Revista Bioreview Edición 66 - Febrero 2017

BIODIAGNOSTICO
LABORATORIO DE MEDICINA

 

Anti DFS70 ¿Un auto anticuerpo marcador de salud? Revisión

MB Leroux (*) y MJ Svetaz (**)
(*) Médica Dermatóloga. Práctica Privada. Rosario. Argentina.
(**) Bioquímica. Jefe del Servicio Inmunidad Celular. Laboratorio Central. Hospital Centenario. Rosario. Santa Fe. Docente Área Inmunología.
Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Universidad Nacional de Rosario. Argentina.
E-mail: leroux_mb@hotmail.com
No se declaran conflictos de interés.
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Revista argentina de dermatología
versión On-line ISSN 1851-300X
Rev. argent. dermatol. vol.97 no.1 Ciudad Autónoma de Buenos Aires mar. 2016

Resumen

Se analiza el posible rol de los anti-DFS70 como marcadores biológicos útiles, para excluir enfermedad reumática autoinmune.

PALABRAS CLAVE: Anti-DFS70; Enfermedad autoinmune reumática.

Summary 

The possible role of anti-DFS70 helpful biomarkers analyzed, to exclude autoimmune rheumatic disease.

KEY WORDS: Anti-DFS70; Autoimmune rheumatic disease.

Introducción

La detección de Anticuerpos Antinucleares (ANA) por Inmunofluorescencia Indirecta (IFI), continúa siendo de gran utilidad para el reconocimiento de la Enfermedad Reumática Autoinmune (ERA). Recientemente, el Colegio Americano de Reumatología reafirmó, que esta detección sigue siendo el  gold estándar para los ANA. Sin embargo, su especificidad es baja. Muchos individuos considerados sanos, pueden tener bajos títulos de ANA. Aún más, estos anticuerpos pueden ser hallados hasta en un 30% en adultos, cuando el substrato utilizado es HEp-2 (cultivo de células neoplásicas Human Epidermoid carcinoma “strain” 2). Debido a la alta sensibilidad de este sustrato, aún pequeñas cantidades de ANA presentes en pacientes y controles, pueden generar muestras positivas no relacionadas a patología. En la práctica diaria es frecuente hallar un test de IFI con patrón moteado u homogéneo en mujeres jóvenes, pero éstas no siempre tienen criterios diagnósticos para enfermedad reumática, quienes luego de observaciones reiteradas a largo plazo, permanecen asintomáticas. 1,2,3

En los últimos años distintos investigadores, han propuesto a los anticuerpos anti-DFS70 como marcadores biológicos útiles, para excluir a los  pacientes con ERA. Esta sugerencia principalmente se ha basado en la observación, que los anticuerpos anti-DFS70 son más frecuentes en   individuos sanos que en los pacientes con ERA y que los individuos anti-DFS70 positivos no desarrollaron ERA, después de un seguimiento clínico  por cuatro años. Algunos investigadores han sugerido la hipótesis que los anti-DFS70 serían auto anticuerpos protectores. La posibilidad de  incrementar la especificidad del ANA positivo, mediante una prueba de laboratorio, resulta muy tentadora; de este modo se evitaría tanto la  incertidumbre en los pacientes como en los médicos y el incremento de los gastos en salud. 4,5

Dentro del espectro de ANA por IFI, fueron identificados inicialmente anti-DFS70 en pacientes con cistitis intersticial. Luego del reconocimiento de la proteína 70-kDa por Inmunoblotting (IB), el antígeno se denominó Dense Fine Speckles 70 o DFS70. El nombre está dado por el patrón o imagen característica por IFI, que es reconocido como moteado denso fino, distribuido uniformemente por todo el núcleo en interfase y en la cromatina metafásica. El mismo antígeno es conocido como “lens epithelium- derived growth factor (LEDGFp75”) o “DNA binding transcription coactivator p75”,  el que presenta numerosas funciones fisiológicas, dentro de las que constan: servir como cofactor de replicación del virus VIH a través de su  interacción con la integrasa viral, también promover la supervivencia de las células y mejorar la resistencia al estrés celular. Es posible que estos anticuerpos sean gatillados por factores ambientales. Recientes observaciones han involucrado al virus HPV como activador de los mismos. 6,7

Los Anti-DFS70/LEDGFp75 son detectados por substratos HEp-2 por IFI. La prevalencia de su imagen de fluorescencia, muestra una significativa variabilidad en cuanto a los resultados en células HEp-2, de diferentes manufacturas. Estas variaciones pueden ser atribuidas a la fijación de los  sustratos celulares y las condiciones de cultivo, entre otros. Actualmente, crece el consenso que los tests ANA no deben ser utilizados como  método único, para la detección de los anti DFS70/LEDGFp75. Otros tests son necesarios para lograr una adecuada confirmación. En la actualidad se utilizan varios métodos para su detección: IFI, IB, ELISA,”novel chemiluminescent assay”, entre otros. 4,6,8

Los anticuerpos anti-DFS70 ocurren en pacientes, con una variedad de condiciones inflamatorias crónicas: cistitis intersticial, dermatitis atópica, alopecia areata, enfermedad de Behcet, enfermedades oculares y pacientes con cáncer. Además es hallado en el 10% de individuos sanos. En un  estudio anterior, se han detectado anticuerpos anti-DFS70 en el 11% de los 597 trabajadores de los hospitales japoneses, pero en sólo alrededor del 2% de los pacientes con ERA. La causa de la baja prevalencia observada en ERA no es clara, sin embargo, incluyen factores demográficos,  étnicos, influencia terapéutica y sin duda, el método utilizado para la detección de auto anticuerpos (autoAcs.). 4,5,7,8

Dellavance y col, han evaluado más de 10000 muestras ANA positivos por IFI e IB, informando que los anticuerpos anti- DFS70 eran comunes entre individuos ANA-positivos, sin evidencia de ERA. Los pacientes con patología autoinmune que presentaban estos anticuerpos, más de la mitad tenían evidencia de tiroiditis autoinmune. La mayor prevalencia de anticuerpos anti-DFS70, ha sido reportada en pacientes con síndrome de Vogt-Harada (66,7%) y la dermatitis atópica (30%), seguido de los individuos aparentemente sanos (~10%), mientras que la prevalencia en la ERA es significativamente inferior (~ 2% -3%) y a diferencia de los resultados de ANA que aumentan su positividad con la edad en individuos sanos, los anti-DSF70 decrecen en esta circunstancia. 3

Se informó recientemente que ninguno de los 40 individuos sanos, con anti-DFS70 positivos como hallazgo aislado desarrolló un ERA, luego de cuatro años de seguimiento promedio. Por lo tanto, se sugirió que la presencia de anticuerpos anti-DFS70 aislados, podría ser interpretada como una fuerte evidencia en contra de un diagnóstico de una ERA. 5

En pacientes con ERA confirmada, se analizó la presencia simultánea de varios auto anticuerpos relacionados y de anti-DFS70. En 472 pacientes con ERA sistémica, los anticuerpos anti-DFS70 fueron encontrados en 21 pacientes (4,4%). Dieciocho de los 21 (86%) pacientes fueron positivos, asimismo, para otros auto anticuerpos relacionados con la ERA, tales como anti-DNA de doble cadena y anti-SS-A. Aunque los pacientes con síndrome Sjögren tenían la mayor frecuencia de anti-DFS70 (11%, 8/71), sólo uno de los ocho pacientes con anticuerpos anti-DFS70 no tenía anti-SS-A. Los anti-DFS70 se han hallado en 3% de pacientes con LES, asimismo asociados a otros auto anticuerpos marcadores con anti-DNA doble cadena, anti- SSA/ Ro o anti-Sm. 6

En un estudio de 116 pacientes con dermatomiositis (DM), sólo 7 fueron positivos para anti-DSF70 (6,4%) confirmados por IB y en 5 eran acompañados por otro auto anticuerpo específico para DM (aMi2; aTif1-g/α; a-MDA5; aNxp-2). De ellos, uno falleció mostrando un título de anti-MDA5 invariable durante la terapia y los anti- DSF70 que se negativizaron y en los otros el anti-MDA5, desapareció durante la remisión y el anti-DSF70 aumentó su título. La hipótesis sería que el anti-DSF70 sirve como anticuerpo protector, respaldado por su mayor prevalencia en pacientes sanos que en pacientes con ERA. 5

En otro estudio también se observa que, más del 80% de los pacientes con ERA confirmada y presencia de anti-DFS70 presentan simultáneamente, otros auto anticuerpos marcadores de ERA. En base a estos reportes, se considera que los pacientes con ERA y anti DFS70 positivo como hallazgo aislado, deberían ser raros tanto en niños como en adultos. Aún más, ciertos autores plantean que si un paciente tiene anti-DFS70 como  anticuerpo aislado, no tiene necesidad de interconsulta urgente con el especialista. 4,5,6,9,10,11

Conclusiones

El reconocimiento del patrón DFS en los test de ANA, es importante para detectar la presencia de anti-DFS70. Además se sugiere que la presencia solitaria de anti DFS70, podría ser utilizado como biomarcador para excluir el diagnóstico de ERA. En un futuro, incluyendo el examen de estos anticuerpos en el chequeo de personas ANA positivo, se podría excluir la ERA y disminuir los gastos en salud.  

Referencias Bibliográficas.

1. Agmon-Levin N, Damoiseaux J, Kallenberg C, Sack U y col. International recommendations for the assessment of autoantibodies to cellular antigens referred to us anti-nuclear antibodies. Ann Rheum Dis 2013; 0: 1-7.

2. Kavanaugh A, Tomar R, Reveille J, Salomon D, Homburguer H. International recommendations for the assessment of autoantibodies to cellular  antigens referred to us anti-nuclear antibodies. Arch Pathol Lab Med 2000; 124: 2000.

3. Watanabe A, Kodera M, Sugiura K, Usuda T, Tan EM, Takasaki Y, Tomita Y, Muro Y. Anti-DFS70 Antibodies in 597 Healthy Hospital Workers. Arthritis & Rheumatism 2004; 50 (3): 892-900.

4. Mahler M, Fritzler MJ. The Clinical Significance of the Dense Fine Speckled Immunofluorescence Patternon HEp-2 Cells for the Diagnosis of  Systemic Autoimmune Diseases. Clin Dev Immunol 2012.

5. Muro Y, Sugiura K, Nakashima R, Mimori T, Akiyama M. Low Prevalence of Anti-DFS70/LEDGF Antibodies in Patients with Dermatomyositis and Other Systemic Autoimmune Rheumatic Diseases. J Rheumatol 2013; 40: 92-93.

6. Mahler M, Parker T, Peebles CL, Andrade Andreas Swart LE, Carbone Y, Ferguson DJ, Villalta D, Bizzaro N, Hanly JG, Fritzler MJ. Anti-DFS70/LEDGF Antibodies Are More Prevalent in Healthy Individuals Compared to Patients with Systemic Autoimmune Rheumatic Diseases. J  Rheumatol 2012; 39: 2104- 2110.

7. Basu A, Sánchez TW, Casiano CA. DFS70/LEDGFp75: An Enigmatic Autoantigen at the Interface between Autoimmunity, AIDS, and Cancer.  Front Immunol 2015; 6: 116.

8. Miyara M, Albesa R, Charuel J, El Amri M, Fritzler MJ, Ghillani-Dalbin P, Amoura Z, Musset L, Mahler M. Clinical Phenotypes of Patients with  Anti-DFS70/ LEDGF Antibodies in a Routine ANA Referral Cohort. Clin Dev Immunol 2013.

9. Muro Y, Sugiura K, Morita Y, Tomita Y. High concomitance of disease marker autoantibodies in anti-DFS70/LEDGF autoantibody-positive patients with autoimmune rheumatic disease. Lupus 2008; 17: 171-176.

10. Fabris M, Zago S, Tosolini R, Melli P, Bizzaro N, Tonutti E. Anti-DFS70 Antibodies: A Useful Biomarker in a Pediatric Case with Suspected  Autoimmune Disease. Pediatrics 2014; 134: e1706-e1708.

11. Fitch-Rogalsky C, Steber W, Mahler M, Lupton T, Martin L y col. Clinical and Serological Features of Patients Referred through a Rheumatology Triage System because of Positive Antinuclear Antibodies. PLoS One 2014; 9 (4): e93812.

Resumen

Se analiza el posible rol de los anti-DFS70 como marcadores biológicos útiles, para excluir enfermedad reumática autoinmune.

PALABRAS CLAVE: Anti-DFS70; Enfermedad autoinmune reumática.

Summary 

The possible role of anti-DFS70 helpful biomarkers analyzed, to exclude autoimmune rheumatic disease.

KEY WORDS: Anti-DFS70; Autoimmune rheumatic disease.

Introducción

La detección de Anticuerpos Antinucleares (ANA) por Inmunofluorescencia Indirecta (IFI), continúa siendo de gran utilidad para el reconocimiento de la Enfermedad Reumática Autoinmune (ERA). Recientemente, el Colegio Americano de Reumatología reafirmó, que esta detección sigue siendo el  gold estándar para los ANA. Sin embargo, su especificidad es baja. Muchos individuos considerados sanos, pueden tener bajos títulos de ANA. Aún más, estos anticuerpos pueden ser hallados hasta en un 30% en adultos, cuando el substrato utilizado es HEp-2 (cultivo de células neoplásicas Human Epidermoid carcinoma “strain” 2). Debido a la alta sensibilidad de este sustrato, aún pequeñas cantidades de ANA presentes en pacientes y controles, pueden generar muestras positivas no relacionadas a patología. En la práctica diaria es frecuente hallar un test de IFI con patrón moteado u homogéneo en mujeres jóvenes, pero éstas no siempre tienen criterios diagnósticos para enfermedad reumática, quienes luego de observaciones reiteradas a largo plazo, permanecen asintomáticas. 1,2,3

En los últimos años distintos investigadores, han propuesto a los anticuerpos anti-DFS70 como marcadores biológicos útiles, para excluir a los  pacientes con ERA. Esta sugerencia principalmente se ha basado en la observación, que los anticuerpos anti-DFS70 son más frecuentes en   individuos sanos que en los pacientes con ERA y que los individuos anti-DFS70 positivos no desarrollaron ERA, después de un seguimiento clínico  por cuatro años. Algunos investigadores han sugerido la hipótesis que los anti-DFS70 serían auto anticuerpos protectores. La posibilidad de  incrementar la especificidad del ANA positivo, mediante una prueba de laboratorio, resulta muy tentadora; de este modo se evitaría tanto la  incertidumbre en los pacientes como en los médicos y el incremento de los gastos en salud. 4,5

Dentro del espectro de ANA por IFI, fueron identificados inicialmente anti-DFS70 en pacientes con cistitis intersticial. Luego del reconocimiento de la proteína 70-kDa por Inmunoblotting (IB), el antígeno se denominó Dense Fine Speckles 70 o DFS70. El nombre está dado por el patrón o imagen característica por IFI, que es reconocido como moteado denso fino, distribuido uniformemente por todo el núcleo en interfase y en la cromatina metafásica. El mismo antígeno es conocido como “lens epithelium- derived growth factor (LEDGFp75”) o “DNA binding transcription coactivator p75”,  el que presenta numerosas funciones fisiológicas, dentro de las que constan: servir como cofactor de replicación del virus VIH a través de su  interacción con la integrasa viral, también promover la supervivencia de las células y mejorar la resistencia al estrés celular. Es posible que estos anticuerpos sean gatillados por factores ambientales. Recientes observaciones han involucrado al virus HPV como activador de los mismos. 6,7

Los Anti-DFS70/LEDGFp75 son detectados por substratos HEp-2 por IFI. La prevalencia de su imagen de fluorescencia, muestra una significativa variabilidad en cuanto a los resultados en células HEp-2, de diferentes manufacturas. Estas variaciones pueden ser atribuidas a la fijación de los  sustratos celulares y las condiciones de cultivo, entre otros. Actualmente, crece el consenso que los tests ANA no deben ser utilizados como  método único, para la detección de los anti DFS70/LEDGFp75. Otros tests son necesarios para lograr una adecuada confirmación. En la actualidad se utilizan varios métodos para su detección: IFI, IB, ELISA,”novel chemiluminescent assay”, entre otros. 4,6,8

Los anticuerpos anti-DFS70 ocurren en pacientes, con una variedad de condiciones inflamatorias crónicas: cistitis intersticial, dermatitis atópica, alopecia areata, enfermedad de Behcet, enfermedades oculares y pacientes con cáncer. Además es hallado en el 10% de individuos sanos. En un  estudio anterior, se han detectado anticuerpos anti-DFS70 en el 11% de los 597 trabajadores de los hospitales japoneses, pero en sólo alrededor del 2% de los pacientes con ERA. La causa de la baja prevalencia observada en ERA no es clara, sin embargo, incluyen factores demográficos,  étnicos, influencia terapéutica y sin duda, el método utilizado para la detección de auto anticuerpos (autoAcs.). 4,5,7,8

Dellavance y col, han evaluado más de 10000 muestras ANA positivos por IFI e IB, informando que los anticuerpos anti- DFS70 eran comunes entre individuos ANA-positivos, sin evidencia de ERA. Los pacientes con patología autoinmune que presentaban estos anticuerpos, más de la mitad tenían evidencia de tiroiditis autoinmune. La mayor prevalencia de anticuerpos anti-DFS70, ha sido reportada en pacientes con síndrome de Vogt-Harada (66,7%) y la dermatitis atópica (30%), seguido de los individuos aparentemente sanos (~10%), mientras que la prevalencia en la ERA es significativamente inferior (~ 2% -3%) y a diferencia de los resultados de ANA que aumentan su positividad con la edad en individuos sanos, los anti-DSF70 decrecen en esta circunstancia. 3

Se informó recientemente que ninguno de los 40 individuos sanos, con anti-DFS70 positivos como hallazgo aislado desarrolló un ERA, luego de cuatro años de seguimiento promedio. Por lo tanto, se sugirió que la presencia de anticuerpos anti-DFS70 aislados, podría ser interpretada como una fuerte evidencia en contra de un diagnóstico de una ERA. 5

En pacientes con ERA confirmada, se analizó la presencia simultánea de varios auto anticuerpos relacionados y de anti-DFS70. En 472 pacientes con ERA sistémica, los anticuerpos anti-DFS70 fueron encontrados en 21 pacientes (4,4%). Dieciocho de los 21 (86%) pacientes fueron positivos, asimismo, para otros auto anticuerpos relacionados con la ERA, tales como anti-DNA de doble cadena y anti-SS-A. Aunque los pacientes con síndrome Sjögren tenían la mayor frecuencia de anti-DFS70 (11%, 8/71), sólo uno de los ocho pacientes con anticuerpos anti-DFS70 no tenía anti-SS-A. Los anti-DFS70 se han hallado en 3% de pacientes con LES, asimismo asociados a otros auto anticuerpos marcadores con anti-DNA doble cadena, anti- SSA/ Ro o anti-Sm. 6

En un estudio de 116 pacientes con dermatomiositis (DM), sólo 7 fueron positivos para anti-DSF70 (6,4%) confirmados por IB y en 5 eran acompañados por otro auto anticuerpo específico para DM (aMi2; aTif1-g/α; a-MDA5; aNxp-2). De ellos, uno falleció mostrando un título de anti-MDA5 invariable durante la terapia y los anti- DSF70 que se negativizaron y en los otros el anti-MDA5, desapareció durante la remisión y el anti-DSF70 aumentó su título. La hipótesis sería que el anti-DSF70 sirve como anticuerpo protector, respaldado por su mayor prevalencia en pacientes sanos que en pacientes con ERA. 5

En otro estudio también se observa que, más del 80% de los pacientes con ERA confirmada y presencia de anti-DFS70 presentan simultáneamente, otros auto anticuerpos marcadores de ERA. En base a estos reportes, se considera que los pacientes con ERA y anti DFS70 positivo como hallazgo aislado, deberían ser raros tanto en niños como en adultos. Aún más, ciertos autores plantean que si un paciente tiene anti-DFS70 como  anticuerpo aislado, no tiene necesidad de interconsulta urgente con el especialista. 4,5,6,9,10,11

Conclusiones

El reconocimiento del patrón DFS en los test de ANA, es importante para detectar la presencia de anti-DFS70. Además se sugiere que la presencia solitaria de anti DFS70, podría ser utilizado como biomarcador para excluir el diagnóstico de ERA. En un futuro, incluyendo el examen de estos anticuerpos en el chequeo de personas ANA positivo, se podría excluir la ERA y disminuir los gastos en salud.  

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