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La deficiencia de lipasa ácida lisosomal es una enfermedad genética aún poco reconocida, con significativa morbimortalidad en niños y en adultos.
Esta guía orienta sobre cuándo sospechar la enfermedad y cómo diagnosticarla. Se recomienda agregar la deficiencia de lipasa ácida lisosomal a la lista de diagnósticos diferenciales de las sepsis, enfermedades oncológicas, enfermedades de depósito, diarrea prolongada y desnutrición crónica y linfohistiocitosis hemofagocítica. Asimismo, se sugiere considerarla en pacientes jóvenes con dislipemia y arterioesclerosis y en enfermedades que ocurran con hígado graso y/o hepatomegalia.
La hepatomegalia, hiperlipidemia y/o elevación de las transaminasas en ocasión de controles de rutina de otras afecciones deberían hacer sospechar la deficiencia de lipasa ácida lisosomal, al igual que en pacientes con cirrosis criptogénica. Hoy existe la opción de un tratamiento de remplazo enzimático específico.
Palabras clave: Cirrosis; Dislipidemias; Enfermedad de Wolman; Esteatosis hepática no alcohólica; Deficiencia de lipasa ácida lisosomal.
La enfermedad hepática y la dislipidemia son hallazgos frecuentes en la práctica diaria y signos comunes en la deficiencia de la enzima lipasa ácida lisosomal (LAL-D), una enfermedad de depósito, de baja prevalencia. Su herencia es autosómica recesiva, causada por mutaciones en el gen LIPA, localizado en el cromosoma 10q23.2-23.3d Esta enzima interviene en el metabolismo y degradación de los ésteres de colesterol y triglicéridos, que se acumulan en células de diferentes tejidos si la enzima está disminuida o ausente. Los más afectados son el hígado, el bazo, las glándulas suprarrenales, el sistema hematopoyético, el endotelio vascular, el intestino y los ganglios linfáticos. Las manifestaciones clínicas de la LAL-D varían con la edad.2 El compromiso hepático y la dislipidemia dominan el cuadro clínico, por lo que algunos pacientes pueden ser erróneamente diagnosticados.
Realizar una revisión de la enfermedad, sus manifestaciones clínicas, los diagnósticos diferenciales, la confirmación diagnóstica y las novedades terapéuticas.
La edad de presentación, el espectro clínico y la progresión de la enfermedad son ampliamente variables. Hay una forma grave del lactante o enfermedad de Wolman4,5, descrita en 1956, y una forma tardía del niño, adolescente o adulto, conocida como enfermedad de depósito de ésteres de colesterol (cholesteryl ester storage disease; CESD, por sus siglas en inglés), descrita en 1963.2 El fenotipo depende del tipo de mutación del gen LIPA y de la magnitud de la deficiencia enzimática.
La forma grave se presenta en los primeros meses de vida, con una actividad enzimática (LAL) casi ausente o < 1 % de la normal.5 Los niños impresionan sanos al nacer y, entre el primer y el segundo mes, presentan mal estado general, falla de crecimiento, desnutrición progresiva, marcada distensión abdominal por malabsorción y hepatoesplenomegalia, vómitos recurrentes, diarrea crónica (esteatorrea) y compromiso hepático con rápido desarrollo de fibrosis y/o colestasis y/o insuficiencia hepática. Se observa un aumento de las transaminasas (en el 50 %-95 % de los casos) e hiperesplenismo (anemia/ plaquetopenia).2 Alrededor del 50 % de los pacientes tiene calcificaciones de las glándulas suprarrenales, con la particularidad de que son bilaterales.6,7
El colesterol es elevado o normal con disminución de lipoproteínas de alta densidad (high-density lipoprotein cholesterol; HDL-C, por sus siglas en inglés) y aumento de las lipoproteínas de muy baja densidad (very low-density lipoprotein; VLDL, por sus siglas en inglés); los triglicéridos pueden estar normales o elevados.8 La presencia de retardo madurativo y/o irritabilidad es secundaria a la desnutrición, al compromiso general y a la hospitalización, ya que la enfermedad no compromete el sistema nervioso central.9 La evolución natural de esta forma clínica lleva a la muerte en el primer año de vida.10-12
El subtipo que comienza en la infancia, la adolescencia o la adultez tiene 1 %-12 % de la actividad enzimática normal; la acumulación de lípidos lleva a un daño hepático progresivo, con elevación de transaminasas, esteatosis, fibrosis y/o cirrosis. Tienen dislipemia crónica, que conduce a una arterioesclerosis temprana (infarto, aneurismas, accidente cerebrovascular).13-14
En una serie de 48 pacientes de este subtipo, la edad mediana de reporte de la enfermedad fue 5,8 años, con un máximo de 46; el 56% tenía menos de 20 años y el 17 %, menos de 10. Los síntomas comenzaron antes de los 10 años en el 75 % de los pacientes. Las elevaciones de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y gamma-glutamil transpeptidasa (GGT) se observaron en el 92 %, 59 % y 20 % de los casos, respectivamente. La hepatomegalia, menos frecuente que en la forma temprana, fue reportada en el 54% de los pacientes y la esplenomegalia, solo en un 23 %.16
La dislipidemia es indistinguible de la de otras etiologías más comunes. Hay aumento de la concentración de colesterol total, LDL-C, VLDL-C y triglicéridos, y disminución de los niveles de HDL-C.1,4,5 En pacientes pediátricos, se observan concentraciones de LDL > 130 mg/dL y HDL ≤ 45 mg/dL.11 Se ha descrito el infarto cerebral con hiperlipemia a los 13 años y disfunción vesicular sintomática.16 (Tabla 1)
Tabla 1. Fenotipo de deficiencia de lipasa ácida lisosomal: de forma grave del lactante (Wolman) a forma de inicio tardío del niño, adolescente y adulto (enfermedad por depósito de ésteres del colesterol) (modificada de Grawoski, 2014)
Si bien se han descrito más de 40 mutaciones,17 la mutación en el exón 8, E8SJM (c.894G > A), se identificó en el 50 %-60 % de los pacientes con la forma de presentación tardía y ancestros europeos.18 En individuos alemanes sanos, se la detectó con una frecuencia de, aproximadamente, 1:200 de heterocigotas. Así, se puede esperar una prevalencia de 1:40 000 recién nacidos alemanes y de 1:300 000 sujetos de raza caucásica e hispanos.19,20 El número de casos reportados, mucho más bajo que estas estimaciones, sugiere que habría subdiagnóstico, probablemente, por lo inespecífico del cuadro clínico y la ausencia de un fenotipo característico. No hay estudios de prevalencia de LAL-D en la Argentina.
El diagnóstico definitivo de LAL-D se establece al demostrar la deficiencia o la ausencia de la actividad de la enzima LAL (EC 3.1.1.13) en leucocitos aislados de sangre periférica o cultivo de fibroblastos.21 La determinación enzimática puede también realizarse en gotas de sangre seca en papel de filtro,22 lo que facilita el envío de muestras al laboratorio de referencia desde lugares remotos, la realización del diagnóstico retrospectivo y el tamizaje a nivel poblacional. No obstante, si en las muestras en papel de filtro se obtiene un resultado anormal, este se debe confirmar en leucocitos o fibroblastos. Este ensayo es de utilidad para el diagnóstico confirmatorio de homocigotas, pero no así para heterocigotas, quienes pueden presentar una actividad enzimática normal.
El estudio genético molecular consiste en identificar las mutaciones patogénicas en ambos alelos del gen LIPA del paciente y se considera un ensayo diagnóstico complementario.23 La identificación de las mutaciones resulta de utilidad para el estudio familiar y para poder, así, ofrecer diagnóstico a los heterocigotas de la familia y asesoramiento genético.
La lipasa ácida actúa sobre el metabolismo lipídico en el hepatocito y su deficiencia, tal como se describe fisiopatológicamente en la Figura 1. A, explica la dislipidemia y la acumulación de lípidos neutros en el lisosoma, que lleva al daño hepático.24
Figura 1. A. Efecto de la deficiencia de LAL en el hígado y metabolismo lipídico. El colesterol LDL y VLDL es captado por el receptor del hepatocito y conducido al lisosoma. La deficiencia de LAL lleva a la acumulación de ésteres de colesterol (EC) y triglicéridos, y reduce la producción de colesterol libre (CL) y ácidos grasos (AG). La reducción del colesterol aumenta la actividad de sterol regulatory-element binding protein (SREBPs) y aumenta la síntesis de colesterol y AG, con aumento de colesterol LDL y VLDL. La reducción de CL reduce la activación de los receptores X hepáticos (LXR) y la expresión de transportador ABCA1, lo que disminuye el eflujo de colesterol a la apolipoproteína A1 (ApoA-1) y reduce el colesterol HDL plasmático.B.Efecto del tratamiento con sebelipasa alfa (rhLAL); captada por el receptor manosa-6-fosfato (M6P) es llevada al lisosoma donde revierte los defectos en el metabolismo lipídico. Evita la acumulación de lípidos en el hepatocito. Modificado de Rader D.24
Aunque existen pruebas bioquímicas y genéticas de diagnóstico de LAL-D, el reconocimiento de la enfermedad depende de la sospecha clínica, que es baja.11,12 Las manifestaciones clínicas y bioquímicas se comparten con otras enfermedades cardiovasculares, hepáticas o metabólicas.1,12 Debe incorporarse al listado de diagnósticos diferenciales de enfermedades hepáticas y de dislipidemias. Dadas su morbilidad grave y mortalidad prematura, conviene que los pacientes sean diagnosticados con rapidez, antes de que se desarrolle daño permanente de los órganos (hígado, bazo, sistema digestivo, sistema vascular).11,12 Para ello, revisaremos los diagnósticos diferenciales.
La visceromegalia en la forma grave del lactante o enfermedad de Wolman se comparte con otras enfermedades de depósito (Niemann-Pick, Gaucher, glucogenosis IV). Con linfohistiocitosis hemofagocítica, se debe tener en cuenta que se ha descrito coincidencia de esta con LAL-D25 y otras enfermedades oncológicas. Si bien estas otras entidades tienen rasgos fenotípicos y bioquímicos propios, el cuadro clínico grave, del primer año de vida, puede confundirse con la deficiencia de lipasa ácida.26-31
Las calcificaciones suprarrenales deberán diferenciarse del neuroblastoma y de la hemorragia suprarrenal, aunque, en estos casos, la lesión suele ser unilateral.
Sepsis, infecciones congénitas con visceromegalia, gastroenteritis subaguda o crónica, cuadros de malabsorción, enfermedad de Hirschsprung y alergia a la leche de vaca pueden confundirse con LAL-D,21 por lo que se incluirá entre los diagnósticos diferenciales cuando alguna de las etiologías más frecuentes no se confirme o la evolución del paciente no sea la esperada.
En pacientes mayores (niño, adolescente y adulto), con peso normal o sobrepeso, colesterol total y LDL-C elevados, HDL-C bajo, aumento de transaminasas y/o hepatomegalia y/o esteatosis hepática, se debe incluir LAL-D entre los diagnósticos diferenciales. 12
En pacientes con sobrepeso u obesidad, con síndrome metabólico, 32 transaminasas elevadas, signos de esteatosis hepática en los estudios por imágenes y una ingesta de etanol < 140 g/semana, además de hígado graso no alcohólico (nonalcoholic fatty liver disease; NAFLD, por sus siglas en inglés)/esteatohepatitis no alcohólica (nonalcoholic steatohepatitis; NASH, por sus siglas en inglés), es necesario descartar otras enfermedades musculares o hepáticas.32,33
La obesidad per se no justifica hacer el diagnóstico de NAFLD por transaminasas elevadas34 y se recomienda excluir la LAL-D en aquellos pacientes que, al cumplir el tratamiento y bajar de peso, no modifican los datos bioquímicos según lo esperado.25,35
Al no haber un marcador bioquímico específico, para NAFLD y NASH, se ha sugerido realizar una biopsia hepática,36,37 aunque tampoco da un diagnóstico de certeza. Los pacientes con esteatosis microvacuolar pueden ser erróneamente diagnosticados como NAFLD35 o como NASH. El NAFLD es, actualmente, la causa más frecuente del aumento de las transaminasas en la niñez y adolescencia, atribuido al incremento de la incidencia de obesidad. 38,39 En el NAFLD en adolescentes y adultos, por lo general, hay hiperglucemia con resistencia a la insulina y no así en la LAL-D.40 El NAFLD es excepcional en menores de 3 años e infrecuente en menores de 10. Las características de NAFLD-NASH y LAL-D se ilustran en la Tabla 2.
Tabla 2. Diagnóstico diferencial de hígado graso no alcohólico/esteatohepatitis no alcohólica y deficiencia de lipasa ácida lisosomal (forma tardía)
La cirrosis41 en América Latina se asocia a alcoholismo crónico, virus de hepatitis (virus de hepatitis C -VHC-: 29%; virus de hepatitis B -VHB-: 27%), alteraciones del drenaje hepático (19%), a NASH (8%) y a cirrosis criptogénica (6%).42
En pediatría, de 5% a 15% de los casos de cirrosis son criptogénicos y, tanto en niños como en adultos, debe incluirse la investigación de LAL-D.
La esteatosis hepática microvacuolar o mixta en niños y adolescentes lleva a investigar la enfermedad de Wilson, en la que la esteatosis es secundaria a la acumulación de cobre, con más frecuencia que a pensar en LAL-D, aunque esta última debe también incluirse entre los diagnósticos diferenciales.43,35
Con insuficiencia hepática temprana, además de investigar tirosinemia, galactosemia, defectos de p oxidación, hemocromatosis neonatal y enfermedades mitocondriales, debemos incluir LAL-D.44,45
En LAL-D, la histología hepática muestra acumulación de ésteres de colesterol en hepatocitos y células de Kupffer. Casi el 50% presenta fibrosis septal con progresión a cirrosis. Puede requerirse un trasplante hepático dentro de los tres años siguientes al inicio de los síntomas.6,11,12 El diagnóstico histológico está facilitado por la inmunotinción de la proteína lisosomal catepsina. 11
En cuanto a la dislipemia, en la infancia, hay recomendaciones nacionales para su tamizaje desde los 6 a los 17 años.46,47 Así, se detectan casos de hipercolesterolemia plausible de tratamiento temprano. Cuando no hay antecedentes familiares claros y no hay mejoría con el tratamiento habitual (dieta y actividad física para la normalización del índice de masa corporal -IMC-), se sugiere investigar la LAL-D, así como cuando se descartan causas de hipercolesterolemia secundaria.
Los pacientes pediátricos con LDL > 130 mg/dL y/o HDL < 40 mg/dL sin antecedentes familiares claros, sin obesidad ni distribución central del tejido adiposo con glucemia normal en ayunas podrían padecer LAL-D48(Tabla 3).8
Tabla 3. Poblaciones de alto riesgo por considerar para el cribado para la deficiencia de lipasa ácida lisosomal Modificado de Burton B, JPGN 2015;61:619-625.8
No ha habido tratamientos efectivos para la LAL-D; los hipolipemiantes han sido poco efectivos y no mejoran el compromiso hepático.1,11 El trasplante hepático tiene pocos antecedentes y escaso seguimiento, aunque, en el pasado, ha sido la única alternativa posible en casos con evolución a insuficiencia hepática terminal.1
En 2015, fue aprobado el uso de una enzima recombinante humana de remplazo (sebelipasa) por vía endovenosa, cada 15 días. En un estudio doble ciego,49 multicéntrico, aleatorizado, se demostró una disminución significativa en las transaminasas, del contenido de grasa hepática medida con resonancia magnética nuclear (RMN) y de la hepatomegalia. El LDL-C y los triglicéridos disminuyeron significativamente y aumentó el HDL-C. Los efectos adversos en el estudio fueron pocos y leves (Figura 1. B).
En un ensayo fase II/III con sebelipasa alfa, en niños con la forma grave de comienzo temprano, se mostró que 5 de 9 sobrevivieron más allá de los 2 años y uno, 5 años. Mejoraron marcadores de enfermedad hepática, síntomas gastrointestinales y el estado nutricional.50
Si bien aún no hay seguimiento a largo plazo con este tratamiento, sebelipasa, por su mecanismo de acción, tendría un potencial efecto en reducir la fibrosis hepática y su progresión a la cirrosis, así como en mejorar la dislipemia y evitar sus complicaciones cardiovasculares. 51
