Para esto es muy importante conocer las diferencias moleculares y celulares entre células normales y células tumorales con vista a definir blancos específicos dentro de estas últimas. La inmunoterapia está comenzando a dar resultados significativos recientemente pero todavía queda mucho camino por recorrer, cada vez hay más evidencias experimentales que sugieren que la eficacia de los tratamientos anti-neoplásicos convencionales recaen en gran parte en la activación colateral del sistema inmunológico. La modificación genética de las células presentadoras de antígeno para activarlas constitutivamente podría mejorar su eficacia inmunoestimuladora. 

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Resumen

La relación entre el cáncer y el sistema inmunológico se ha descrito y estudiado desde el siglo XIX. El sistema inmune tiene por un lado la capacidad de detectar y eliminar células tumorales y por el otro, puede proveer un microambiente favorable para el crecimiento tumoral. Mediante el proceso de inmunoedición, el hospedero puede amoldar la inmunogenicidad de tumores a través del sistema inmune innato y adaptativo. La proliferación de  células tumorales es modificada por medio de la actividad de efectores y vías de señalización pro- y antitumorales. La inmunoterapia contra el cáncer ofrece opciones terapéuticas específicas para algunas enfermedades malignas previamente intratables.  

Palabras claves: Inmunoterapia, Cáncer, Terapia Génica, Genes esenciales

Introducción 

La ciencia de hoy en día trata de dar una mejor vida a las personas, centrándose no sólo en suprimir la enfermedad, sino también en alargar la vida media de los seres humanos, como consecuencia de la extensión de la vida surgen nuevos problemas. A medida que aumenta la edad, un individuo es más propenso a desarrollar nuevas enfermedades, es decir, enfermedades crónicas y degenerativas como el cáncer.[1][2]   

El cáncer es un importante problema de salud pública a nivel mundial. Según la organización mundial de la salud (OMS) el cáncer es la primer causa de muerte en el mundo y la segunda después de las enfermedades cardiovasculares, en los países en desarrollo con más del 70% de las defunciones registradas, situación que se asocia con deficiencias en las estrategias de prevención diagnóstico y tratamiento.[3],[4],[5] De acuerdo con la OMS en su reporte mundial de cáncer 2008, la incidencia de esta enfermedad se duplico en las últimas tres décadas del siglo XX y a pesar de los importantes esfuerzos de la ciencia por combatir este padecimiento y la creación de nuevas estrategias terapéuticas, se calcula que para 2050 la mitad de la población estará en riesgo de desarrollar algún tipo de cáncer.[6] 

El cáncer es considerado como un desorden de células que se dividen anormalmente, lo que conduce a la formación de agregados que crecen dañando tejidos vecinos, se nutren del organismo y alteran su fisiología. Además, estas células pueden propagarse e invadir tejidos lejanos generando nuevos centros de proliferación denominados metástasis.[4] La investigación sobre cómo se origina y desarrolla este padecimiento junto con la búsqueda de terapias eficaces para combatirlo, constituye actualmente uno de los mayores retos de la comunidad científica. Las terapias convencionales en el tratamiento del cáncer como la quimioterapia, cirugía o radioterapia tienen grandes limitaciones como son su falta de especificidad y/o ineficiencia.[7] Aunado a lo anterior la  desventaja de estos tratamientos es que son muy agresivos y generalmente conllevan efectos secundarios, es por ello que en la actualidad el objetivo principal de la terapia contra el cáncer es inhibir específicamente la actividad maligna de las células cancerosas sin afectar a las células sanas, evitando de esta manera generar daño sistémico al paciente.[1][2] 

 A diferencia de las anteriores la inmunoterapia, o terapia biológica se ha convertido en una de las terapias más prometedoras para el tratamiento de cáncer debido al manejo del microambiente tumoral para potenciar la respuesta frente al tumor. Su uso permite dirigir específicamente moléculas que estimulen las defensas naturales del cuerpo humano y de este modo combatir a las células cancerígenas. Así mismo permite mejorar, identificar y restaurar la función del sistema inmunitario, y es por esta razón que está a la vanguardia de las terapias contra el cáncer, ya que genera un alto grado de especificidad y por ende menos efectos secundarios.[1][2] 

Inmunoterapia

El sistema inmunológico de un organismo es una red compleja de estructuras biológicas (moléculas, células, tejido y órganos) cuya función es detectar la presencia de estructuras extrañas tales como agentes infecciosos o células anómalas y responder contra ellos tratando de eliminarlos. El conocimiento detallado de la función del sistema inmunológico ha llevado a la comprensión de que este no solo es capaz de identificar y distinguir lo propio de lo no propio, sino que también puede reconocer lo propio “alterado” en el escenario del desarrollo de cáncer. Aunque esto puede jugar un papel importante en la supresión de la formación o progresión del cáncer, existen escenarios en los que las respuestas inmunes endógenas son inhibidas a través de una gran variedad de mecanismos.[8] 

La intensa investigación en torno al concepto de movilizar el sistema inmune para controlar la proliferación de células cancerosas comenzó en el siglo XX cuando Paul Ehrlich propuso su teoría de vigilancia inmunológica para el cáncer. Según Ehrlich, las células tumorales aparecían espontáneamente en el organismo y el sistema inmunitario las eliminaba.[9,10] Actualmente se sabe que existen moléculas que son expresadas en las células cancerígenas de forma selectiva, aberrante o en cantidades muy superiores en relación con las células normales y que muchas de estas moléculas tienen capacidad inmunogénica, convirtiéndose en interesantes blancos inmunológicos capaces de generar una respuesta que permita su eliminación. Estas moleculas denominados comúnmente Antígenos Asociados a Tumores (AAT), tienen en la mayoría de los casos actividades bilógicas relacionadas con la proliferación celular inhibición de la apoptosis, adherencia de las células tumorales y metástasis, por lo que una respuesta inmunológica dirigida contra ellos podría generar la destrucción tumoral o tener efecto inhibitorio de su actividad mediante el bloqueo por anticuerpos de sitios biológicamente activos.[6] 

Los tumores al ser heterogéneos están formados de una gran cantidad de tipos celulares, tales como linfocitos, macrófagos, mastocitos y sub-poblaciones de linfocitos B y T, células NK y células dendríticas (CD). En relación a los mastocitos, linfocitos y macrófagos se ha encontrado asociación con la inflamación crónica y la progresión del tumor, mientras que el infiltrado de sub-poblaciones de linfocitos B y T, células NK y CD se ha relacionado con el control de la enfermedad y mejor pronóstico en muchos tipos de cáncer como melanoma, mama, ovario, linfoma no Hodkin, cáncer de cuello uterino, y carcinoma de colon.[11][12][13] Gracias a la participación de estas poblaciones celulares en el desarrollo del tumor, el sistema inmunológico se ve íntimamente implicado en el progreso y la promoción del tumor. 

Células Treg (T reguladoras)  

A finales de los años sesenta se determinó que existen diferentes poblaciones y subpoblaciones de linfocitos. Estas células no se pueden distinguir con el uso de un microscopio electrónico, pero que con el desarrollo de los anticuerpos monoclonales se logró descubrir la existencia de una gran diversidad, no sólo fenotípica sino también funcional. El primer paso fue el diferenciar entre los linfocitos B y los T, las dos poblaciones más grandes del SI adaptativo, posteriormente y a lo largo de los años se ha ido describiendo una gama creciente de diferentes células con características fenotípicas distintivas, que van desde los marcadores de superficie hasta los factores transcripcionales o reguladores maestros, que definen perfiles funcionales altamente especializados.[14] Así mismo se determinó que las células T no solamente tienen una función ayudadora sino que también pueden modular la respuesta inmune. Se comprobó que las células T podían deprimir la respuesta inmunológica a diferencia de la actividad realizada por las células T cooperadoras y se les dio el nombre inicial de células T supresoras, las cuales tienen actividad antígeno-anticuerpo específica, algunas más sin actividad específica, otras secretoras de factores supresores y poblaciones con diferentes fenotipos y modos de supresión.[14][15]  

Para distinguir a estos linfocitos se fenotipificaron inicialmente con los marcadores CD4+ y CD25+ tanto en modelos murinos como en seres humanos. Más tarde se descubrió un gen codificante para un factor de transcripción que funcionaba como un regulador en estas células, el Foxp3 (fork head box [P3], por sus siglas en inglés). En la actualidad se conocen varios marcadores de superficie que permiten la caracterización de cada uno de los linfocitos tales como CD4+, CD25+, antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4+), receptor del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) inducido por glucocorticoides (GIRT+) e intracelulares como el factor transcripcional Foxp3.[15][16] 

Los linfocitos T reguladores (Treg) representan alrededor del 10% del total de los linfocitos. Son células que presentan los marcadores de superficie CD4+, CD25+. Son una subpoblación de linfocitos T CD4+ (aproximadamente el 5% de la población total) que suprimen activamente las respuestas inmunes patológicas y fisiológicas, y por lo tanto contribuyen al mantenimiento de la autotolerancia inmunológica y a la homeostasis inmune. En ausencia de estas células se desarrollan enfermedades autoinmunes, lo que significa que las Treg naturales son importantes controladores de la tolerancia inmunológica.[16][17] 

Las células Treg se dividen en dos grupos: las Treg naturales (nTreg) o “naturalmente inducidas” y las adaptativas. El primer grupo posee una función reguladora, mientras que el segundo grupo no se originan con una función reguladora pero la adquieren por inducción a través del microambiente. [16][17][18] 

Los linfocitos T con marcador de superficie CD8 actúan principalmente sobre células presentadoras de antígenos (CPA) y es posible que actúen sinérgicamente sobre otras Treg produciendo IL-10. Otros linfocitos T son los NK reguladoras, que actúan tanto en la respuesta inmune innata como en la adaptativa. Reconocen moléculas de 2-galactosilceramida que les son presentadas por medio de moléculas Cd1b o CD1d y pueden activarse produciendo citocinas típicas de la respuesta Th1 o pueden secretar predominantemente IL-10, ejerciendo así su papel regulador.[18] 

El Modelo de la Inmunoedición 

Douglas Hanahan y colaboradores en el año 2000 generaron una propuesta sobre las características que permiten distinguir una célula cancerígena. Esta propuesta resume las propiedades patogénicas por medio de seis rasgos distintivos de las células malignas (hallmarks) y se pueden definir como las capacidades funcionales adquiridas que permiten la supervivencia de las células cancerígenas, su proliferación y diseminación. Las hallmarks que se determinaron fueron potencial replicativo ilimitado, evasión de la apoptosis, insensibilidad a las señales de inhibición de crecimiento, autosuficiencia en señales de crecimiento, invasión-metástasis y angiogénesis sostenida. Para el año 2009 se propone a la inflamación como una séptima propiedad y finalmente en el año 2012 se actualizan estos marcadores, siendo adicionadas la desregulación energética celular y la evasión del SI.[19] La respuesta inmune del organismo es evadida por las células cancerígenas por medio de la explotación de los puntos de control del SI, los cuales son vías inhibitorias integrales y son puntos críticos para la modulación de la respuesta inmunológica y prevenir la autoinmunidad. Esta evasión de la respuesta se da mediante la expresión y secreción de moléculas inmunosupresoras, así como por el reclutamiento de poblaciones de células inmunes supresoras. Los puntos de control inmunológico implican interacciones ligando-receptor, la inhibición de la derogación de la inmunosupresión ejercida por las células tumorales, lo que conduce al reconocimiento y la destrucción de las células tumorales por el SI.[20] 

En los últimos años y  gracias a los estudios realizados para conocer la naturaleza del tumor, se ha determinado la existencia de antígenos asociados a estos y a partir de ahí es cuando surge el concepto de vigilancia inmunológica. La vigilancia inmunológica es un importante proceso para la protección del huésped en contra del desarrollo de cáncer y de esta manera mantener la homeostasis celular. El cuerpo humano erradica continuamente las células potencialmente cancerígenas, o transformadas, antes de que se manifiesten clínicamente como un tumor.[21] 

El SI puede reconocer y eliminar de manera natural las células tumorales, ejerciendo cierta presión selectiva que los tumores deben evadir para poder crecer. Para comprender las funciones que ejerce la inmunidad del huésped sobre las células cancerígenas existen 2 teorías inmunológicas mayormente aceptadas, que explican el origen y desarrollo del cáncer: la inmunoedición tumoral y la inflación asociada al cáncer. En ambas teorías participan los linfocitos Treg, tanto en el proceso de carcinogénesis, progresión y metástasis.[22] 

La teoría de la inmunoedición del tumor consta de tres etapas inmunopatogénicas: una fase temprana de eliminación (eliminación de las células cancerígenas por parte del SI competente), una fase de equilibrio (la progresión del tumor permanece controlada por el SI, pero algunas células esporádicas del tumor logran sobrevivir a la destrucción inmune) y una fase de escape (cuando las células cancerígenas evaden la vigilancia inmunológica y se genera un microambiente inmunosupresor tumoral). Las células implicadas en estas tres etapas participan tanto en la tolerancia periférica, como en homeostasis del sistema inmunitario, de este modo su papel no está limitado a contribuir al escape de los tumores, sino que pueden participar aún antes de la aparición de la primera célula neoplásica. Probablemente, la función más importante de esta teoria se encuentre en la segunda etapa del proceso, pues en ella el papel del SI adaptativo es decisivo para el control del paso a la etapa de escape, pudiendo en algunos casos provocar la regresión espontánea.[22][23] 

La modulación del sistema inmune ha sido ampliamente dirigida para el tratamiento de varias enfermedades inmunológicas como los trastornos autoinmunes de varias enfermedades y el cáncer, debido a su papel crucial en estas patologías.[24] Las terapias actuales disponibles se centran principalmente en el tratamiento sintomático y a menudo se asocian con efectos secundarios indeseables. Durante varios años la remisión de la enfermedad y, posteriormente la recuperación de la homeostasis inmune ha sido un objetivo importante para la inmunoterapia. La mayoría de las estrategias de inmunoterapéuticas actuales tienen tiene como objeto inhibir o potenciar directamente la respuesta inmune adaptativa modulando la producción de anticuerpos y la memoria de las células B, así como el potencial efecto y memoria de las células T.[25][26] La idea de usar el sistema inmune del huésped para tratar el cáncer se basa en la idea de que el sistema inmunitario puede eliminar las células malignas. Los tumores surgen a través de combinación de cambios genéticos y epigenéticos  que facilitan la inmortalidad, pero al mismo tiempo crean antígenos extraños llamados  neoantígenos que deberían hacer a las células neoplásicas detectables para el sistema inmune y apuntarlas para su destrucción.[7][27] Sin embargo, aunque el sistema inmunológico es capaz de notar diferencias en estructura de proteínas a nivel anatómico, las células cancerosas logran escapar del reconocimiento inmune y la posterior destrucción.[28] 

A partir de la publicación en 2013 en Nature, se comienza a hablar del mutanoma. Este concepto explicaría que aquellos tumores con mayor carga  mutacional presentarían mayor carga antigénica y por ende tendrían mejores resultados de inmunoterapia. Sin embargo, han surgido inconvenientes como: [29] 

  • El tiempo necesario para obtener respuesta tumoral (a veces más prolongado respecto a la quimioterapia o terapias blanco dirigidas). 
  • Necesidad de obtener biomarcadores que permitan definir que marcadores se beneficiarán. 
  • Alto costo de estos fármacos y la carga económica para la salud pública. 
  • Necesidad de redefinir la evaluación de la respuesta por imágenes, ya que se ha visto que muchos pacientes presentan  pseudoprogresión tumoral producto del aumento del número de células inmunes y de la inflamación propia de la respuesta inmunológica. 

Finalmente a pesar de ser tratamientos muy seguros, el sistema inmunológico también puede atacar  células sanas y dar un tipo de toxicidad autoinmune. 

Tipos de Inmunoterapia

Las inmunoterapias contra los canceres existentes incluyen en varios enfoques que van desde estimular mecanismos efectores para contrarrestar los mecanismos inhibidores y supresores. TABLA 1.[30] 

Tabla 1. Tipos de inmunoterapia

 Genes Asociados a Cáncer 

El cáncer es una enfermedad genética, consecuencia de mutaciones somáticas en una o varias células que se expanden clonalmente de manera desregulada.[29] Las mutaciones somáticas son de diversos tipos: sustituciones, inserciones o deleciones de bases, por definición son encontradas en genes específicos, los cuales son clave para entender las raíces del cáncer.[30] Las mutaciones somáticas ocurren más o menos por azar probablemente en todas las células del organismo y se distribuyen a lo largo de todo el genoma, la mayoría de estas mutaciones que se acumulan constantemente en nuestras células es inofensivo. Sin embargo, ocasionalmente una mutación afecta genes claves llamados “genes de cáncer” o elemento regulador y conduce a una consecuencia fenotípica. Una fracción de estas mutaciones puede conferir una ventaja selectiva a la célula lo que conduce a un crecimiento o supervivencia preferencial de un clon. Son las mutaciones “conductoras” (drivers) que confieren a la célula la ventaja para crecer más que sus células vecinas, por el contrario las mutaciones “pasajeras (passengers) no confieren ventaja selectiva, este término utilizado para las variantes que no tienen consecuencias fenotípicas.[31] 

El 90-95% de los individuos que desarrolla un cáncer lo hace de forma esporádica, es decir no existe ningún factor hereditario que aumente la probabilidad de padecer la enfermedad. En estos casos la enfermedad suele aparecer a una edad avanzada y generalmente como consecuencia de la acumulación gradual de las mutaciones somáticas ocurridas desde el estado de embrión hasta la edad adulta de un individuo. Existe en cambio un pequeño porcentaje de pacientes entre un 5 y 10% en el que la aparición de cáncer guarda una estrecha relación con la presencia de factores genéticos de susceptibilidad que porta el individuo desde su nacimiento (germinalmente) se habla entonces de cáncer hereditario en el que el individuo tiene una probabilidad mucho mayor que la población general a desarrollar cáncer y generalmente este cáncer aparece a edades  tempranas.[32],[33] 

Las alteraciones genéticas en la carcinogénesis acontecen por acumulación de mutaciones en genes específicos, los cuales son clave molecular para entender las raíces del cáncer. En células normales estos genes se denominan protooncogenes, los cuales dirigen la producción y diferenciación celular. Cuando se encuentran mutados se denominan oncogenes, los cuales son capaces de orquestar la multiplicación descontrolada de las células.[34][35]. 

Sin embargo, estos no son los únicos genes que explican el desarrollo tumoral. Los genes supresores de tumores, que en el organismo sano controlan la proliferación celular, por lo tanto son reguladores negativos de crecimiento y cuando no están presentes en la célula o se encuentran inactivados a causa de mutaciones las células dejan de crecer normalmente adquiriendo propiedades proliferativas anormales, características de las células tumorales.[36]  Se estima que en una célula normal ocurren diariamente cerca de 20,000 eventos que dañan el ADN y cerca de 10,000 errores de replicación para lo cual las células poseen mecanismos complejos para la reparación de alteraciones o daño en el ADN en los que están involucrados los genes de reparación de ADN.[37],[38] 

Cuando ocurren mutaciones en estos genes, la disfunción de las proteínas que codifican hace a las células más sensibles a genes que dañan el ADN y a la adquisición y acumulación de nuevas mutaciones que favorecen la carcinogénesis. [39] 

Durante muchos años se han realizado considerables esfuerzos para la identificación de genes específicos, o marcadores involucrados en el desarrollo de cáncer. En 2010 en un censo se genes de cáncer se enumeran 291 genes, para los cuales existe suficiente evidencia biológica de que son causales de cáncer esporádico o cáncer familiar  cuando mutan.[40] Esta cifra fue actualizada recientemente a 384 genes humanos que  representan cerca del 2% de los genes del genoma humano. Dichos genes pueden ser alterados por varios tipos de alteraciones genéticas, incluyendo mutaciones puntuales, eliminaciones y reconstrucciones.[41]    

Para facilitar la identificación de los genes del cáncer Thomas Santarius et al han desarrollado un sistema de clasificación de los genes del cáncer en cuatro clases (I-IV) a partir de los siguientes criterios:  

  • Que exista una correlación clínica, es decir, que la expresión del gen mutado se asocie con el resultado clínico.  
  • Que se tenga el conocimiento de los genes que participan en sus vías de control y que estos sean afectados por la acción del gen del cáncer. 
  •  Que se tenga la evidencia biológica, es decir que experimentos in vivo o in vitro demuestren el efecto biológico del gen mutado al ser bloqueado mediante diferentes mecanismos, como el uso de siRNAs, fármacos específicos u otros.  
  •  Que se cuente con estudios en animales, es decir, que existan experimentos en modelos animales en los que se controle el efecto de la sobreexpresión de los genes mutados. 

Con base en estos criterios se han definido aproximadamente 200 genes dentro de la clase IV, que corresponden esencialmente a resultados de estudios genómicos; 62 genes dentro de la clase III; 12 genes en la clase II, y seis genes en la clase I. Los análisis genómicos, como los  microarreglos de expresión génica, el análisis en serie de la expresión génica (SAGE) y los microarreglos de CGH han ampliado el número de genes potenciales del cáncer; por ejemplo, Nikolosky et al. Identificaron 1747 genes amplificados, organizados dentro de 30 amplicones en muestras de cáncer de mama.  

De esta lista se buscaron los genes que han sido reportados por sufrir alteraciones por otros mecanismos (mutaciones puntuales, translocaciones, etcétera) en el mismo tipo de cáncer. Este estudio identificó nueve genes pertenecientes a la clase III con los criterios antes mencionados. Dados estos resultados, es de esperar que en los próximos años aumente el número de genes del cáncer.[42] Tabla 2 

Tabla 2. Genes asociados a Cáncer

Las aberraciones genéticas se generan en la mayoría de los cánceres como producto de su evolución neoplásica. Las mutaciones somáticas pueden dar lugar a neoantígenos que son capaces de provocar respuestas potentes de células T impulsadas por inmunoterapias actuales. Sin embargo, las mutaciones también pueden inducir resistencia a inmunoterapias. Por ejemplo, se han notificado mutaciones de pérdida de función en β2-microglobulina (B2M) y Janus quinasas (JAK1 y JAK2) en pacientes que no responden a inmunoterapias. Sin embargo, la identidad de los genes funcionalmente esenciales en las células cancerosas que facilitan la selección inmune mediante inmunoterapias sigue siendo desconocida. Para catalogar sistemáticamente genes en tumores cuya pérdida puede permitir el escape inmune de la citólisis mediada por células T, investigaciones recientes han apostado por utilizar un cribado genómico de mutagénesis CRISPR-Cas9 en células de melanoma humano. Los ensayos CRISPR-Cas9 permiten editar el ADN de manera fácil, rápida y barata y es utilizada para identificar genes que son críticos para la proliferación, resistencia a fármacos y metástasis de células cancerosas.  Recientes ensayos de Shashank J. et utilizando un ensayo CRISPR de dos tipos de células para descubrir genes nuevos y bien establecidos en células cancerosas que regulan la función efectora de células T, reporta  hallazgos con implicaciones  clínicas directas, ya que son datos que pueden servir como un modelo funcional para estudiar la aparición de resistencia tumoral a las terapias contra el cáncer basadas en células T. Comúnmente se genera la pregunta de por qué la mayoría de los pacientes no experimenta regresiones completas de sus cánceres? Shashank J. et proporciona una lista completa de los genes que pueden contribuir a la resistencia de los tumores humanos a la inmunoterapia y también ha identificado mutaciones de pérdida de función compartidas con las observadas en pacientes que no responden a la inmunoterapia, una evaluación cuidadosa y validación de las mutaciones en estos genes de forma personalizada en pacientes  inmunoterapéuticos puede permitir la identificación de nuevos mecanismos de escape inmunológico y acelerar el desarrollo de nuevos fármacos que eluden estos mecanismos de escape.[24] 

Conclusión 

Uno de los factores limitantes en los tratamientos utilizados para la cura del cáncer es la toxicidad o daño que se le hace a los tejidos normales. Las altas dosis de radiaciones y agentes quimioterapéuticos necesarias para matar células tumorales resistentes podría conducir a la muerte del paciente como resultado de la toxicidad sobre los tejidos normales. El éxito consiste en encontrar la forma de eliminar selectivamente las células tumorales sin afectar al tejido normal. Para esto es muy importante conocer las diferencias moleculares y celulares entre células normales y células tumorales con vista a definir blancos específicos dentro de estas últimas. La inmunoterapia está comenzando a dar resultados significativos recientemente pero todavía queda mucho camino por recorrer, cada vez hay más evidencias experimentales que sugieren que la eficacia de los tratamientos anti-neoplásicos convencionales recaen en gran parte en la activación colateral del sistema inmunológico. La modificación genética de las células presentadoras de antígeno para activarlas constitutivamente podría mejorar su eficacia inmunoestimuladora. 

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